CN101628889B - 一种改进的盐酸多奈哌齐关键中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种改进的盐酸多奈哌齐关键中间体2-(1-苄基-哌啶-4-基甲基烯基)-5，6二甲氧基-茚酮(I)的制备方法。即在碱金属的氢氧化物存在条件下，5，6-二甲氧基-1-茚满酮(II)和1-苄基-4-哌啶甲醛(III)在C6～C12的含苯芳香烃溶剂中反应生成化合物(I)的方法。该方法操作简便、反应溶剂单一、收率高、杂质少且适于工业生产。

Description

一种改进的盐酸多奈哌齐关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及盐酸多奈哌齐关键中间体2-(1-苄基-哌啶-4-基甲基烯基)-5，6-二甲氧基-茚酮的制备方法，属化工和化学医药领域。
背景技术
盐酸多奈哌齐是日本卫材公司开发，治疗阿尔茨海默氏痴呆(AD)的乙酰胆碱酯酶抑制剂。具有高度选择性，剂量小，半衰期长，不良反应小，无肝脏毒性等优点。化学名是：2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1-茚满-1-酮盐酸盐。多奈哌齐结构式如下：
Figure S2008101341900D00011
目前，有关多奈哌齐及其盐的合成路线有多种，其中本发明所述关键中间体涉及到的路线为5，6-二甲氧基-1-茚满酮与1-苄基-4-哌啶甲醛缩合得到缩合物I，然后将缩合物I氢化还原得到多奈哌齐。中国药学杂志2005年9月第40卷第18期，盛荣、胡永洲在《多奈哌齐的合成研究》一文中公开了5，6-二甲氧基-1-茚满酮(II)与1-苄基-4-哌啶甲醛(III)在氢氧化钠存在下，甲醇做溶剂，室温下反应制备缩合物2-(1-苄基-哌啶-4-基甲基烯基)-5，6-二甲氧基-茚酮(I)的方法，经过多次实验发现，按照这种方法做，每次都有20％左右的一个大杂质生成，经确定此杂质的结构式为：
Figure S2008101341900D00021
公开号为WO2007108011的专利中也提到5，6-二甲氧基-1-茚满酮(II)与1-苄基-4-哌啶甲醛(III)在氢氧化钠存在下，醇作溶剂，制备缩合物I的方法，并指出了反应中也生成了很难去除的杂质，即化合物II。
公开号为WO2007119118的专利中提到，在相转移催化剂及碱金属的氢氧化物共同存在下，氮气保护下，在有机溶剂和水的混合溶剂中，5，6-二甲氧基-1-茚满酮(II)与1-苄基-4-哌啶甲醛(III)反应合成(I)，虽然收率和纯度都较高，但过程中要用到氮气保护、相转移催化剂及混合溶剂，且反应时间需要7～8小时，反应时间较长，后处理中要加入大量水，之后减压蒸去溶剂，再过滤得到产物，工序较长。
美国专利US2007191610中提到，在抗氧剂及碱金属的醇盐存在下，在有机溶剂中，化合物(II)与化合物(III)反应合成(I)，虽然收率和纯度都较高，但过程中要用到抗氧剂，还需要制备碱金属的醇盐，反应后处理要用到浓盐酸调PH值，还需要用水和甲醇洗涤，整个操作过程复杂。
发明内容
本发明的目的在于公开一种操作简便、反应时间短、反应溶剂单一、收率高、杂质少的多奈哌齐关键中间体2-(1-苄基-哌啶-4-基甲基烯基)-5，6-二甲氧基-茚酮(I)的制备方法，以解决现有技术存在的操作复杂、时间长、杂质多、且用到相转移催化剂和混合溶剂等问题。
本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：
Figure S2008101341900D00031
本发明采用的技术方案为：在碱金属的氢氧化物存在下，5，6-二甲氧基-1-茚满酮(II)和1-苄基-4-哌啶甲醛(III)在C6～C12的含苯芳香烃类有机溶剂中反应生成化合物(I)。
本发明所述C6～C12的含苯芳香烃类有机溶剂选自下列之一：甲苯、二甲苯、对氯甲苯。优选为甲苯。
所用有机溶剂的体积用量是化合物(II)质量的5～30倍(ml/g)。优选为10～20倍(ml/g)。
所述反应中的碱金属的氢氧化物优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明所述的反应物投料物质的量比为化合物(II)：化合物(III)(摩尔数之比)＝1∶1.0～2.0。优选为1∶1.0～1.2。
本发明所述的反应的温度为30～110℃，反应时间0.5～48小时。优选为50～80℃，反应时间优选为0.5～3小时。
推荐所述的制备方法可按照如下步骤即可：
向反应瓶(釜)中依次加入甲苯，5，6-二甲氧基-1-茚满酮(II)，氢氧化钠或氢氧化钾，磁力搅拌下加入1-苄基-4-哌啶甲醛(III)，缓慢加热至60℃，反应1.5小时，冷却到20℃过滤析出固体，再将固体加入甲醇(与甲苯体积相同)中，搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃真空烘干10小时得化合物I。所述反应物投料物质的量比5，6-二甲氧基-1-茚满酮(II)：1-苄基-4-哌啶甲醛(III)为1∶1.0～1.2，所述的甲苯体积用量为5，6-二甲氧基-1-茚满酮质量(ml/g)的8～15倍。
反应中虽然有3％以下(I)的同分异构体生成，但是此同分异构体经氢化后也可转化为多奈哌齐，所以对于下一步氢化还原制备多奈哌齐没有影响。
与现有技术相比，本发明的优点在于：反应过程中用到的溶剂单一，后处理过程简单，反应时间短且收率、纯度高，是一个较适合工业化生产的方法，使得在实现高收率，高纯度的同时，还具有生产成本和环保优势。较为突出的是以现有技术所用溶剂甲醇，二氯甲烷做了对比实验，结果显示，使用该专利方法制备化合物(I)的纯度要高于对比实验。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例一
