CN106588753A - 一种制备匹马色林的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种匹马色林的制备方法。该方法以4-异丁氧基苯甲醛为起始原料，反应条件温和，避免了气体反应物料，产品收率高，工艺操作简单，无特殊设备要求，尤其适合工业化生产。

Description

一种制备匹马色林的方法

技术领域

本发明属于化学和制药领域，具体涉及一种制备匹马色林或其中间体的方法。

背景技术

帕金森病在美国约有100万，每年新增6万患者；据估计全世界约有700万到1000万患者，中国65岁以上人群患病率为1.7%，约有200万。帕金森精神病（PDP）是一种伴随帕金森病的恶化性疾病，估计有50%的帕金森患者终身伴随PDP。四分之一到三分之一的PDP患者会有视觉幻觉，20%的会有幻听，触觉和味觉的幻觉较少报道故未有系统性的研究。较轻微的症状比如视觉错觉会有17-72%的发生率，妄想症发生率有5%。患者群体研究表明，幻觉会随着年龄增加和帕金森患病时间延长而增加发病率和加重病情。不但PDP患者本身病情棘手，严重影响患者的生存质量，PDP也显著的增加了护理照看的负担，造成大量的医疗资源和管理资源的消耗。

匹马色林，通用名为Pimavanserin，其化学结构式见下式I。匹马色林是美国圣地亚哥阿卡迪亚制药公司（Acadia Pharmaceuticals）自主研发的专利药，为非多巴胺神经递质类似物，可以选择性性阻断5-羟色胺2A受体而不影响多巴胺的作用，用于治疗帕金森精神病。匹马色林已于2014年9月3日获美国食品药品监督管理局(FDA)授予突破性疗法认证。阿卡迪亚制药公司于2015年9月向FDA递交匹马色林的新药申请。

专利WO2006036874 和WO2007124136公开了匹马色林的制备方法，其反应路线如下:

该方法以对羟基苯甲醛为起始原料，与溴代异丁烷在碳酸钾存在下，在乙醇中回流5天制得4-异丁氧基苯甲醛（式V）反应液，过滤除掉碳酸钾，在氢氧化钠存在下与羟胺水溶液反应制得4-异丁氧基苯甲醛肟（式IV）；随后经钯碳催化氢化制备4-异丁氧基苄胺（式III），式III与光气反应制备得到4-异丁氧基苄基异氰酸酯（式II）；最后与（4-氟苄胺）-（1-甲基哌啶-4-基）胺（式VI）反应制备得到匹马色林（式I）。该方法反应收率低，周期长，需要使用羟胺水溶液、光气等高毒性试剂，并且需要特殊设备高压氢化反应釜，工业化生产受限。

专利WO2014085362公开一种制备匹马色林的方法，该方法是在WO2007124136公开的工艺上进行了改进。改进后的工艺明显缩短了生产周期、提高了收率，但是仍然需要使用毒性较大的羟胺水溶液、光气等试剂，使用了活性镍（水分要求高）以及气体原料（光气、氢气），并且需要特殊设备高压反应釜，生产危险性大，工业化生产受限。

专利WO20040647378公开一种制备匹马色林中间体4-异丁氧基苄基异氰酸酯（式II）的方法，反应路线如下，该方法采用对羟基苯乙酸甲酯和溴代异丁烷反应后经水解得到4-异丁氧基苯甲酸，再与叠氮磷酸二苯酯（DPPA）发生curtius反应后制备得到式II化合物4-异丁氧基苄基异氰酸酯。该方法使用了价格高且易爆炸的DPPA，生产危险性大，难以工业化。

以上制备匹马色林的方法，存在工业化受限的缺点，如有的需要使用高毒性原料和特殊设备高压反应釜，有的使用了易爆的反应试剂。为了解决现有技术存在的不足，本发明提供了一种操作简便，收率高，不使用特殊高压设备，避免了使用毒性较大的羟胺水溶液和气体物料（光气、氢气），适合工业化制备匹马色林的方法。

发明内容

本发明目的旨在提供一种适合工业化生产的匹马色林的制备方法，该方法安全、环保、操作简便。

为实现本发明的目的，提供如下实施方案。

在一实施方案中，本发明的一种制备式I的匹马色林的方法，其反应路线如下，

该方法包括以下步骤：

a) 式V的4-异丁氧基苯甲醛和羟胺盐反应得到式IV 的4-异丁氧基苯甲醛肟；

b) 式IV的 4-异丁氧基苯甲醛肟在溶剂中在甲酸铵存在下经常压催化氢化还原得到式III 的4-异丁氧基苄胺；

c) 式III的 4-异丁氧基苄胺在三乙胺存在下，与三光气反应得到式II 的4-异丁氧基苄基异氰酸酯；

d) 式II的4-异丁氧基苄基异氰酸酯与式VI的（4-氟苄胺）-（1-甲基哌啶-4-基）胺反应得到匹马色林。

在上述实施方案中，本发明的方法，步骤a)的反应是在溶剂中和碱的存在下进行的，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和氨水，优选为氢氧化钠，所述溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇，优选乙醇；步骤b)中的所述催化，采用的催化剂选自钯碳、氢氧化钯碳和雷尼镍，优选为钯碳，步骤b)中的催化氢化还原是在溶剂中进行的，所述溶剂选自甲醇、甲醇与水的混合物、乙醇、乙醇与水的混合物、异丙醇、异丙醇与水的混合物、丙酮与水的混合物和四氢呋喃与水的混合物，优选的，所述溶剂为甲醇、甲醇与水混合物、乙醇或乙醇与水混合物，催化氢化还原得的反应温度为10～65℃，优选35～45℃。

