CN114213360A - 一种曲美他嗪的制备方法 - Google Patents

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CN114213360A CN202210026936.6A CN202210026936A CN114213360A CN 114213360 A CN114213360 A CN 114213360A CN 202210026936 A CN202210026936 A CN 202210026936A CN 114213360 A CN114213360 A CN 114213360A
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Abstract

本发明涉及一种曲美他嗪的制备方法，以2,3,4‑三甲氧基苯甲醛和无水哌嗪为原料，吡啶酰胺与金属铱的配合物作催化剂，甲酸为氢源，通过还原胺化然后水解制备曲美他嗪，进一步成盐。该方法具有成本低、收率高、环保性好等优点。

Description

一种曲美他嗪的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种抗心绞痛心血管药物曲美他嗪的合成方法。
背景技术
曲美他嗪(Trimetazidine,TMZ)，分子式为C14H22N2O3，化学名称为1-(2,3,4-三甲氧基苯甲基)哌嗪，为哌嗪类衍生物。最早由施维雅(Servier)研发，本药属于抗心绞痛心血管药物，临床适用于冠脉功能不全、心绞痛、陈旧性心肌梗塞等。
Figure BDA0003465045610000011
现有技术中，已经公开报道制备曲美他嗪的方法有很多，主要分为以下2类：
1.以2,3,4-三甲氧基氯苄为起始原料
方法1.1：
2003年，王文浩等人报道了以1,2,3-三甲氧基苯为原料，经氯甲基化生成2,3,4-三甲氧基氯苄，再与水合哌嗪缩合制得曲美他嗪。在制备过程中使用到了含有毒性的苯，限制了工业化生产，而且该方法收率较低。
Figure BDA0003465045610000012
方法1.2：
在中国专利CN201811650286.2中，以2,3,4-三甲氧基苯氯苄和1-Boc-哌嗪在碱性条件下，加热至40℃反应4h，制备曲美他嗪。反应条件温和，且收率较高，处理简单，不需要精制，但原料价格昂贵不易获得。
Figure BDA0003465045610000013
方法1.3：
在法国专利FR2493316中，以2,3,4-三甲氧基氯苄和2-哌嗪酮反应生成4-(2,3,4-三甲氧基苄基)-2-哌嗪酮。然后用LiAlH4还原得曲美他嗪，但收率较低，但原料价格昂贵不易获得，2-哌嗪酮不易获得，并且需要使用危险性较大的LiAlH4。
Figure BDA0003465045610000021
2.以2,3,4-三甲氧基苯甲醛为起始原料
方法2.1：
2012年，郭江等人报道了以六水哌嗪为起始原料，经酰化、还原胺化反应、水解反应制得曲美他嗪。制备方法具有合成路线短、操作简便、条件温和、成本较低等特点，但是该方法收率不高。
Figure BDA0003465045610000022
方法2.2：
在日本专利JP48032889中，用2,3,4-三甲氧基苯甲醛和六水哌嗪为原料，一步合成了曲美他嗪，反应温度为80-90℃，反应时间为10-18小时，只有38％的收率。
Figure BDA0003465045610000023
方法2.3：
2017年，王文浩等人报道了以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，Pd/C催化下还原合成曲美他嗪。以水杨酸络合钯(氯亚钯酸钠+水杨酸钠)为活性组分来源，制备出具有较高Pd分散度的Pd/C催化剂，该催化剂在曲美他嗪合成中表现出良好的催化性能。该方法缺点是需要使用大量的无水哌嗪，操作复杂，该途径产品收率较高，并且便于大规模生产，因此具有广泛的应用前景。
Figure BDA0003465045610000024
方法2.4：
在美国专利US5142053中，通过2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，LiAlH4或者NaBH4的还原胺化反应制备，收率较高，但是用到危险性较高的LiAlH4或者NaBH4，不利于大规模的生产。
Figure BDA0003465045610000025
方法2.5：
