CN106397357B - 一种盐酸曲美他嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸曲美他嗪的制备方法，包括以下步骤：(1)将哌嗪溶解于溶剂中，加酸制备成哌嗪盐；(2)向步骤(1)所得产物中加入2,3,4‑三甲氧基苯甲醛、十六烷基三甲基溴化铵、镍催化剂，进行催化氢化反应；(3)反应完成后分离获得油状物，用盐酸酸化，结晶得到盐酸曲美他嗪。本发明具有反应条件更加温和安全，操作简便的优点，同时减少了哌嗪的使用量，所得产品纯度高、收率高，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸曲美他嗪的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
盐酸曲美他嗪，化学名称为1-[(2,3,4-三甲氧苯基)甲基]-哌嗪盐酸盐，英文名称为Trimetazidine dihydrochloride；CAS：13171-25-0；
其结构式为：
分子量339.3，为白色结晶性粉末。
盐酸曲美他嗪是哌嗪类衍生物，临床上用于治疗心绞痛。通过改善心肌能量代谢，不产生正负肌力作用，使心肌缺血症状得到缓解，增加冠脉血流量及周围循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生；能减低心脏工作负荷，降低心肌耗氧量及心肌能量的消耗，从而改善心肌氧的供需平衡。
现有技术中报道的盐酸曲美他嗪的制备方法主要有以下几种：
1、美国专利US5142053，以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和无水哌嗪为原料，以乙醇或甲基叔丁基醚为反应溶剂，5%钯碳催化下还原而得。
该方法缺点是需要使用大量的无水哌嗪，用量是2,3,4-三甲氧基苯甲醛摩尔量的2～3倍，并且所得曲美他嗪杂质较高，需多次重结晶方可去除。
2、日本专利JP48032889，以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和六水哌嗪为原料，一步法合成了曲美他嗪。
该方法收率只有38%。
3、法国专利FR2493316，以2,3,4-三甲氧基苄基氯和2-哌嗪酮为原料，反应生成4-(2,3,4-三甲氧基苄基)-2-哌嗪酮，然后用四氢铝锂还原而得。
该方法收率低，2-哌嗪酮不易获得，并且需要使用危险性较大的四氢铝锂。
因此，有必要提供盐酸曲美他嗪的新的合成方法。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种盐酸曲美他嗪的制备方法，以减少哌嗪的使用量，提高产品的纯度和收率。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种盐酸曲美他嗪的制备方法，包括以下步骤：
(1) 将哌嗪溶解于溶剂中，加酸制备成哌嗪盐；
(2) 向步骤(1)所得产物中加入2,3,4-三甲氧基苯甲醛、十六烷基三甲基溴化铵、镍催化剂，进行催化氢化反应；
(3) 反应完成后分离获得油状物，用盐酸酸化，结晶得到盐酸曲美他嗪。
优选的技术方案，步骤(1)中，所述溶剂为甲醇或乙醇；所述哌嗪盐为乙酸盐或磷酸盐。
更优选地，所述哌嗪盐为乙酸盐。
上述技术方案中，加入的哌嗪、溶剂、乙酸的质量比为1∶5～8∶0.7～0.8，在搅拌条件下加热至35～55℃，并保温0.5～1小时。
步骤(2)中，以质量计，加入的2,3,4-三甲氧基苯甲醛的量为哌嗪的2.2～2.5倍；镍催化剂的量为哌嗪的0.02～0.05倍；十六烷基三甲基溴化铵的量为哌嗪的0.01～0.025倍。
所述催化氢化反应中，氢气压力为0.5～0.8MPa，系统温度为50～60℃，反应为至少4小时。
步骤(3)中，分离获得油状物的方法是，反应完成后，冷却、泄压，过滤去除催化剂，滤液浓缩，加入甲苯、水，搅拌下加入液碱，静止分层，甲苯液减压浓缩，得油状物。
步骤(3)中，酸化的方法是，将油状物溶解在乙醇中，加入盐酸至体系呈酸性，冷至30℃以下过滤，干燥结晶。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明通过先将哌嗪成盐，再加入2,3,4-三甲氧基苯甲醛、十六烷基三甲基溴化铵、镍催化剂，经还原，最后转为盐酸盐，本发明的制备方法不需要多次重结晶，具有反应条件更加温和安全，操作简便的优点。
