CN104086481A - 一种马来酸氟吡汀的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种马来酸氟吡汀的合成方法。在马来酸氟吡汀粗品的精制步骤中，采用甲醇重结晶，不仅产品外观白，纯度高，且晶形为纯A晶，与市售品晶形一致。通过简化的工艺流程，探索发现最佳的反应溶剂、反应时间、反应温度，找到了一种收率高、成本低、操作简单、原料易得，适合在工业化生产中实现的制备马来酸氟吡汀纯A晶形的方法。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种止痛剂马来酸氟吡汀的合成方法。
背景技术
马来酸氟吡汀（Rivastigmine Hydrogen Tartrate）系2-氨基-3-乙酸氨基-6-（p-氟苯氨基）-吡啶，乙基-2-氨基-6-【（p-氟苯基）氨基】-3-吡啶-氨基甲酸马来酸盐的通用名，其结构式为：
马来酸氟吡汀是一种新型止痛剂，马来酸氟吡汀目前只有德国AWD公司进口制剂，目前国内无批准和上市销售的马来酸氟吡汀原料药，而我国市售马来酸氟吡汀胶囊（科达得龙）的10粒/盒药品的价格为128元/盒，按照患者服用剂量最少每天3粒计算每日费用为38.4元，如果增加服用剂量，费用还会增加。因此，国内企业对生产马来酸氟吡汀胶囊的需求非常迫切。
马来酸氟吡汀原料药的一般合成需要高压加氢、酰化、催化等步骤，合成条件比较难控制，合成成本相对较高，并需要控制其晶型。
如201110112934.0，名称为“一种马来酸氟吡汀的合成工艺”，包括以下步骤：1.2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的合成；2.2-氨基-3-硝基-6-[(4-氟苄基)氨基]吡啶的合成；3.2，3-二氨基-6-[(4-氟苄基)氨基]吡啶的合成；4.2-氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-[(4-氟苄基)氨基]吡啶的合成；5.2-氨基-6-[(4-氟苄基)氨基]吡啶-3-氨基甲酸乙酯马来酸盐的合成；6.马来酸氟吡汀的精制。该合成工艺采用异丙醇来重结晶，得到的马来酸氟吡汀是B晶形或A与B晶形的混合物，不能稳定得到原研上市的纯A晶形。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种马来酸氟吡汀的合成方法。通过简化的工艺流程，探索发现最佳的反应溶剂、反应时间、反应温度，找到了一种收率高、成本低、操作简单、原料易得，适合在工业化生产中实现的制备马来酸氟吡汀纯A晶形的方法。
为实现上述发明目的，本发明采用如下的技术方案：
一种马来酸氟吡汀的合成方法，其特征在于：其工艺步骤如下：
A、2-氨基-3-硝基-6-（对氟苄胺基）吡啶的合成
在反应釜中加入异丙醇和对氟苄胺，搅拌，加入2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和三乙胺，在70-80℃下回流反应8-12h，取样监测反应完全后，加入氢氧化钠溶液，减压浓缩至无溶剂流出，离心得固体，干燥，得到2-氨基-3-硝基-6-（对氟苄胺基）吡啶；
B、2 -氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-（对氟苄胺基）吡啶的合成
在高压釜中加入异丙醇、2-氨基-3-硝基-6-（对氟苄胺基）吡啶和雷尼镍，密闭高压釜，依次通入氮气、氢气，60-70℃下进行氢化反应，氢化反应结束后，减压到常压，在氮气保护下，40℃以下，滴加氯甲酸乙酯，搅拌，快速滴加三乙胺，在40～50℃的温度下，继续搅拌反应12-18小时，保温40～50℃搅拌过夜；
C、马来酸氟吡汀的合成
将B步骤的反应液用氮气过滤，将滤液一次性加入搅拌状态下的马来酸水溶液中，析晶，离心得固体，干燥，得到马来酸氟吡汀粗品，用甲醇和马来酸溶解粗品，重结晶后得到马来酸氟吡汀。
本发明将马来酸氟吡汀粗品在甲醇中重结晶，不仅产品外观白，纯度高，且晶形为纯A晶，与市售品晶形一致。
