CN102140077A - 氟吡汀a晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是关于氟吡汀及马来酸氟吡汀，更具体地说，本发明是关于2-氨基-3-乙氧羰基氨基-6-对氟苯甲基氨基吡啶及其马来酸盐及其新中间体的制备方法，及2-氨基-3-乙氧羰基氨基-6-对氟苯甲基氨基吡啶马来酸盐A晶型的制备方法。本发明解决了高纯度氟吡汀及马来酸氟吡汀的制备方法，及马来酸氟吡汀晶型的控制问题。

Description

氟吡汀A晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于化工制药领域，涉及氟吡汀及马来酸氟吡汀的制备方法，及制备中的新中间体。

背景技术

多晶型现象在有机药物中广泛存在，同一种化学结构的药物，同于结晶条件如溶剂、温度、冷却速度、析晶速度等不同，形成结晶时分子排列与晶格结构不同，因而形成不同的晶型。晶型不同，导致晶格能不同，导致药物的熔点、溶解速度、溶解度等不同，从而可能影响生物利用度。

马来酸氟吡汀是一种非成瘾性镇痛药，本品对各种疼痛有效，而副作用小，已经被大量使用。

US4481205最早描述了马来酸氟吡汀的晶形，说明了马来酸氟吡汀多晶形的存在，并公开了晶形B的制备方法，同时也公开了A及B混合物的制备方法，而未见A晶型的制备方法及质量情况。

其后关于马来酸氟吡汀晶形的研究再未见报道。

马来酸氟吡汀B晶呈松散针状，不易粉碎，流动性极差。马来酸氟吡汀A、B混晶也是不好粉碎，流动性差，并且晶形含量不好控制，给生产的稳性性带来不便。马来酸氟吡汀A晶形制剂后流动性好，在胶囊中易于灌装，且溶出度好，生物利用度高。US4481205报道，说在异丙醇中，马来酸氟吡汀随搅拌时间延长，A晶形逐渐增加，但我们研究发现，一般而言，搅拌时间延长，A晶形并未出现增加，在异丙醇中析出来的主要是B晶形。

马来酸氟吡汀的精制，文献均采用异丙醇重结晶的方法。我们的研究表明，马来酸氟吡汀采用异丙醇重结晶，易于变红或变蓝，使得难以获得纯白的产品，而只能得到微红或挂蓝的产品。氟吡汀的精制也是，在异丙醇中难以获得纯白的产品，而往往带有些红色，且HLPC显示，杂质比较多，不适合用来制备高品质的马来酸氟吡汀产品。而关于A晶形的研究更少，未见合成方法报道，更未见其质量研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种工艺重复性强，工艺条件要求简单，成本低廉，更适合工业化生产制备纯白高品质氟吡汀及马来酸氟吡汀纯品的方法，使用本发明方法制备的氟吡汀及马来酸氟吡汀，具有含量高，外观纯白，能满足高品质制剂生产的需求。

本发明的另一目的，是为了提供一种制备马来酸氟吡汀纯A晶型的方法。马来酸氟吡汀A晶形流动性好，溶出性好，制成的胶囊溶出度高，生物利用度好，因此如何高效生产得到高品质的A晶，成为急需解决的科题。

本发明的另一目的，是为了提供一种易于工业化制备氟吡汀及马来酸氟吡汀的新中间体。氟吡汀及马来酸氟吡汀的制备中，文献都是经2-氨基-3-硝基-6-对氟苯甲氨基吡啶经氢化还原成2，3-二氨基-6-对氟苯甲氨基吡啶，再直接与氯甲酸乙酯反应而成。但2，3-二氨基-6-对氟苯甲氨基吡啶极不稳定，数十秒就能从无色变成黑色，因此给过滤等操作带来很大难度，不易工业化，容易使产品颜色加深。我们惊奇发现，2，3-二氨基-6-对氟苯甲氨基吡啶盐极稳定，从该盐再往后做比较容易操作，且收率也很大提高。