在另一实施方案中，本发明提供了一种制备匹马色林中间体4-异丁氧基苄胺的方法，包括将 4-异丁氧基苯甲醛肟在溶剂中在甲酸铵的存在下经常压催化氢化还原得到4-异丁氧基苄胺，其中，所述催化，采用的催化剂选自钯碳、氢氧化钯碳和雷尼镍，优选为钯碳，所述溶剂选自甲醇、甲醇与水的混合物、乙醇、乙醇与水的混合物、异丙醇、异丙醇与水的混合物、丙酮与水的混合物和四氢呋喃与水的混合物，优选为甲醇、甲醇与水混合物、乙醇或乙醇与水混合物，催化氢化还原得的反应温度为10～65℃，优选35～45℃。

在一具体实施方案中，本发明的一种制备式I的匹马色林的方法，其反应路线如下，

该方法包括以下步骤：

a) 式V的 4-异丁氧基苯甲醛在碱存在下，在溶剂中与盐酸羟胺反应得到式IV化合物，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水，优选氢氧化钠，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇；

b) 式IV的4-异丁氧基苯甲醛肟在甲酸铵的存在下，在溶剂中催化氢化还原得到式III的4-异丁氧基苄胺或其盐，其中所述催化剂选自钯碳、氢氧化钯碳、雷尼镍，优选钯碳，其中所述溶剂选自甲醇、甲醇与水混合物、乙醇、乙醇与水混合物、异丙醇、异丙醇与水混合物、丙酮与水混合物、四氢呋喃与水混合物，优选甲醇、甲醇与水混合物、乙醇、乙醇与水混合物，特优选甲醇，还原反应温度为10～65℃，优选35～45℃；

c) 在惰性气体保护下，将式III的4-异丁氧基苄胺和三乙胺的甲苯溶液滴加到三光气的甲苯溶液中，反应得到式II的4-异丁氧基苄基异氰酸酯；

d) 式II的4-异丁氧基苄基异氰酸酯与式VI的（4-氟苄胺）-（1-甲基哌啶-4-基）胺反应制备得到匹马色林，反应溶剂优选二氯甲烷。

本发明的优势在于：

1、在步骤1）中，将现有技术的羟胺水溶液替换为盐酸羟胺固体，降低毒性，

2．在步骤2）中采用甲酸铵作为氢源，常温常压氢化，革除现有技术高压氢化的苛刻条件，尤其为突出的是该步的收率比现有技术WO2007124136和WO2006036874报道的收率提高了40%，更加适宜工业化生产。

具体实施方式

以下实施例用于进一步理解和阐明本发明的实质，但不以此限制本发明的范围。

实施例 1

4-异丁氧基苯甲醛肟（式IV）的制备

取20L反应瓶，分别加入1.00kg（5.61mol）4-异丁氧基苯甲醛（式V）和10L乙醇，搅拌下加入1.5L（11.25mol）30%氢氧化钠水溶液，最后分次加入0.47kg（6.76mol）盐酸羟胺，加完后室温25℃搅拌反应一小时。50℃减压浓缩除去乙醇，浓缩物析出大量固体，加入10L水，充分搅拌1小时，抽滤，用2L水洗涤滤饼。固体在70℃减压干燥24小时，得到产物1.05kg（收率96.8%）。

实施例 2

4-异丁氧基苄胺（式III）的制备

方法一

取20L三颈瓶，将1.0kg 4-异丁氧基苯甲醛肟（式IV）溶解在10L甲醇中，再加入100g 10%钯碳。放入40℃水浴中加热，搅拌下加入3.0kg甲酸铵，保温40℃反应2小时。过滤，滤液40℃减压浓缩至干。浓缩物加入10L水和5L甲基叔丁基醚，分液，水相再用5L甲基叔丁基醚萃取。合并有机相，用50ml饱和食盐水洗涤，0.5kg无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40℃减压浓缩至干，得0.81kg 4-异丁氧基苄胺（收率87.3%）。

方法二

取250mL三颈瓶，将10.0g 4-异丁氧基苯甲醛肟（式IV）溶解在200mL甲醇和50ml水中，再加入1.0g钯碳。放入40℃水浴中加热，然后加入30.0g甲酸铵，保温40℃反应2.0小时，过滤，滤液50℃减压浓缩至干。浓缩物加入100ml水和100ml甲基叔丁基醚，分液，水相再加50ml甲基叔丁基醚萃取。合并有机相，用50ml饱和食盐水洗涤，8g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40℃减压浓缩至干，得7.8g 4-异丁氧基苄胺（收率84.1%）。