所述的A步骤，回流反应8-12h后，降温至60℃取样监测，保障了取样的安全。
所述的A步骤的氢氧化钠溶液为质量浓度为4%的水溶液。
所述的A步骤，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与对氟苄胺的摩尔比为1:1-1.5，对氟苄胺过量，保证2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶能够最大限度的反应，过量的对氟苄胺比2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶更容易除去。
所述的A步骤，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与三乙胺的摩尔比为1:3.5-4。本反应会生产一分子氯化氢，需用碱吸收。反应不是非常活泼，需三乙胺过量，能极大促进反应进行。
所述的B步骤，通入氢气的压力为3.0～4.0Mpa，氢气在高压下不能与氧气接触，因此要先通入氮气排出氧气。
本发明所述的C步骤，甲醇与马来酸氟吡汀粗品的质量比≥15，马来酸氟吡汀结晶为纯A晶形，且质量符合要求。
优选地，所述的C步骤，马来酸氟吡汀粗品重结晶中，马来酸氟吡汀粗品：甲醇：马来酸的质量比例为1：15-17：0.01-0.05，在该比例下，马来酸氟吡汀结晶为纯A晶形，且收率和品质都很稳定。
本发明的有益效果在于：
1、本发明的合成工艺以2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和对氟苄胺为原料，合成马来酸氟吡汀，反应条件温和，简化了操作，可控性加强，对生产设备要求不高，适宜于工业化生产；马来酸氟吡汀粗品的精制采用甲醇来重结晶，不仅产品外观白，纯度均≥98%，且晶形为纯A晶，与市售品晶形一致。
2、将2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与三乙胺的摩尔比控制在1:3.5-4，三乙胺的量对反应进度影响很大，三乙胺量少了，不能反应完全，且反应速度慢，从而影响收率及产品质量。1:3.5-4的摩尔比反应能进行完全，收率大于95%，且很稳定。
3、氢化反应的压力及温度对反应时间有直接的影响。出于安全角度考虑，我们设定氢化反应中氢气的压力为3.0～4.0Mpa，反应温度为60～70℃，反应完全，且收率和品质都很稳定。
4、马来酸氟吡汀粗品的精制采用甲醇与马来酸来重结晶，甲醇与马来酸氟吡汀粗品的质量比≥15，精制采用甲醇，沸点低，得到马来酸氟吡汀结晶为纯A晶形，且产品质量好；特别地，当马来酸氟吡汀粗品：甲醇：马来酸的质量比例为1：15-17：0.01-0.05时，马来酸氟吡汀结晶不仅为纯A晶形，且收率和品质都很稳定。
附图说明
图1为本发明的合成方法得到马来酸氟吡汀与对照品红外分析结果数据表。
图2为本发明的合成方法得到马来酸氟吡汀在DMSO-d6中的1H-NMR谱。
图3为本发明合成方法所得马来酸氟吡汀的粉末X-射线衍射图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的实质性内容作进一步详细的描述。
实施例1
一种马来酸氟吡汀的合成方法，其工艺步骤如下：
A、2-氨基-3-硝基-6-（对氟苄胺基）吡啶（Ⅰ）的合成
在反应釜中加入异丙醇和对氟苄胺，搅拌，加入2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和三乙胺，在70℃下回流反应12h，取样监测反应完全后，加入氢氧化钠溶液，减压浓缩至无溶剂流出，离心得固体，干燥，得到2-氨基-3-硝基-6-（对氟苄胺基）吡啶（Ⅰ）。
B、2 -氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-（对氟苄胺基）吡啶（Ⅲ）的合成