本发明的技术方案

我们在研究中，偶然惊奇地发现，用甲醇或甲醇水或水作为溶剂，经重结晶，能得到纯白马来酸氟吡汀纯品，更惊奇地是，用这种方法得到的马来酸氟吡汀竟然是纯A型。

经过更仔细的研究，我们发现，在用含甲醇或水的溶剂重结晶马来酸氟吡汀，均能得到A晶。采用含甲醇或水的溶剂溶解氟吡汀，再将马来酸或马来酸溶液加入氟吡汀溶液中，搅拌或静置析出晶体，也能得到A晶。搅拌或静置时间可长点也可短点，不影响晶形。等晶体充分析出完全后，经过滤，洗涤，烘干即得A晶马来酸氟吡汀产品。氟吡汀碱经含甲醇或水的溶剂重结晶，能得纯白的氟吡汀纯品，质量能完全满足用于制备氟吡汀注射剂制剂的要求。

马来酸氟吡汀纯品指马来酸氟吡汀外观纯白不带红或蓝色，HPLC测定总有关物质均小于＜0.1％，其它指标均符合药用要求。

含甲醇或水的溶剂可以是含有甲醇或水的各种溶剂的混合溶液，溶剂如乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、丁酮、正丙醇、丙二醇、丙三醇、丁醇。优选甲醇溶液、甲醇的水溶液。晶型检测用X粉末衍射，红外测得不太准。X粉未衍射中A晶型的2Theta特征峰出现在6.9[deg.]和9.2[deg.]，B晶形的特征峰出现在5.5[deg.]。

2，3-二氨基-6-对氟苯甲氨基吡啶极容易氧化，其溶液在10秒钟从无色变成黑色，因此反应产物总是有颜色。我们研究中惊奇地发现，当2，3-二氨基-6-对氟苯甲氨基吡啶成盐后，如成盐酸盐后，却相当稳定。并且，用2，3-二氨基-6-对氟苯甲氨基吡啶盐来进行氟吡汀的合成完全可行，收率也高。因此，采用2，3-二氨基-6-对氟苯甲氨基吡啶盐来作为氟吡汀制备的中间体，使合成过程简化了，不需要再严格避氧，从而使操作简单，产品品质提高。

附图说明

附图1马来酸氟吡汀A晶形X粉未衍射图。

附图2马来酸氟吡汀HPLC图

附图3马来酸氟吡汀H¹-NMR图

附图4氟吡汀HPLC图

具体实施例

实施例1

在氮气保护下，将马来酸氟吡汀绿色粗品10克加入250ml三口瓶中，加入200ml无水甲醇，加热溶解，加活性碳1克，搅拌30分钟，趁热过滤，滤液冷却搅拌析晶，至析晶充分，过滤，用甲醇淋洗，抽干，得白色晶体，真空干燥，即得马来酸氟吡汀纯品，HPLC显示，单个有关物质均小于0.1％，经X粉未衍射确认为纯A晶型。

实施例2

将马来酸氟吡汀绿色粗品50克加入2500ml三口瓶中，加入2000ml无水甲醇，加热溶解，加活性碳5克，搅拌30分钟，趁热过滤，滤液冷却搅拌析晶，至析晶充分，过滤，用甲醇淋洗，抽干，得白色晶体，真空干燥，即得马来酸氟吡汀纯品，总有关物质小于0.1％，经X粉未衍射确认为纯A晶型。

实施例3

将氟吡汀10克加入1000ml三口瓶中，加入甲醇500ml，加入马来酸5克，搅拌成均一溶液，继续搅拌析晶，析晶完全后，过滤，用甲醇洗涤，抽干，真空干燥，得马来酸氟吡汀纯品，外观纯白无色，单个总物质小于0.1％，经X粉未衍射确认为纯A晶型。