方法三

取250mL三颈瓶，将10.0g 4-异丁氧基苯甲醛肟（式IV）溶解在200mL乙醇，再加入1.0g钯碳。放入40℃水浴中加热，然后加入30.0g甲酸铵，保温40℃反应2.0小时，过滤，滤液50℃减压浓缩至干。浓缩物加入100ml水和100ml甲基叔丁基醚，分液，水相再加50ml甲基叔丁基醚萃取。合并有机相，用50ml饱和食盐水洗涤，8g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40℃减压浓缩至干，得7.5g 4-异丁氧基苄胺（收率80.8%）。

方法四

取250mL三颈瓶，将10.0g 4-异丁氧基苯甲醛肟（式IV）溶解在200mL乙醇和50ml水中，再加入1.0g钯碳。放入40℃水浴中加热，然后加入30.0g甲酸铵，保温40℃反应2.0小时，过滤，滤液50℃减压浓缩至干。浓缩物加入100ml水和100ml甲基叔丁基醚，分液，水相再加50ml甲基叔丁基醚萃取。合并有机相，用50ml饱和食盐水洗涤，8g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40℃减压浓缩至干，得7.4g 4-异丁氧基苄胺（收率79.8%）。

实施例 3

匹马色林（式I）的制备

a) 4-异丁氧基苄基异氰酸酯（式II）的制备

在氮气保护下，向装有机械搅拌的30L反应瓶中依次加入10L甲苯和828g（2.79mol）三聚光气。搅拌至固体溶解后，将反应液降温至0℃以下。将1kg（5.58mol）的4-异丁氧基苄胺（式III）和867g（8.37mol）三乙胺溶解在5L甲苯中，控温-10℃-0℃以下滴加至上述反应液中，滴加时间约3-4小时，滴加完毕，升温25℃反应1小时，再加热回流5小时。反应液降至室温，加反应液中加入10L水，洗涤分层，有机相再加入10L饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，加完后搅拌20min，分液除去水相，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液65-70℃减压浓缩得油状物。

b) 匹马色林（式I）的制备

在20L反应瓶中，搅拌下将1.24kg（5.58mol）的（4-氟苄胺）-（1-甲基哌啶-4-基）胺（（式VI））溶解在6.2L二氯甲烷中，在30℃以下滴加步骤a）得到的油状物，滴加完毕室温反应2小时。反应液35℃减压浓缩，浓缩至有大量固体析出时，加入2.5L乙酸异丙酯和6.2L环己烷，机械搅拌1小时。抽滤，滤饼用0.5L乙酸异丙酯和环己烷的混合溶剂洗涤，抽滤至无液滴下滴。固体40℃减压干燥，得匹马色林（式I）1.95kg（收率81.6%）。

Claims (10)

1.一种制备式I的匹马色林的方法，包括以下步骤：

a) 式V的4-异丁氧基苯甲醛和羟胺盐反应得到式IV 的4-异丁氧基苯甲醛肟；

b) 式IV的 4-异丁氧基苯甲醛肟在溶剂中在甲酸铵的存在下经催化氢化还原得到式III 的4-异丁氧基苄胺；

c) 式III的 4-异丁氧基苄胺在三乙胺存在下，与三光气反应得到式II 的4-异丁氧基苄基异氰酸酯；

d) 式II的4-异丁氧基苄基异氰酸酯与式VI的（4-氟苄胺）-（1-甲基哌啶-4-基）胺反应得到匹马色林。

2.根据权利要求1所述的方法，步骤a)的反应是在溶剂和碱的存在下进行的。

3.根据权利要求2所述的方法，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和氨水，优选为氢氧化钠。

4.根据权利要求2所述的方法，所述溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇，优选乙醇。

5.根据权利要求1所述的方法，所述催化，采用的催化剂选自钯碳、氢氧化钯碳和雷尼镍，优选为钯碳。

6.根据权利要求1所述的方法，步骤b)中的溶剂选自甲醇、甲醇与水的混合物、乙醇、乙醇与水的混合物、异丙醇、异丙醇与水的混合物、丙酮与水的混合物和四氢呋喃与水的混合物。

7.根据权利要求6所述的方法，所述溶剂为甲醇、甲醇与水混合物、乙醇或乙醇与水混合物。

8.根据权利要求1所述的方法，步骤b)中的催化氢化还原，其反应温度为10～65℃，优选35～45℃。

9.一种制备式III的4-异丁氧基苄胺的方法，包括将式IV的4-异丁氧基苯甲醛肟在溶剂中在甲酸铵的存在下经催化氢化还原得到式III的4-异丁氧基苄胺。

10.根据权利要求9所述的方法，所述催化，采用的催化剂选自钯碳、氢氧化钯碳和雷尼镍，优选为钯碳。