在高压釜中加入异丙醇、2-氨基-3-硝基-6-（对氟苄胺基）吡啶（Ⅰ）和雷尼镍，密闭高压釜，依次通入氮气、氢气，60℃下进行氢化反应，氢化反应结束后，减压到常压，在氮气保护下，40℃以下，滴加氯甲酸乙酯，搅拌，快速滴加三乙胺，在40℃的温度下，继续搅拌反应18小时，保温40℃搅拌过夜；
C、马来酸氟吡汀的合成
将B步骤的反应液用氮气过滤，将滤液一次性加入搅拌状态下的马来酸水溶液中，析晶，离心得固体，干燥，得到马来酸氟吡汀粗品，用甲醇和马来酸溶解粗品，重结晶后得到马来酸氟吡汀。
实施例2
一种马来酸氟吡汀的合成方法，其工艺步骤如下：
A、2-氨基-3-硝基-6-（对氟苄胺基）吡啶的合成
在反应釜中加入异丙醇和对氟苄胺，搅拌，加入2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和三乙胺，在80℃下回流反应8h，取样监测反应完全后，加入氢氧化钠溶液，减压浓缩至无溶剂流出，离心得固体，干燥，得到2-氨基-3-硝基-6-（对氟苄胺基）吡啶。
B、2 -氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-（对氟苄胺基）吡啶的合成
在高压釜中加入异丙醇、2-氨基-3-硝基-6-（对氟苄胺基）吡啶和雷尼镍，密闭高压釜，依次通入氮气、氢气，70℃下进行氢化反应，氢化反应结束后，减压到常压，在氮气保护下，40℃以下，滴加氯甲酸乙酯，搅拌，快速滴加三乙胺，在50℃的温度下，继续搅拌反应12小时，保温50℃搅拌过夜；
C、马来酸氟吡汀的合成
将B步骤的反应液用氮气过滤，将滤液一次性加入搅拌状态下的马来酸水溶液中，析晶，离心得固体，干燥，得到马来酸氟吡汀粗品，用甲醇和马来酸溶解粗品，重结晶后得到马来酸氟吡汀。
实施例3
一种马来酸氟吡汀的合成方法，其工艺步骤如下：
A、2-氨基-3-硝基-6-（对氟苄胺基）吡啶的合成
在反应釜中加入异丙醇和对氟苄胺，搅拌，加入2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和三乙胺，在75℃下回流反应10h，取样监测反应完全后，加入氢氧化钠溶液，减压浓缩至无溶剂流出，离心得固体，干燥，得到2-氨基-3-硝基-6-（对氟苄胺基）吡啶。
B、2 -氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-（对氟苄胺基）吡啶的合成
在高压釜中加入异丙醇、2-氨基-3-硝基-6-（对氟苄胺基）吡啶和雷尼镍，密闭高压釜，依次通入氮气、氢气，65℃下进行氢化反应，氢化反应结束后，减压到常压，在氮气保护下，40℃以下，滴加氯甲酸乙酯，搅拌，快速滴加三乙胺，在45℃的温度下，继续搅拌反应15小时，保温45℃搅拌过夜；
C、马来酸氟吡汀的合成
将B步骤的反应液用氮气过滤，将滤液一次性加入搅拌状态下的马来酸水溶液中，析晶，离心得固体，干燥，得到马来酸氟吡汀粗品，用甲醇和马来酸溶解粗品，重结晶后得到马来酸氟吡汀。
实施例4
本实施例与实施例3基本相同，在此基础上：
所述的A步骤，回流反应9h后，降温至60℃取样监测。
实施例5
本实施例与实施例3基本相同，在此基础上：
所述的A步骤，回流反应11h后，降温至60℃取样监测。
所述的A步骤的氢氧化钠溶液为质量浓度为4%的水溶液。
实施例6
本实施例与实施例3基本相同，在此基础上：
所述的A步骤，回流反应10h后，降温至60℃取样监测。
所述的A步骤的氢氧化钠溶液为质量浓度为4%的水溶液。
所述的A步骤，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与对氟苄胺的摩尔比为1:1。
实施例7
本实施例与实施例3基本相同，在此基础上：
所述的A步骤，回流反应10h后，降温至60℃取样监测。
所述的A步骤的氢氧化钠溶液为质量浓度为4%的水溶液。
所述的A步骤，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与对氟苄胺的摩尔比为1: 1.5。