在中国专利CN201810767014.4中，以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和无水哌嗪为原料，使用林德拉催化剂(Pd-CaCO3-PbO)，合成曲美他嗪，收率较高，危险性低，反应温和，但是使用了特殊的催化剂，相对提高了生产成本。
Figure BDA0003465045610000031
方法2.6：
在中国专利CN201210379589.1中，以2,3,4-三甲氧基苯甲醛与哌嗪为原料加入甲醇溶剂和甲酸反应，然后蒸除溶剂，将反应液pH调至11～13，获得曲美他嗪。该方法产率高，同时避免了使用贵重金属钯催化剂，从而降低了合成成本，安全性高，但是该方法制备过程中使用大量的甲酸和哌嗪，提高了生产成本。
Figure BDA0003465045610000032
方法2.7：
在中国专利CN201610823844.5中，以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪盐为原料，镍催化剂，进行催化氢化反应，合成曲美他嗪。本方法减少了哌嗪的使用量，不需要多次重结晶，具有反应条件更加温和安全，操作简便的优点，但是制备过程中使用危险性较大的金属镍催化剂。
Figure BDA0003465045610000033
发明内容
本发明旨在提供一种抗心绞痛药物曲美他嗪合成的新方法，其工艺路线如下：
Figure BDA0003465045610000034
具体步骤包括：
步骤(1)还原胺化，在容器中，依次加入2,3,4-三甲氧基苯甲醛(式Ⅲ)、无水哌嗪(式Ⅳ)和催化剂，然后加入有机溶剂，搅拌中滴加甲酸，加毕，将温度升高至50～90℃，回流反应1～12h，反应结束后，旋蒸除去有机溶剂，得黄色液体，无需纯化，直接进行下一步。
步骤(2)水解，往上一步反应物中加入氢氧化钠溶液，升高温度至80～120℃回流反应1h，反应结束后，冷却至30～50℃，使用有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩至干，得粗品。向粗品中加入水，用3-10％稀盐酸将pH调至4～5，用二氯甲烷萃取，取水相，使用10-40％氢氧化钠溶液将pH调至11，用有机溶剂萃取次，合并有机相，浓缩至干，即得曲美他嗪(式Ⅰ)，可进一步合成盐酸曲美他嗪(式Ⅱ)。
步骤(1)中所用催化剂为吡啶酰胺与过滤金属铱的配合物，其结构通式如式1所示，
Figure BDA0003465045610000041
所述结构通式1中，R1为-H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-Ph中的任意一种；
R2为-H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-Ph、4-OCH3C6H4、2,4-(OCH3)2C6H4、4-ClC6H4、2,4-Cl2C6H4、2,4-(CH3)2C6H4、4-CF3C6H4中的任意一种；
优选的，步骤(1)所用催化剂为
Figure BDA0003465045610000042
中的任意一种；
步骤(1)所用溶剂为为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或混合溶剂。
步骤(2)所用的有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或混合溶剂。
本发明与现有技术相比主要创新点在与采用2,3,4-三甲氧基苯甲醛(式Ⅱ)和无水哌嗪(式Ⅲ)为原料，用吡啶酰胺与金属铱的配合物作催化剂，甲酸为氢源，通过还原胺化反应，然后在碱性条件下水解得到曲美他嗪(式Ⅰ)，具有如下优点：所用的吡啶酰胺与金属铱的配合物作催化剂用量最低可达0.01mol％(S/C＝10000)，并且简单易得，该方法具有操作更方便、安全、条件温和，更适合工业化应用。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明内容，但本发明并不限于以下实施例。
实施例中所用催化剂结构：
Figure BDA0003465045610000043
实施例1
0.49g(2.5mmol)2,3,4-三甲氧基苯甲醛，1.08g(12.5mmol)无水哌嗪，0.24mg(0.5μmol)催化剂IC-1，(2ml)无水甲醇放入反应瓶中，反应体系在30℃下搅拌30分钟后，缓慢的滴加1.15g(25mmol)HCOOH，加毕，迅速将反应体系升温至80℃回流反应4小时。反应结束，将反应体系减压浓缩，除去甲醇，然后向反应体系中加入(2ml)35％NaOH溶液，反应体系升温至100℃回流反应1小时。反应结束，冷却至30～50℃，使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得曲美他嗪粗品。
