CN100448854C - 一种制备氨噻肟酸的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备氨噻肟酸的方法，依次包括肟化反应、肟化产物的甲基化反应、甲基化反应产物的卤化反应、卤化产物的环合反应、环合产物的水解反应得到氨噻肟酸粗品，然后进行精制。本发明在生产步骤中大量采用了相转移催化技术，大大缩短了工艺步骤，简化了操作，缩短了反应周期，降低了生产成本，具有极高的工业价值。总收率可以达到88%以上。

Description

一种制备氨噻肟酸的方法
技术领域
本发明涉及一种制备氨噻肟酸的方法，即(2)-2-甲氧亚胺基-2-(2-氨基噻唑)-4-乙酸的制备工艺。
背景技术
氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，20世纪80年代中期发现氨噻肟酸类化合物合成的头孢菌素具有令人瞩目的抗菌活性，毒副作用小。据此氨噻肟酸类化合物作为抗生素侧链倍受青睐。例如头孢噻肟、头孢他美(酯)、头孢三嗪、头孢地嗪等。头孢类抗生素的巨大市场，刺激和推动了我国氨噻肟酸的快速发展。氨噻肟酸主要用于生产AE-活性酯，进而生产头孢菌素类半合成抗生素，部分产品出口，是非常具有发展前景的高附加值的医药中间体之一。但国内现有的生产工艺存在反应步骤多、周期长、三废多和收率低等缺点。本发明所揭示的氨噻肟酸生产工艺大量采用了相转移催化技术大大缩短了工艺步骤，简化了操作，缩短了反应周期，降低了生产成本，具有极高的工业价值。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种可以缩短工艺步骤，简化操作，缩短反应周期，降低生产成本的氨噻肟酸的制备方法。
本发明制备氨噻肟酸的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)乙酰乙酸乙酯与肟化剂在介质中进行肟化反应，反应温度0～5℃，反应时间1～6小时，其中肟化剂为亚硝酸钠加硫酸，质量比为：乙酰乙酸乙酯∶亚硝酸钠∶硫酸∶水＝1∶0.5～1∶0.5～1.0∶1～3，肟化剂的用量为乙酰乙酸乙酯质量的1.0～2.0倍；
(2)乙酰乙酸乙酯肟化产物在溶剂中，在相转移催化剂作用下，与甲基化试剂硫酸二甲酯进行甲基化反应，得到2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯，反应体系PH＝7～9，反应温度10～40℃，反应时间1～3小时，所述相转移催化剂可以是四甲基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵或聚乙二醇，相转移催化剂的用量为乙酰乙酸乙酯质量的0.5％～10％，硫酸二甲酯的用量为乙酰乙酸乙酯质量的0.9～2.0倍；
(3)将溴素或溴素与氯气的混合物通入到溶解在适宜溶剂体系中的2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯，得到卤化产物，反应温度0～50℃，反应时间1～5小时；
(4)在0～40℃，卤化产物与硫脲在溶剂和相转移催化剂作用下反应1～8小时，选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠调体系pH值到5～7，得环合产物氨噻肟酸甲酯，硫脲和醋酸钠的用量分别为乙酰乙酸乙酯质量的0.5～0.8倍和1～1.5倍，所述相转移催化剂选用四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵或聚乙二醇，用量为乙酰乙酸乙酯质量用量的0.5％～5％，所述溶剂为体积比为1∶1～2的甲醇、乙醇、乙腈或丙酮的水溶液，用量为乙酰乙酸乙酯质量的2.5～7倍；
(5)将氨噻肟酸甲酯在碱性条件下，并在相转移催化剂催化下进行水解，再经活性炭脱色，然后用稀盐酸酸化结晶，即得到氨噻肟酸粗品，质量比为：氨噻肟酸甲酯∶碱∶水＝1∶0.4～1∶2～6，所述相转移催化剂选用四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵或聚乙二醇，用量为水量的1～20‰。
(6)将氨噻肟酸粗品溶解在适宜的溶剂中，加热回流1～6小时，降温抽滤即得氨噻肟酸精制产品，质量比：氨噻肟酸粗品∶溶剂＝1∶2～8，所述适宜溶剂选用丙酮、乙睛、甲醇、乙醇或是它们的混合物。