所述的A步骤，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与三乙胺的摩尔比为1: 4。
实施例8
本实施例与实施例3基本相同，在此基础上：
所述的A步骤，回流反应9h后，降温至60℃取样监测。
所述的A步骤的氢氧化钠溶液为质量浓度为4%的水溶液。
所述的A步骤，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与对氟苄胺的摩尔比为1:1.15。
所述的A步骤，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与三乙胺的摩尔比为1:3.5。
所述的B步骤，通入氢气的压力为3.0Mpa。
实施例9
本实施例与实施例3基本相同，在此基础上：
所述的A步骤，回流反应10h后，降温至60℃取样监测。
所述的A步骤的氢氧化钠溶液为质量浓度为4%的水溶液。
所述的A步骤，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与对氟苄胺的摩尔比为1:1.2。
所述的A步骤，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与三乙胺的摩尔比为1:3.75。
所述的B步骤，通入氢气的压力为4.0Mpa。
所述的C步骤，马来酸氟吡汀粗品重结晶中，甲醇与马来酸氟吡汀粗品的质量比为16。
实施例10
本实施例与实施例3基本相同，在此基础上：
所述的A步骤，回流反应11h后，降温至60℃取样监测。
所述的A步骤的氢氧化钠溶液为质量浓度为4%的水溶液。
所述的A步骤，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与对氟苄胺的摩尔比为1:1.3。
所述的A步骤，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与三乙胺的摩尔比为1:3.8。
所述的B步骤，通入氢气的压力为3..8Mpa。
所述的C步骤，马来酸氟吡汀粗品重结晶中，马来酸氟吡汀粗品：甲醇：马来酸的质量比例为1：15：0.01。
实施例11
本实施例与实施例3基本相同，在此基础上：
所述的A步骤，回流反应12h后，降温至60℃取样监测。
所述的A步骤的氢氧化钠溶液为质量浓度为4%的水溶液。
所述的A步骤，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与对氟苄胺的摩尔比为1:1.1。
所述的A步骤，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与三乙胺的摩尔比为1:3.6。
所述的B步骤，通入氢气的压力为3.6Mpa。
所述的C步骤，马来酸氟吡汀粗品重结晶中，马来酸氟吡汀粗品：甲醇：马来酸的质量比例为1：17：0.05。
实施例12
本实施例与实施例3基本相同，在此基础上：
所述的C步骤，马来酸氟吡汀粗品重结晶中，甲醇与马来酸氟吡汀粗品的质量比为16.5。
实施例13
本实施例与实施例3基本相同，在此基础上：
所述的C步骤，马来酸氟吡汀粗品重结晶中，马来酸氟吡汀粗品：甲醇：马来酸的质量比例为1：16：0.02。
实施例14
在反应釜中加入10kg异丙醇和3.04kg对氟苄胺，搅拌，加入4kg2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和8.67kg三乙胺，升温并控温70-80℃回流反应12h，降温至60℃，取样监测反应完全后，加入1.07kg氢氧化钠配制的4%的水溶液，55℃减压浓缩至无溶剂流出，离心得固体，控温50-60℃，干燥10-12小时，得到马来酸氟吡汀中间体（2-氨基-3-硝基-6-（对氟苄胺基）吡啶）5.8kg，收率95.7%。