向曲美他嗪粗品中加入(1ml)水，使用5％稀盐酸调节pH至4～5，使用二氯甲烷萃取，取水相使用10％NaOH溶液调节pH至11，然后使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色液体即曲美他嗪，收率：81.5％。
实施例2
0.49g(2.5mmol)2,3,4-三甲氧基苯甲醛，1.08g(12.5mmol)无水哌嗪，0.28mg(0.5μmol)催化剂IC-2，(2ml)无水甲醇放入反应瓶中，反应体系在30℃下搅拌30分钟后，缓慢的滴加1.15g(25mmol)HCOOH，加毕，迅速将反应体系升温至80℃回流反应4小时。反应结束，将反应体系减压浓缩，除去甲醇，然后向反应体系中加入(2ml)35％NaOH溶液，反应体系升温至100℃回流反应1小时。反应结束，冷却至30～50℃，使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得曲美他嗪粗品。
向曲美他嗪粗品中加入(1ml)水，使用5％稀盐酸调节pH至4-5，使用二氯甲烷萃取，取水相使用10％NaOH溶液调节pH至11，然后使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色液体即曲美他嗪，收率：71.2％。
实施例3
0.49g(2.5mmol)2,3,4-三甲氧基苯甲醛，1.08g(12.5mmol)无水哌嗪，0.30mg(0.5μmol)催化剂IC-3，(2ml)无水甲醇放入反应瓶中，反应体系在30℃下搅拌30分钟后，缓慢的滴加1.15g(25mmol)HCOOH，加毕，迅速将反应体系升温至80℃回流反应4小时。反应结束，将反应体系减压浓缩，除去甲醇，然后向反应体系中加入(2ml)35％NaOH溶液，反应体系升温至100℃回流反应1小时。反应结束，冷却至30～50℃，使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得曲美他嗪粗品。
向曲美他嗪粗品中加入(1ml)水，使用5％稀盐酸调节pH至4～5，使用二氯甲烷萃取，取水相使用10％NaOH溶液调节pH至11，然后使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色液体即曲美他嗪，收率：69.1％。
实施例4
0.49g(2.5mmol)2,3,4-三甲氧基苯甲醛，1.08g(12.5mmol)无水哌嗪，0.30mg(0.5μmol)催化剂IC-4，(2ml)无水甲醇放入反应瓶中，反应体系在30℃下搅拌30分钟后，缓慢的滴加1.15g(25mmol)HCOOH，加毕，迅速将反应体系升温至80℃回流反应4小时。反应结束，将反应体系减压浓缩，除去甲醇，然后向反应体系中加入(2ml)35％NaOH溶液，反应体系升温至100℃回流反应1小时。反应结束，冷却至30～50℃，使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得曲美他嗪粗品。
向曲美他嗪粗品中加入(1ml)水，使用5％稀盐酸调节pH至4～5，使用二氯甲烷萃取，取水相使用10％NaOH溶液调节pH至11，然后使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色液体即曲美他嗪，收率：68.5％。
实施例5
0.49g(2.5mmol)2,3,4-三甲氧基苯甲醛，1.08g(12.5mmol)无水哌嗪，0.29mg(0.5μmol)催化剂IC-5，(2ml)无水甲醇放入反应瓶中，反应体系在30℃下搅拌30分钟后，缓慢的滴加1.15g(25mmol)HCOOH，加毕，迅速将反应体系升温至80℃回流反应4小时。反应结束，将反应体系减压浓缩，除去甲醇，然后向反应体系中加入(2ml)35％NaOH溶液，反应体系升温至100℃回流反应1小时。反应结束，冷却至30～50℃，使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得曲美他嗪粗品。
向曲美他嗪粗品中加入(1ml)水，使用5％稀盐酸调节pH至4～5，使用二氯甲烷萃取，取水相使用10％NaOH溶液调节pH至11，然后使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色液体即曲美他嗪，收率：71.6％。
实施例6
