CN111825601A - 利用微通道反应器连续化制备匹莫范色林的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种应用微通道反应器连续化制备匹莫范色林的方法，将反应底物溶解在有机溶剂中，使用进料泵将物料溶液泵入微通道反应器中充分混合，经连续的Curtius重排和加成反应得到匹莫范色林。本发明采用微通道反应器进行反应，其混合均匀性好，缩短了反应时间，操作简单安全；除此之外，本发明的环境污染明显降低。

Description

利用微通道反应器连续化制备匹莫范色林的方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及利用微通道反应器连续化制备匹莫范色林，具有安全、环保和适合产业化的优势。
背景技术
传统化工制药行业一直以来都是依靠间歇方式生产，需要考虑放大效应和避免一些强放热高温条件的影响，而且每批生产出来的产品质量存在差异，因此传统的间歇生产方式一直面临着质量、成本、安全、环保等各方面的压力。
近年来，以微通道反应器为代表的流动化学技术应运而生。微通道反应器在化学和化工领域有着大反应器无法比拟的优越性，表现在温度控制，反应器体积，转化率和收率，保证安全，易于放大等。
因为微通道连续化生产方式安全、稳定、选择性更高，全球许多大型制药企业正在采用连续化生产方式，微通道连续化生产方式正在引导新的行业变革。
匹莫范色林，由原研公司美国圣地亚哥阿卡迪亚制药公司(Acadia Pharma)于2016年4月29日上市，为非多巴胺神经递质类似物，用于伴随帕金森氏病精神病幻觉和妄想的治疗。
匹莫范色林主要合成方法为由关键中间体4-异丁氧基苄基异氰酸酯和(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺反应得到。而传统的关键中间体4-异丁氧基苄基异氰酸酯制备工艺需要使用羟胺水溶液、光气等高毒性试剂，或者由4-异丁氧基苯甲酸与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)发生Curtius反应得到，但DPPA价格高且易爆炸，生产危险性大，难以工业化。
Figure BDA0002034937470000011
为了解决现有技术存在的不足，本发明采用微通道连续化反应技术制备关键中间体4-异丁氧基苄基异氰酸酯，并进一步转化为匹莫范色林。本发明操作简单，收率高，避免了使用易爆炸的DPPA，适合工业化制备匹莫范色林。
发明内容
本发明提供了一种利用微通道反应器连续化制备匹莫范色林的方法，具备安全、环保和适合产业化的优势。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：
第一方面，在微通道反应器中，酰肼化合物(I)在NaNO2/盐酸作用下经Curtius重排制备中间体异氰酸酯化合物(II),
Figure BDA0002034937470000021
所述微通道反应器为山东豪迈碳化硅反应器型号SCD1005微通道反应器，为多片微通道反应器串联而成，形状为伞形、U型、T型、Y型或十字交叉型。优选地，所述微通道反应器由10片反应器串联而成，形状为伞形。
进一步地，将原料酰肼化合物(I)溶于有机溶剂，有机溶剂可选自醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、乙腈、二氯甲烷等。所述醇类溶剂优选甲醇，乙醇，异丙醇，丙醇；所述醚类溶剂优选甲基叔丁基醚，二氧六环，四氢呋喃；所述酯类溶剂优选乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸叔丁酯。
更进一步地，将酰肼化合物、NaNO2水溶液和盐酸分别用计量泵按摩尔比为1：(1.05-1.4)：(1.1-1.8)的比例同时通入微通道反应器中。
再进一步地，酰肼化合物(I)在微通道反应器中的反应温度为-5～130℃，其中1-4片反应片温度0-60℃，优选10-35℃；5-6片反应片温度-5-60℃，优选5-40℃；7-10片反应片温度80-150℃，优选90-130℃。
酰肼化合物(I)在微通道反应器中的反应时间为120-280秒，优选180-240秒。
第二方面，在微通道反应器中，酰肼化合物(I)在NaNO2/盐酸作用下经Curtius重排制备中间体异氰酸酯化合物(II)，不经分离，和(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺进一步进行加成反应得到匹莫范色林。
Figure BDA0002034937470000031
所述微通道反应器为山东豪迈碳化硅反应器型号SCD1005微通道反应器，为多片微通道反应器串联而成，形状为伞形、U型、T型、Y型或十字交叉型。优选地，所述微通道反应器优选由10片反应器串联而成，形状为伞形。
进一步地，将原料酰肼化合物(I)溶于有机溶剂，有机溶剂可选自醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、乙腈、二氯甲烷等。
所述醇类溶剂优选甲醇，乙醇，异丙醇，丙醇；所述醚类溶剂优选甲基叔丁基醚，二氧六环，四氢呋喃；所述酯类溶剂优选乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸叔丁酯。更优选地，所述溶剂为二氯甲烷。