在高压釜中加入异丙醇24.3kg、中间体5.8kg、雷尼镍0.812kg，密闭高压釜，通氮气后通氢气，温度控制在≤70℃，氢气压力控制3.0～4.0Mpa氢化。氢化后，在氮气保护下，控温≤40℃滴加氯甲酸乙酯2552ml，搅拌0.3小时，快速滴加三乙胺3905ml。0.5Mpa氮气保护下40～50℃保温搅拌过夜，用氮气过滤，将滤液迅速加入搅拌状态下的马来酸水溶液中，析晶5小时以上，离心得固体，温度控制在60～70℃，干燥5～8小时，得到马来酸氟吡汀粗品。
精制：用83.7kg甲醇和0.105kg马来酸溶解粗品，重结晶后得到马来酸氟吡汀3.97kg，收率为75.9%，纯度为99.7%。
实施例15
在反应釜中加入10kg异丙醇和3.04kg对氟苄胺，搅拌，加入4kg2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和8.67kg三乙胺，升温并控温70-80℃回流反应12h，降温至60℃，取样监测反应完全后，加入1.07kg氢氧化钠配制的4%的水溶液，55℃减压浓缩至无溶剂流出，离心得固体，控温50-60℃，干燥10-12小时，得到马来酸氟吡汀中间体（2-氨基-3-硝基-6-（对氟苄胺基）吡啶）5.86kg，收率96.6%。
在高压釜中加入异丙醇24.7kg、中间体5.86kg、雷尼镍0.826kg，密闭高压釜，通氮气后通氢气，温度控制在≤70℃，氢气压力控制3.0～4.0Mpa氢化。氢化后，在氮气保护下，控温≤40℃滴加氯甲酸乙酯2596ml，搅拌0.3小时，快速滴加三乙胺3972ml。0.5Mpa氮气保护下40～50℃保温搅拌过夜，用氮气过滤，将滤液迅速加入搅拌状态下的马来酸水溶液中，析晶5小时以上，离心得固体，温度控制在60～70℃，干燥5～8小时，得到马来酸氟吡汀粗品。
精制：用86.7kg甲醇和0.109kg马来酸溶解粗品，重结晶后得到马来酸氟吡汀4.24kg，收率为78.2%，纯度为99.5%。
实施例16
在反应釜中加入10kg异丙醇和3.04kg对氟苄胺，搅拌，加入4kg2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和8.67kg三乙胺，升温并控温70-80℃回流反应12h，降温至60℃，取样监测反应完全后，加入1.07kg氢氧化钠配制的4%的水溶液，55℃减压浓缩至无溶剂流出，离心得固体，控温50-60℃，干燥10-12小时，得到马来酸氟吡汀中间体（2-氨基-3-硝基-6-（对氟苄胺基）吡啶）5.75kg，收率94.8%。
在高压釜中加入异丙醇24.1kg、中间体5.75kg、雷尼镍0.805kg，密闭高压釜，通氮气后通氢气，温度控制在≤70℃，氢气压力控制3.0～4.0Mpa氢化。氢化后，在氮气保护下，控温≤40℃滴加氯甲酸乙酯2530ml，搅拌0.3小时，快速滴加三乙胺3871ml。0.5Mpa氮气保护下40～50℃保温搅拌过夜，用氮气过滤，将滤液迅速加入搅拌状态下的马来酸水溶液中，析晶5小时以上，离心得固体，温度控制在60～70℃，干燥5～8小时，得到马来酸氟吡汀粗品。
精制：用85.7kg甲醇和0.108kg马来酸溶解粗品，重结晶后得到马来酸氟吡汀4.14kg，收率为77.2%，纯度为99.8%。
本发明的原料来源
2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶：青州市奥星化工有限公司。
4-氟苄胺：北京卡瑞乐化工有限公司。
实施例17
马来酸氟吡汀原研对照品的制备
取胶囊15粒（市售），加无水甲醇30ml，少许活性碳，马来酸0.05克，加热回流30分钟，趁热过滤，滤液冷却析晶过夜。第二天，过滤，冷甲醇淋洗，抽干，得对照品，50～60度真空干燥4小时，得马来酸氟吡汀对照品0.8g，HPLC纯度为99.93%，为结构确证用原研对照品。
1、粉末X-射线衍射
仪器条件
仪器：Rigaku D/max-2400 X-射线粉末衍射仪
条件：CuKα1辐射，石墨单色器，40kV，150mA，扫描速度8°/分，0.02°步长。
本发明合成方法所得产物的粉末衍射图谱见图3。
结果：
A) 本发明合成方法的产物与马来酸氟吡汀A晶文献报道X粉未衍射结果一致。
B）所得产物与马来酸氟吡汀A晶型完全符合，也与进口胶囊中原料晶型相符，即为A晶型马来酸氟吡汀。