0.49g(2.5mmol)2,3,4-三甲氧基苯甲醛，1.08g(12.5mmol)无水哌嗪，0.12mg(0.25μmol)催化剂IC-1，(2ml)无水甲醇放入反应瓶中，反应体系在30℃下搅拌30分钟后，缓慢的滴加1.15g(25mmol)HCOOH，加毕，迅速将反应体系升温至80℃回流反应4小时。反应结束，将反应体系减压浓缩，除去甲醇，然后向反应体系中加入(2ml)35％NaOH溶液，反应体系升温至100℃回流反应1小时。反应结束，冷却至30～50℃，使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得曲美他嗪粗品。
向曲美他嗪粗品中加入(1ml)水，使用5％稀盐酸调节pH至4～5，使用二氯甲烷萃取，取水相使用10％NaOH溶液调节pH至11，然后使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色液体即曲美他嗪，收率：79.5％。
实施例7
0.49g(2.5mmol)2,3,4-三甲氧基苯甲醛，1.08g(12.5mmol)无水哌嗪，0.12mg(0.25μmol)催化剂IC-1，(2ml)无水甲醇放入反应瓶中，反应体系在30℃下搅拌30分钟后，缓慢的滴加0.92g(20mmol)HCOOH，加毕，迅速将反应体系升温至80℃回流反应4小时。反应结束，将反应体系减压浓缩，除去甲醇，然后向反应体系中加入(2ml)35％NaOH溶液，反应体系升温至100℃回流反应1小时。反应结束，冷却至30～50℃，使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得曲美他嗪粗品。
向曲美他嗪粗品中加入(1ml)水，使用5％稀盐酸调节pH至4～5，使用二氯甲烷萃取，取水相使用10％NaOH溶液调节pH至11，然后使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色液体即曲美他嗪，收率：70.5％。
实施例8
0.49g(2.5mmol)2,3,4-三甲氧基苯甲醛，1.08g(12.5mmol)无水哌嗪，0.12mg(0.25μmol)催化剂IC-1，(2ml)无水甲醇放入反应瓶中，反应体系在30℃下搅拌30分钟后，缓慢的滴加1.15g(25mmol)HCOOH，加毕，迅速将反应体系升温至70℃回流反应6小时。反应结束，将反应体系减压浓缩，除去甲醇，然后向反应体系中加入(2ml)35％NaOH溶液，反应体系升温至100℃回流反应1小时。反应结束，冷却至30～50℃，使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得曲美他嗪粗品。
向曲美他嗪粗品中加入(1ml)水，使用5％稀盐酸调节pH至4～5，使用二氯甲烷萃取，取水相使用10％NaOH溶液调节pH至11，然后使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色液体即曲美他嗪，收率：80.2％。
实施例9
0.49g(2.5mmol)2,3,4-三甲氧基苯甲醛，1.08g(12.5mmol)无水哌嗪，0.12mg(0.25μmol)催化剂IC-1，(2ml)无水甲醇放入反应瓶中，反应体系在30℃下搅拌30分钟后，缓慢的滴加1.15g(25mmol)HCOOH，加毕，迅速将反应体系升温至60℃回流反应12小时。反应结束，将反应体系减压浓缩，除去甲醇，然后向反应体系中加入(2ml)35％NaOH溶液，反应体系升温至100℃回流反应1小时。反应结束，冷却至30～50℃，使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得曲美他嗪粗品。
向曲美他嗪粗品中加入(1ml)水，使用5％稀盐酸调节pH至4～5，使用二氯甲烷萃取，取水相使用10％NaOH溶液调节pH至11，然后使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色液体即曲美他嗪，收率：79.5％。
实施例10
0.49g(2.5mmol)2,3,4-三甲氧基苯甲醛，1.08g(12.5mmol)无水哌嗪，0.12mg(0.25μmol)催化剂IC-1，(5ml)无水甲醇放入反应瓶中，反应体系在30℃下搅拌30分钟后，缓慢的滴加1.15g(25mmol)HCOOH，加毕，迅速将反应体系升温至80℃回流反应4小时。反应结束，将反应体系减压浓缩，除去甲醇，然后向反应体系中加入(5ml)25％NaOH溶液，反应体系升温至100℃回流反应1小时。反应结束，冷却至30～50℃，使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得曲美他嗪粗品。