进一步地，泵入NaOH水溶液以中和盐酸。
优选地，将酰肼化合物、NaNO2水溶液、盐酸、NaOH水溶液和(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺溶液分别用计量泵按摩尔比为1:(1.05-1.4):(1.1-1.8):(0.95-1.8):(0.8-1)的比例同时通入微通道反应器中，更优选地，酰肼化合物、NaNO2水溶液、盐酸和NaOH水溶液、(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺的泵入摩尔比为1:1.05:1.1:0.95:0.95。
再进一步地，酰肼化合物(I)在微通道反应器中的反应温度为-5～130℃，其中1-4片反应片温度0-60℃，优选10-35℃；5-6片反应片温度-5-60℃，优选5-40℃；7-10片反应片温度80-150℃，优选90-130℃。
酰肼化合物(I)在微通道反应器中的反应时间为120-280秒，优选180-240秒，更优选220秒。
第三方面，本发明上述酰肼化合物(I)与亚硝酸钠的反应混合过程中，形成了下述中间态的化合物，
Figure BDA0002034937470000032
第四方面，本发明提供了原料酰肼化合物(I)的合成方法如下：由4-异丁氧基苯甲酸乙酯与水合肼反应制备，
Figure BDA0002034937470000041
所述4-异丁氧基苯甲酸乙酯由4-羟基苯甲酸乙酯与异丁基溴反应制备，
Figure BDA0002034937470000042
本发明的优势在于：
1.、本工艺与原工艺比较，关键中间体4-异丁氧基苄基异氰酸酯制备过程避免了使用羟胺水溶液、光气等高毒性试剂、或者叠氮磷酸二苯酯(DPPA)等危险试剂，且使用的原辅料均为大宗易得原料，价格低，有利后续的商业化生产。
2、本发明采用连续化方式生产，占用生产场地小，需要人员比传统釜式反应少，且可以连续稳定生产，优于间歇反应。同时，减少了物料接触反应，提高了整体安全性。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的利用微通道反应器连续化制备匹莫范色林的方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：酰肼化合物(I)的合成
在500mL四口瓶中加入100g对羟基苯乙酸，加入乙醇300ml，0-10℃滴加83g氯化亚砜，加完升温至65-70℃反应2-3小时，浓缩去除乙醇，得到对羟基苯乙酸乙酯。收率98％。
在500mL四口瓶中加入200mL DMF，115g碳酸钾，50g对羟基苯乙酸乙酯和76g溴代异丁烷，搅拌加热至75-80℃反应2小时，冷却过滤除去固体，加入水和乙酸乙酯，分离有机相，浓缩得到产物4-异丁氧基苯甲酸乙酯，收率90％。
在1000mL反应瓶中加入100g 4-异丁氧基苯甲酸乙酯,，500mL乙醇，100mL80％的水合肼，加热回流保温反应至4-异丁氧基苯甲酸乙酯小于0.5％，蒸馏回收乙醇约300mL，停止蒸馏，冷却至0-5℃保温4-6小时，过滤，真空干燥得到90g酰肼化合物(I)，收率92％，纯度98.3％。
实施例2：微通道反应合成匹莫范色林
Figure BDA0002034937470000051
物料A:酰肼化合物(I)溶解在二氯甲烷中
物料B：亚硝酸钠/水
物料C：30％盐酸
物料D氢氧化钠/水
物料E:(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺的二氯甲烷溶液
碳化硅反应器持液20.8mL
平流泵4台
反应器设备持液20mL，共10片反应片，第一片接物料A，物料B和物料C，第五片接物料D，第六片接物料E，设置好各个泵流量按照摩尔比A:B:C:D:E＝1:1.05:1.1:0.95:0.95
第十片后方接背压阀，设置压力1.5MPa
1-4片反应片温度15-20℃，5-6片反应片温度15-20℃，7-10片反应片温度110℃
总停留时间220秒，出口收集产品匹莫范色林收率90％。
实施例3：微通道反应合成匹莫范色林
物料A:酰肼化合物(I)溶解在二氯甲烷中
物料B：亚硝酸钠/水
物料C：30％盐酸
物料D氢氧化钠/水
物料E:(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺的二氯甲烷溶液
碳化硅反应器持液20.8mL
平流泵4台
反应器设备持液20mL，共10片反应片，第一片接物料A，物料B和物料C，第五片接物料D，第六片接物料E，设置好各个泵流量按照摩尔比A:B:C:D:E＝1:1.2:1.25:0.95:0.95
第十片后方接背压阀，设置压力1.5MPa
1-4片反应片温度15-20℃，5-6片反应片温度5-10℃，7-10片反应片温度110℃
总停留时间200秒，出口收集产品匹莫范色林收率88％。
实施例4：微通道反应合成匹莫范色林
物料A:酰肼化合物(I)溶解在乙醇中
物料B：亚硝酸钠/水
物料C：30％盐酸
物料D氢氧化钠/水
物料E:(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺的乙醇溶液
碳化硅反应器持液20.8mL
平流泵4台