2、 差热分析
仪器型号：NETZSCH DSC 204差示扫描量热计
测试方法：
自制品重量：1.000mg
扫描温度范围：28-300℃
升温速度：10.0K/min
结果：
a) 产物为A晶型。
b) 产物熔点为184.2～186.0℃；文献报道数据一致。
c) 产物晶型转变温度为166.4℃，为晶型A向B转变的温度，与文献报道完全一致。
d) 产物无结晶溶剂。
综合解析及结论
a) 本发明合成产物的熔点、理化性质、红外、核磁氢谱、DSC及X粉末衍射都与对照品及文献报道完全一致，HPLC保留时间与进口胶囊中原料完全一致，质谱ESI及核磁碳谱、DEPT谱、二维谱、元素分析均与马来酸氟吡汀结构完全一致，再结合我们的合成路线，可确定我们合成的自制品即为马来酸氟吡汀。
b) 由质谱ESI可知，本品碱的分子量为304，由元素分析可确定，本品的分子式为C15H17FN4O2。
c) 核磁图谱分析表明，自制品结构中有一乙基，一个独立的亚甲基，有一对位双取代的苯基，有一个两相连氢末被取代的吡啶环。
d) 由红外可知，自制品结构中有马来酸，为马来酸成的盐，自制品中含有氟，自制品有饱和的碳氢键及不饱和的碳氢键。
e) 由X粉末衍射可知，本品为马来酸氟吡汀纯A晶形。
Claims (8)
1. 一种马来酸氟吡汀的合成方法，其特征在于：工艺步骤如下：
A、2-氨基-3-硝基-6-（对氟苄胺基）吡啶的合成
在反应釜中加入异丙醇和对氟苄胺，搅拌，加入2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和三乙胺，在70-80℃下回流反应8-12h，取样监测反应完全后，加入氢氧化钠溶液，减压浓缩至无溶剂流出，离心得固体，干燥，得到2-氨基-3-硝基-6-（对氟苄胺基）吡啶；
B、2 -氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-（对氟苄胺基）吡啶的合成
在高压釜中加入异丙醇、2-氨基-3-硝基-6-（对氟苄胺基）吡啶和雷尼镍，密闭高压釜，依次通入氮气、氢气，60-70℃下进行氢化反应，氢化反应结束后，减压到常压，在氮气保护下，40℃以下，滴加氯甲酸乙酯，搅拌，快速滴加三乙胺，在40～50℃的温度下，继续搅拌反应12-18小时，保温40～50℃搅拌过夜；
C、马来酸氟吡汀的合成
将B步骤的反应液用氮气过滤，将滤液一次性加入搅拌状态下的马来酸水溶液中，析晶，离心得固体，干燥，得到马来酸氟吡汀粗品，用甲醇和马来酸溶解粗品，重结晶后得到马来酸氟吡汀。
2. 根据权利要求1所述的一种马来酸氟吡汀的合成方法，其特征在于：所述的A步骤，回流反应8-12h后，降温至60℃取样监测。
3. 根据权利要求1所述的一种马来酸氟吡汀的合成方法，其特征在于：所述的A步骤的氢氧化钠溶液为质量浓度为4%的水溶液。
4. 根据权利要求1所述的一种马来酸氟吡汀的合成方法，其特征在于：所述的A步骤，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与对氟苄胺的摩尔比为1：1-1.5。
5. 根据权利要求1所述的一种马来酸氟吡汀的合成方法，其特征在于：所述的A步骤，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与三乙胺的摩尔比为1：3.5-4。
6. 根据权利要求1所述的一种马来酸氟吡汀的合成方法，其特征在于：所述的B步骤，通入氢气的压力为3.0～4.0Mpa。
7. 根据权利要求1所述的一种马来酸氟吡汀的合成方法，其特征在于： 所述的C步骤，马来酸氟吡汀粗品的重结晶中，甲醇与马来酸氟吡汀粗品的质量比≥15。
8. 根据权利要求7所述的一种马来酸氟吡汀的合成方法，其特征在于：所述的C步骤，马来酸氟吡汀粗品重结晶中，马来酸氟吡汀粗品：甲醇：马来酸的质量比例为1：15-17：0.01-0.05。
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