向曲美他嗪粗品中加入(2.5ml)水，使用5％稀盐酸调节pH至4～5，使用二氯甲烷萃取，取水相使用10％NaOH溶液调节pH至11，然后使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色液体即曲美他嗪，收率：80.1％。
实施例11
0.49g(2.5mmol)2,3,4-三甲氧基苯甲醛，1.08g(12.5mmol)无水哌嗪，0.12mg(0.25μmol)催化剂IC-1，(2ml)无水甲醇放入反应瓶中，反应体系在30℃下搅拌30分钟后，缓慢的滴加1.15g(25mmol)HCOOH，加毕，迅速将反应体系升温至80℃回流反应4小时。反应结束，将反应体系减压浓缩，除去甲醇，然后向反应体系中加入(2ml)35％NaOH溶液，反应体系升温至100℃回流反应1小时。反应结束，冷却至30～50℃，使用甲苯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得曲美他嗪粗品。
向曲美他嗪粗品中加入(1ml)水，使用5％稀盐酸调节pH至4～5，使用二氯甲烷萃取，取水相使用10％NaOH溶液调节pH至11，然后使用甲苯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色液体即曲美他嗪，收率：79.4％。
实施例12
0.49g(2.5mmol)2,3,4-三甲氧基苯甲醛，1.08g(12.5mmol)无水哌嗪，0.12mg(0.25μmol)催化剂IC-1，(2ml)无水甲醇放入反应瓶中，反应体系在30℃下搅拌30分钟后，缓慢的滴加1.15g(25mmol)HCOOH，加毕，迅速将反应体系升温至80℃回流反应4小时。反应结束，将反应体系减压浓缩，除去甲醇，然后向反应体系中加入(2ml)35％NaOH溶液，反应体系升温至100℃回流反应1小时。反应结束，冷却至30～50℃，使用甲基叔丁醚萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得曲美他嗪粗品。
向曲美他嗪粗品中加入(1ml)水，使用5％稀盐酸调节pH至4～5，使用二氯甲烷萃取，取水相使用10％NaOH溶液调节pH至11，然后使用甲基叔丁醚萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色液体即曲美他嗪，收率：81.11％。
实施例13
1.96g(0.01mol)2,3,4-三甲氧基苯甲醛，4.31g(0.05mol)无水哌嗪，0.48mg(1μmol)催化剂IC-1，(8ml)无水甲醇放入反应瓶中，反应体系在30℃下搅拌30分钟后，缓慢的滴加4.60g(0.1mol)HCOOH，加毕，迅速将反应体系升温至80℃回流反应4小时。反应结束，将反应体系减压浓缩，除去甲醇，然后向反应体系中加入(8ml)35％NaOH溶液，反应体系升温至100℃回流反应1小时。反应结束，冷却至30～50℃，使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得曲美他嗪粗品。
向曲美他嗪粗品中加入(4ml)水，使用5％稀盐酸调节pH至4～5，使用二氯甲烷萃取，取水相使用10％NaOH溶液调节pH至11，然后使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色液体即曲美他嗪，收率：82.5％。
实施例14
1.96g(0.01mol)2,3,4-三甲氧基苯甲醛，4.31g(0.05mol)无水哌嗪，0.48mg(1μmol)催化剂IC-1，(20ml)无水甲醇放入反应瓶中，反应体系在30℃下搅拌30分钟后，缓慢的滴加4.60gHCOOH，加毕，迅速将反应体系升温至80℃回流反应4小时。反应结束，将反应体系减压浓缩，除去甲醇，然后向反应体系中加入(20ml)25％NaOH溶液，反应体系升温至100℃回流反应1小时。反应结束，冷却至30～50℃，使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得曲美他嗪粗品。
向曲美他嗪粗品中加入(10ml)水，使用5％稀盐酸调节pH至4～5，使用二氯甲烷萃取，取水相使用10％NaOH溶液调节pH至11，然后使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色液体即曲美他嗪，收率：80.7％。
实施例15