实施例4

将马来酸氟吡汀10克加入100ml甲醇，加入40ml水，加热溶清，搅拌冷却析晶，过滤，即得马来酸氟吡汀纯品，总有关物质小于0.1％，经X粉未衍射确认为纯A晶型。

实施例5

将马来酸氟吡汀10克加入到100ml乙醇中，加入40ml甲醇，加热溶清，搅拌冷却析晶，过滤，即得马来酸氟吡汀纯品，总有关物质小于0.1％，经X粉未衍射确认为纯A晶型。

实施例6

将马来酸氟吡汀10克加入到100ml乙醇中，加入20ml水及20ml甲醇，加热溶清，搅拌冷却析晶，过滤，即得马来酸氟吡汀纯品，总有关物质小于0.1％，经X粉未衍射确认为纯A晶型。

实施例7

将氟吡汀碱10加入到500ml单口瓶中，加入甲醇100ml，加热回流溶清，冷却到室温析晶过夜，过滤，甲醇淋洗，得白色氟吡汀碱，HPLC测定表明总有关物质。小于0.1％。

实施例8 2，3-二氨基-6-对氟苯甲氨基吡啶盐酸盐的制备

将175克2-氨基-3-硝基-6-对氟苯甲氨基吡啶加入500ml高压反应釜中，加入二氧六环900ml，雷尼镍30克，于60-80℃，3MPa氢压下通氢气加压氢化，直至不吸氢为止。反应毕，冷却至室温，将反应液压滤至装有200ml25％氯化氢乙醇的三口瓶中，边压滤边搅拌析晶，压完再水冷搅拌析晶8小时，过滤，乙醇洗涤，抽干，烘干，得产品180克。

实施例9氟吡汀的制备

取50克2，3-二氨基-6-对氟苯甲氨基吡啶盐酸盐加入1000ml三口瓶中，加入250ml异丙醇，氮气保护，加入氯甲酸乙酯50ml，搅拌下滴加三乙胺60ml，保持反应温度小于30度，加完搅拌过夜，加入750ml水，搅拌下加入50ml浓氨水，搅拌析晶8小时，过滤，水洗，抽干，得氟吡汀60克。

Claims (12)

1.A晶型马来酸氟吡汀的制备方法，其特征在于所用的重结晶溶剂含甲醇或水。

2.如权利要求1所述，其特征在于所用的重结晶溶剂为甲醇或水或甲醇与水的混合溶剂。

3.氟吡汀碱的精制方法，其特征在于所用的溶剂含甲醇或水。

4.如权利要求4所述，其特征在于所用的重结晶溶剂为甲醇或甲醇水溶液。

5.马来酸氟吡汀A晶型纯品，其特征为外观为白色或类白色，且HPLC峰面积归一法总的有关物质小于0.1％。

6.氟吡汀纯品，其特征为外观为白色或类白色，且HPLC峰面积归一法总的有关物质小于0.1％。

7.化合物：2，3-二氨基-6-对氟甲氨基吡啶盐酸盐或其它盐。

8.权利要求7所述化合物在制备氟吡汀及马来酸氟吡汀中的应用。

9.如权利要求8所述，其特征在于将2，3-二氨基-6-对氟甲氨基吡啶盐酸盐或其它盐在碱存在下，与氯甲酸乙酯反应得氟吡汀，氟吡汀再经与马来酸成盐而得。

10.如权利要求9所述，其中的碱优选自有机叔胺，最优选三甲胺或三乙胺或吡啶。

11.如权利要求7所述化合物的制备方法，其特在于将2-氨基-3-硝基-对氟苯甲氨基吡啶盐酸盐或其它盐在溶剂中于活性镍作用下加压氢化还原即得

12.如权利要求7所述化合物的制备方法，其特在于将2-氨基-3-硝基-对氟苯甲氨基吡啶在溶剂中于活性镍作用下氢化还原，然后成盐即得。

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