反应器设备持液20mL，共10片反应片，第一片接物料A，物料B和物料C，第五片接物料D，第六片接物料E设置好各个泵流量按照摩尔比A:B:C:D:E＝1:1.4:1.45:0.95:1
第十片后方接背压阀，设置压力1.5MPa
1-4片反应片温度15-20℃，5-6片反应片温度5-10℃，7-10片反应片温度110℃
总停留时间220秒，出口收集产品匹莫范色林收率87％。
实施例5：微通道反应合成匹莫范色林
物料A:酰肼化合物(I)溶解在二氧六环中
物料B：亚硝酸钠/水
物料C：30％盐酸
物料D氢氧化钠/水
物料E:(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺的二氧六环溶液
碳化硅反应器持液20.8mL
平流泵4台
反应器设备持液20mL，共10片反应片，第一片接物料A，物料B和物料C，第五片接物料D，第六片接物料E设置好各个泵流量按照摩尔比A:B:C:D:E＝1:1.2:1.1:0.95:0.8
第十片后方接背压阀，设置压力1.5MPa
1-4片反应片温度20-25℃，5-6片反应片温度20-25℃，7-10片反应片温度110℃
总停留时间150秒，出口收集产品匹莫范色林收率82％。
实施例6：微通道反应合成匹莫范色林
物料A:酰肼化合物(I)溶解在乙酸乙酯中
物料B：亚硝酸钠/水
物料C：30％盐酸
物料D氢氧化钠/水
物料E:(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺的乙酸乙酯溶液
碳化硅反应器持液20.8mL
平流泵4台
反应器设备持液20ml,共10片反应片，第一片接物料A，物料B和物料C，第五片接物料D，第六片接物料E设置好各个泵流量按照摩尔比A:B:C:D:E＝1:1.2:1.1.25:0.95:0.95
第十片后方接背压阀，设置压力1.5MPa
1-4片反应片温度15-20℃，5-6片反应片温度15-20℃，7-10片反应片温度140℃
总停留时间220秒，出口收集产品匹莫范色林收率85％。
实施例7：微通道反应合成异氰酸酯化合物(II)
Figure BDA0002034937470000071
物料A:酰肼化合物(I)溶解在乙酸乙酯中
物料B：亚硝酸钠/水
物料C：30％盐酸
物料D氢氧化钠/水
碳化硅反应器持液20.8ml
平流泵4台
反应器设备持液20mL，共10片反应片，第一片接物料A，物料B和物料C，第五片接物料D，设置好各个泵流量按照摩尔比A:B:C:D＝1:1.2:1.1.25:0.95
第十片后方接背压阀，设置压力1.5MPa
1-4片反应片温度15-20℃，5-6片反应片温度15-20℃，7-10片反应片温度140℃
总停留时间150秒，出口收集异氰酸酯化合物(II)收率85％。

Claims (11)

1.一种利用微通道反应器连续化制备异氰酸酯化合物(II)的方法，其特征在于，酰肼化合物(I)在亚硝酸钠/盐酸作用下在微通道反应器中制备得到，
Figure FDA0002034937460000011
2.一种利用微通道反应器连续化制备匹莫范色林的方法，其特征在于，酰肼化合物(I)和(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺分别溶解在有机溶剂中，在亚硝酸钠/盐酸作用下，经连续化反应得到，
Figure FDA0002034937460000012
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述微通道反应器为多片微通道反应器串联而成。
4.根据权利要求2所述的利用微通道反应器连续化制备匹莫范色林的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、乙腈、二氯甲烷或甲苯。
5.根据权利要求2所述的利用微通道反应器连续化制备匹莫范色林的方法，其特征在于，进行微通道反应的反应温度为-5～130℃。
6.根据权利要求2所述的利用微通道反应器连续化制备匹莫范色林的方法，其特征在于，微通道反应的停留时间为120-280秒。
7.一种利用微通道反应器连续化制备匹莫范色林的方法，其特征在于，酰肼化合物(I)和(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺分别溶解在二氯甲烷中，和物料亚硝酸钠水溶液、盐酸分别泵入微通道反应器中进行连续化反应得到，
Figure FDA0002034937460000021
8.根据权利要求1，2或7所述的利用微通道反应器连续化制备匹莫范色林的方法，其特征在于，同时泵入氢氧化钠水溶液。
9.根据权利要求8所述的利用微通道反应器连续化制备匹莫范色林的方法，其特征在于，酰肼化合物(I)、亚硝酸钠水溶液、盐酸、氢氧化钠水溶液的物料摩尔比为1:(1.05-1.4):(1.1-1.8):(0.95-1.8)。
10.根据权利要求1，2或7所述的制备方法，其特征在于，所述与亚硝酸钠的反应混合过程中，形成了下述中间态的化合物，
Figure FDA0002034937460000022
11.根据权利要求1，2或7所述的制备方法，其特征在于，所述酰肼化合物(I)由4-异丁氧基苯甲酸乙酯与水合肼反应制备，
Figure FDA0002034937460000023
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