4.91g(25mmol)2,3,4-三甲氧基苯甲醛，10.76g(125mmol)无水哌嗪，1.21mg(2.5μmol)催化剂IC-1，(20ml)无水甲醇放入反应瓶中，反应体系在30℃下搅拌30分钟后，缓慢的滴加11.5g(250mmol)HCOOH，加毕，迅速将反应体系升温至80℃回流反应4小时。反应结束，将反应体系减压浓缩，除去甲醇，然后向反应体系中加入(20ml)35％NaOH溶液，反应体系升温至100℃回流反应1小时。反应结束，冷却至30～50℃，使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得曲美他嗪粗品。
向曲美他嗪粗品中加入(10ml)水，使用5％稀盐酸调节pH至4～5，使用二氯甲烷萃取，取水相使用10％NaOH溶液调节pH至11，然后使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色液体即曲美他嗪，收率：83.2％。
实施例16
24.53g(125mmol)2,3,4-三甲氧基苯甲醛，53.81g(625mmol)无水哌嗪，12.10mg(25μmol)催化剂IC-1，(100ml)无水甲醇放入反应瓶中，反应体系在30℃下搅拌30分钟后，缓慢的滴加57.50g(1.25mol)HCOOH，加毕，迅速将反应体系升温至80℃回流反应4小时。反应结束，将反应体系减压浓缩，除去甲醇，然后向反应体系中加入(100ml)35％NaOH溶液，反应体系升温至100℃回流反应1小时。反应结束，冷却至30～50℃，使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得曲美他嗪粗品。
向曲美他嗪粗品中加入(50ml)水，使用5％稀盐酸调节pH至4～5，使用二氯甲烷萃取，取水相使用10％NaOH溶液调节pH至11，然后使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色液体即曲美他嗪，收率：82.5％。
实施例17
24.53g(125mmol)2,3,4-三甲氧基苯甲醛，53.81g(625mmol)无水哌嗪，6.05mg(12.5μmol)催化剂IC-1，(100ml)无水甲醇放入反应瓶中，反应体系在30℃下搅拌30分钟后，缓慢的滴加57.50g(1.25mol)HCOOH，加毕，迅速将反应体系升温至80℃回流反应4小时。反应结束，将反应体系减压浓缩，除去甲醇，然后向反应体系中加入(100ml)35％NaOH溶液，反应体系升温至100℃回流反应1小时。反应结束，冷却至30～50℃，使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得曲美他嗪粗品。
向曲美他嗪粗品中加入(50ml)水，使用5％稀盐酸调节pH至4～5，使用二氯甲烷萃取，取水相使用10％NaOH溶液调节pH至11，然后使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色液体即曲美他嗪，收率：81.9％。
实施例18
49.05g(250mmol)2,3,4-三甲氧基苯甲醛，107.63g(1250mmol)无水哌嗪，24.21mg(50μmol)催化剂IC-1，(200ml)无水甲醇放入反应瓶中，反应体系在30℃下搅拌30分钟后，缓慢的滴加115.00g(2.50mol)HCOOH，加毕，迅速将反应体系升温至80℃回流反应4小时。反应结束，将反应体系减压浓缩，除去甲醇，然后向反应体系中加入(200ml)35％NaOH溶液，反应体系升温至100℃回流反应1小时。反应结束，冷却至30～50℃，使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得曲美他嗪粗品。
向曲美他嗪粗品中加入(100ml)水，使用5％稀盐酸调节pH至4～5，使用二氯甲烷萃取，取水相使用10％NaOH溶液调节pH至11，然后使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色液体即曲美他嗪，收率：83.2％。
实施例19
49.05g(250mmol)2,3,4-三甲氧基苯甲醛，107.63g(1250mmol)无水哌嗪，12.10mg(25μmol)催化剂IC-1，(200ml)无水甲醇放入反应瓶中，反应体系在30℃下搅拌30分钟后，缓慢的滴加115.00g(2.50mol)HCOOH，加毕，迅速将反应体系升温至80℃回流反应4小时。反应结束，将反应体系减压浓缩，除去甲醇，然后向反应体系中加入(200ml)35％NaOH溶液，反应体系升温至100℃回流反应1小时。反应结束，冷却至30～50℃，使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得曲美他嗪粗品。