步骤(1)所述的介质为水或水与乙腈、甲醇的混合溶剂，水与乙腈或甲醇的体积配比为1∶0.5～1，介质总量为乙酰乙酸乙酯质量的2～5倍。
步骤(2)所述的溶剂为水或水与乙腈、甲醇的混合溶剂，水与乙腈或甲醇的体积配比为1∶0.5～1.5，溶剂总量为乙酰乙酸乙酯质量的2～5倍。
步骤(3)可以全部采用溴素反应，卤化产物为4-溴-2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯，溴素用量一般为乙酰乙酸乙酯质量的0.8～1.5倍。可以用氯气替代全部或部分溴素反应，氯气用量为乙酰乙酸乙酯质量的0～0.6倍。全部采用氯气时，卤化产物为4-氯-2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯；采用氯气与溴素混合物反应时，卤化产物为4-溴-2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯与4-氯-2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯的混合物。
步骤(3)所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙睛或其混合物。
本发明的优点：采用了相转移催化技术大大缩短了工艺步骤，简化了操作，缩短了反应周期，降低了生产成本，具有极高的工业价值。总收率可以达到88％以上，大大高于目前已有工艺的报道值。
具体实施方式
下面是本发明的非限定实施的具体实例：
实施例1：
第一步：在400L水中，加入156kg乙酰乙酸乙酯，90kg亚硝酸钠，0～5℃条件下，滴加由48L 98％硫酸和200L水所配制的溶液，2h加完，加完后继续反应2小时，用200L二氯甲烷萃取三次。
第二步：将第一步所得二氯甲烷萃取液打入反应釜，再加入溶解有159kg碳酸钠和2.04kg四丁基溴化铵的水溶液600L(含四丁基溴化铵1.0kg)，滴加151.2kg硫酸二甲酯，控制反应温度在10～20℃，2h滴加完毕，滴完后再反应3h。反应完毕后，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥。
第三步：将第二步反应所得有机层打入反应釜，控制反应温度0～10℃，3h内通入89.46kg氯气，氯气通完后继续反应1h，反应完毕后用水洗涤反应液，分液，再用二氯甲烷萃取水层，合并有机相，用2％碳酸钠溶液调PH至7，减压蒸除溶剂二氯甲烷。
第四步，在反应釜中加入体积比为1∶1的甲醇水溶液500L，加入硫脲80kg、醋酸钠180kg和相转移催化剂四丁基溴化铵1.0kg，待完全溶清后，于5～10℃滴加第三步产品，3～3.5h加完，滴加完后再保温反应2h，过滤得四步产品。
第五步：将第四步反应所得产品，用碳酸氢钠溶调pH至9，并在四丁基溴化铵(0.8
kg)催化下进行水解，再经活性炭脱色，然后用稀盐酸酸化结晶，即得到氨噻肟酸粗品，收率在95％。
第六步：将氨噻肟酸粗品溶解在甲醇中，加热回流4小时，降温过滤即得氨噻肟酸精制产品，纯度99.43％，收率91.5％，熔点在161～163℃。
实施例2：
第一步：在400L水中，加入156kg乙酰乙酸乙酯，90kg亚硝酸钠，0～5℃条件下，滴加由48L 98％硫酸和200L水所配制的溶液，2h加完，加完后继续反应2小时，用200L二氯甲烷萃取三次。
第二步：将第一步所得二氯甲烷萃取液打入反应釜，再加入溶解有159kg碳酸钾和3kg苄基三甲基氯化铵的水溶液600L，滴加151.2kg硫酸二甲酯，控制反应温度在10～20℃，2h滴加完毕，滴完后再反应2h。反应完毕后，静置分层，有机层用无水硫酸镁干燥。
第三步：将第二步反应所得有机层打入反应釜，控制反应温度0～10℃，3h内滴加40kg溴素，同时通入60.46kg氯气，氯气通完后继续反应2h，反应完毕后用水洗涤反应液，分液，再用二氯甲烷那萃取水层，合并有机相，用2％碳酸氢钠溶液调PH至7，减压蒸除溶剂二氯甲烷。
第四步，在反应釜中加入体积比为1∶2的甲醇水溶液600L，加入硫脲80kg、醋酸钠180kg和相转移催化剂苄基三甲基溴化铵1.0kg，待完全溶清后，于10～16℃滴加三步产品，2～2.5h加完，滴加完后再保温反应2h，过滤得四步产品。