同时，本发明减少了哌嗪的使用量，所得产品纯度高、收率高，降低了生产成本。
附图说明
图1为本发明的实施例1中制备盐酸曲美他嗪的反应方程式。
图2为本发明的实施例1中制备的盐酸曲美他嗪红外光谱图。
图3为盐酸曲美他嗪标准品高效液相色谱图。
图4为本发明的实施例1中制备的盐酸曲美他嗪高效液相色谱图。
图5为本发明的实施例2中制备的盐酸曲美他嗪高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：氢化釜中投入甲醇300g，加入哌嗪52 g（0.6mol），机械搅拌下加入乙酸36g（0.6mol），加热至40℃，保持30 min；冷却至35℃，加入2,3,4-三甲氧基苯甲醛130g（0.66mol），十六烷基三甲基溴化铵1g（0.0027mol）、加入镍催化剂2g，密闭，系统氮气置换，保持氢压在0.5~0.8MPa，系统温度在50~60℃下，搅拌反应4小时。冷却，泄压，过滤去除催化剂，滤液浓缩后加入甲苯，加入5%氢氧化钠水50g，搅拌15min，静止分层，甲苯层再加入20g水洗涤一次，减压浓缩后加入乙醇300g，加入活性炭1g，搅拌脱色30min，过滤，滤液搅拌下慢慢加入盐酸调PH=2，搅拌30min，过滤，乙醇洗涤，干燥，得盐酸曲美他嗪193.8g，收率95%。
反应方程式如图1所示。
本实施例制备的盐酸曲美他嗪红外光谱图如附图2所示，附图4为产物的高效液相色谱图，可见，液相色谱纯度99.96%。
实施例二：
氢化釜中投入甲醇280g，加入哌嗪52 g（0.6mol），机械搅拌下加入乙酸36g（0.6mol），加热至40℃，保持30 min；冷却至35℃，加入2,3,4-三甲氧基苯甲醛120g（0.61mol），十六烷基三甲基溴化铵0.75g（0.002mol）、加入镍催化剂2g，密闭，系统氮气置换，保持氢压在0.5~0.8MPa，系统温度在50~60℃下，搅拌反应4小时。冷却，泄压，过滤去除催化剂，滤液浓缩后加入甲苯，加入5%氢氧化钠水50g，搅拌15min，静止分层，甲苯层再加入20g水洗涤一次，减压浓缩后加入乙醇300g，加入活性炭1g，搅拌脱色30min，过滤，滤液搅拌下慢慢加入盐酸调PH=2，搅拌30min，过滤，乙醇洗涤，干燥，得盐酸曲美他嗪189.7g，收率93%。
产物的红外图谱与图2一致，高效液相色谱图如图5所示，液相色谱纯度为99.8%。
Claims (8)
1.一种盐酸曲美他嗪的制备方法，包括以下步骤：
(1) 将哌嗪溶解于溶剂中，加酸制备成哌嗪盐；
(2) 向步骤(1)所得产物中加入2,3,4-三甲氧基苯甲醛、十六烷基三甲基溴化铵、镍催化剂，进行催化氢化反应；
(3) 反应完成后分离获得油状物，用盐酸酸化，结晶得到盐酸曲美他嗪。
2.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溶剂为甲醇或乙醇；所述哌嗪盐为乙酸盐或磷酸盐。
3.根据权利要求2所述的盐酸曲美他嗪的制备方法，其特征在于：所述哌嗪盐为乙酸盐。
4.根据权利要求3所述的盐酸曲美他嗪的制备方法，其特征在于：加入的哌嗪、溶剂、乙酸的质量比为1∶5～8∶0.7～0.8，在搅拌条件下加热至35～55℃，并保温0.5～1小时。
5.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，以质量计，加入的2,3,4-三甲氧基苯甲醛的量为哌嗪的2.2～2.5倍；镍催化剂的量为哌嗪的0.02～0.05倍；十六烷基三甲基溴化铵的量为哌嗪的0.01～0.025倍。
6.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪的制备方法，其特征在于：所述催化氢化反应中，氢气压力为0.5～0.8MPa，系统温度为50～60℃，反应为至少4小时。
7.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，分离获得油状物的方法是，反应完成后，冷却、泄压，过滤去除催化剂，滤液浓缩，加入甲苯、水，搅拌下加入液碱，静止分层，甲苯液减压浓缩，得油状物。
8.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，酸化的方法是，将油状物溶解在乙醇中，加入盐酸至体系呈酸性，冷至30℃以下过滤，干燥结晶。
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