向曲美他嗪粗品中加入(100ml)水，使用5％稀盐酸调节pH至4～5，使用二氯甲烷萃取，取水相使用10％NaOH溶液调节pH至11，然后使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色液体即曲美他嗪，收率：82.3％。
实施例20
在100ml反应瓶中加入2.66g(0.01mol)曲美他嗪，加入30ml异丙醇溶剂，搅拌，通入HCl气体1.5h，直到pH为1左右，若pH未到可延长通HCl气体的时间，室温搅拌2～4小时，反应完抽滤，固体用异丙醇洗涤，35℃真空干燥过夜，得白色固体3.22g，即盐酸曲美他嗪，收率为95％。
实施例21
在100ml反应瓶中加入2.66g(0.01mol)曲美他嗪，加入30ml乙酸乙酯溶剂，搅拌，滴加10％盐酸-乙酸乙酯溶液，直到pH为1左右，若pH未到可继续滴加10％盐酸-乙酸乙酯溶液，室温搅拌2～4小时，反应完抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤，35℃真空干燥过夜，得白色固体3.26g，即盐酸曲美他嗪，收率为96％。

Claims (9)

1.一种曲美他嗪的制备方法，该化合物的结构式如式Ⅰ，
Figure FDA0003465045600000011
具体合成方法包括以下步骤：
步骤(1)还原胺化，在容器中，依次加入2,3,4-三甲氧基苯甲醛(式Ⅲ)、无水哌嗪(式Ⅳ)和催化剂，然后加入有机溶剂，搅拌中滴加甲酸，加毕，升温进行回流反应，反应结束后，旋蒸除去有机溶剂，得黄色液体，无需纯化，直接进行下一步；
步骤(2)水解，往上一步反应物中加入氢氧化钠溶液，升温度进行回流反应，反应结束后，冷却，使用有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩至干，得粗品，向粗品中加入水，调pH至4～5，用二氯甲烷萃取，取水相，调pH至11，用有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩至干，即得曲美他嗪(式Ⅰ)；
具体反应路线如下：
Figure FDA0003465045600000012
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯中的一种或混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述2,3,4-三甲氧基苯甲醛、无水哌嗪、催化剂、甲酸摩尔比为1：3～8：0.02～0.00001：5～12。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述催化剂为吡啶酰胺与过渡金属铱的配合物，其配合物的结构通式如式1所示，
Figure FDA0003465045600000013
所述结构通式1中，R1为-H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-Ph中的任意一种；
R2为-H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-Ph、4-OCH3C6H4、2,4-(OCH3)2C6H4、4-ClC6H4、2,4-Cl2C6H4、2,4-(CH3)2C6H4、4-CF3C6H4中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂，步骤(1)所用催化剂为
Figure FDA0003465045600000021
中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中回流反应温度为50-90℃，回流反应时间为1-12h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中回流反应温度为80～120℃，回流反应时间为1-5h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的稀盐酸溶液浓度为3％-10％；所述的氢氧化钠溶液浓度为10％～40％。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯或甲基叔丁基醚中的一种或混合溶剂。
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