向250ml反应瓶中依次加入50ml甲苯，4.8g(0.025mol)5，6-二甲氧基-1-茚满酮，1.0g(0.025mol)氢氧化钠，磁力搅拌下加入5.58g(0.0275mol)1-苄基-4-哌啶甲醛，缓慢加热至70℃，搅拌反应0.5小时，冷却到20℃过滤析出固体，再将固体加入50ml甲醇中，搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃真空烘干10小时得8.9g化合物(I)。收率95％。
实施例二
向250ml反应瓶中依次加入100ml甲苯，9.6g(0.05mol)5，6-二甲氧基-1-茚满酮，2.0g(0.05mol)氢氧化钠，磁力搅拌下加入20.3g(0.1mol)1-苄基-4-哌啶甲醛，缓慢加热至70℃，反应1.5小时，冷却到20℃过滤析出固体，再将固体加入100ml甲醇中，搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃真空烘干10小时得18.0g化合物(I)。收率：95.5％。
实施例三
向250ml反应瓶中依次加入50ml甲苯，4.8g(0.025mol)5，6-二甲氧基-1-茚满酮，1.4g(0.025mol)氢氧化钾，磁力搅拌下加入5.58g(0.0275mol)1-苄基-4-哌啶甲醛，缓慢加热至70℃，反应3小时，冷却到20℃过滤析出固体，再将固体加入50ml甲醇中，搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃真空烘干10小时得9.1g化合物(I)。收率96.5％。
实施例四
向250ml反应瓶中依次加入50ml二甲苯，4.8g(0.025mol)5，6-二甲氧基-1-茚满酮，1.0g(0.025mol)氢氧化钠，磁力搅拌下加入5.58g(0.0275mol)1-苄基-4-哌啶甲醛，缓慢加热至70℃，反应40分钟，冷却到20℃过滤析出固体，再将固体加入50ml甲醇中，搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃真空烘干10小时得7.0g化合物(I)。收率74％。
实施例五
向250ml反应瓶中依次加入50ml甲苯，4.8g(0.025mol)5，6-二甲氧基-1-茚满酮，1.0g(0.025mol)氢氧化钠，磁力搅拌下加入5.58g(0.0275mol)1-苄基-4-哌啶甲醛，缓慢加热至30℃，反应48小时，冷却到20℃过滤析出固体，再将固体加入50ml甲醇中，搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃真空烘干10小时得9.0g化合物(I)。收率95.5％。
实施例六
向250ml反应瓶中依次加入50ml甲苯，4.8g(0.025mol)5，6-二甲氧基-1-茚满酮，1.0g(0.025mol)氢氧化钠，磁力搅拌下加入5.58g(0.0275mol)1-苄基-4-哌啶甲醛，缓慢加热至110℃，反应30分钟，冷却到20℃过滤析出固体，再将固体加入50ml甲醇中，搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃真空烘干10小时得8.5g。收率74％。
实施例七
向250ml反应瓶中依次加入50ml对氯甲苯，4.8g(0.025mol)5，6-二甲氧基-1-茚满酮，1.0g(0.025mol)氢氧化钠，磁力搅拌下加入5.58g(0.0275mol)1-苄基-4-哌啶甲醛，缓慢加热至70℃，反应1小时，冷却到20℃过滤析出固体，再将固体加入50ml甲醇中，搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃真空烘干10小时得6.5g。收率69.1％。
对比例1
向反应釜中加入氢氧化钠0.293kg和甲醇5L，溶解后，冷到室温，将0.936kg(4.87mol)5，6-二甲氧基-1-茚满酮加入，磁力搅拌下加入1.25kg(6.15mol)1-苄基-4-哌啶甲醛，回流2小时，冷却过滤的白色固体，滤饼用甲醇洗涤2.5L洗涤两次，得：1.71kg白色固体。收率：93％。
对比例2
向250ml反应瓶中依次加入100ml二氯甲烷，9.6g(0.05mol)5，6-二甲氧基-1-茚满酮，2.0g(0.05mol)氢氧化钠，磁力搅拌下加入11.5g(0.055mol)1-苄基-4-哌啶甲醛，缓慢加热至40℃(回流)，反应1.5小时，冷却到20℃，加入200ml水加入搅拌，分出下层，浓缩干，再向固体中加入100ml甲醇，搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃真空烘干10小时得7.0g。收率77.1％。
表格1：实施例及对比例HPLC纯度数据
  实施/对比例  缩合物I   化合物IV  缩合物I异构体
  1   95.21   0.31   3.01
  2   96.89   0.95   1.31
  3   97.91   0.21   1.23
  4   95.93   0.51   2.31
  5   96.93   0.16   2.05
  6   97.79   0   1.12
  7   95.4   0.77   2.45
  对比例1   88.19   9.87   0
  对比例2   88.71   7.55   0

Claims (2)

1.一种盐酸多奈哌齐关键中间体2-(1-苄基-哌啶-4-基甲基烯基)-5，6-二甲氧基-茚酮(I)的制备方法，其特征在于所述方法为：在碱金属的氢氧化物存在下，5，6-二甲氧基-1-茚满酮(II)和1-苄基-4-哌啶甲醛(III)在甲苯中反应生成化合物(I)；其中相对于1g化合物(II)，甲苯的体积用量为10～20ml；所述的反应物投料物质的量比化合物(II)：化合物(III)=1：1.0～1.2；所述的反应物的温度为50～80℃，反应时间为0.5～3小时；
Figure FFW0000008777440000011
2.根据权利要求1所述，其特征在于所述的反应中的碱金属的氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾。
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