第五步：将第四步反应所得产品，用碳酸氢钠溶调pH至9，并在苄基三甲基溴化铵(1.0kg)催化下进行水解，再经活性炭脱色，然后用稀盐酸酸化结晶，即得到氨噻肟酸粗品，收率在93％。
第六步：将氨噻肟酸粗品溶解在乙醇中，加热回流5小时，降温过滤即得氨噻肟酸精制产品，纯度99.38％，收率89.6％，熔点在161～163℃。
实施例3：
第一步：在400L水中，加入156kg乙酰乙酸乙酯，90kg亚硝酸钠，0～5℃条件下，滴加由48L 98％硫酸和200L水所配制的溶液，2h加完，加完后继续反应2小时，用200L三氯甲烷萃取三次。
第二步：将第一步所得三氯甲烷萃取液打入反应釜，再加入溶解有159kg碳酸钠和5kg聚乙二醇的水溶液700L，滴加151.2kg硫酸二甲酯，控制反应温度在10～20℃，2h滴加完毕，滴完后再反应4h。反应完毕后，静置分层，三氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。
第三步：将第二步反应所得有机层打入反应釜，控制反应温度0～10℃，2h内滴加60kg溴素，然后在3h内通入55.5kg氯气，氯气通完后继续反应1h，反应完毕后用水洗涤反应液，分液，再用三氯甲烷那萃取水层，合并有机相，用2％碳酸氢钠溶液调PH至7，减压蒸除溶剂三氯甲烷。
第四步，在反应釜中加入体积比为1∶1的甲醇水溶液600L，加入硫脲、醋酸钠和适量相转移催化剂聚乙二醇3.0kg，待完全溶清后，于10～20℃滴加三步产品，3～3.5h加完，滴加完后再保温反应1h，过滤得四步产品。
第五步：将第四步反应所得产品，用碳酸氢钠溶调pH至9，并在3.0kg聚乙二醇催化下进行水解，再经活性炭脱色，然后用稀盐酸酸化结晶，即得到氨噻肟酸粗品，收率在97％。
第六步：将氨噻肟酸粗品溶解在甲醇∶乙醇＝1∶1中，加热回流5小时，降温过滤即得氨噻肟酸精制产品，纯度99.98％，收率94％，熔点在161～163℃。

Claims (3)

1、一种制备氨噻肟酸的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)乙酰乙酸乙酯与肟化剂在介质中进行肟化反应，反应温度0～5℃，反应时间1～6小时，其中肟化剂为亚硝酸钠加硫酸，质量比为：乙酰乙酸乙酯∶亚硝酸钠∶硫酸∶水＝1∶0.5～1∶0.5～1.0∶1～3，肟化剂的用量为乙酰乙酸乙酯质量的1.0～2.0倍，所述介质为水或水与乙腈、甲醇的混合溶剂，水与乙腈或甲醇的体积配比为1∶0.5～1，介质总量为乙酰乙酸乙酯质量的2～5倍；
(2)乙酰乙酸乙酯肟化产物在溶剂中，在相转移催化剂作用下，与甲基化试剂硫酸二甲酯进行甲基化反应，得到2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯，反应体系PH＝7～9，反应温度10～40℃，反应时间1～3小时，所述相转移催化剂是四甲基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵或聚乙二醇，相转移催化剂的用量为乙酰乙酸乙酯质量的0.5％～10％，硫酸二甲酯的用量为乙酰乙酸乙酯质量的0.9～2.0倍，所述溶剂为水或水与乙腈、甲醇的混合溶剂，水与乙腈或甲醇的体积配比为1∶0.5～1.5，溶剂总量为乙酰乙酸乙酯质量的2～5倍；
(3)将溴素或溴素与氯气的混合物通入到溶解在适宜溶剂体系中的2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯，得到卤化产物，反应温度0～50℃，反应时间1～5小时，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙睛或其混合物；
(4)在0～40℃，卤化产物与硫脲在溶剂和相转移催化剂作用下反应1～8小时，选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠调体系pH值到5～7，得环合产物氨噻肟酸甲酯，硫脲和醋酸钠的用量分别为乙酰乙酸乙酯质量的0.5～0.8倍和1～1.5倍，所述相转移催化剂选用四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵或聚乙二醇，用量为乙酰乙酸乙酯质量用量的0.5％～5％，所述溶剂为体积比为1∶1～2的甲醇、乙醇、乙腈或丙酮的水溶液，用量为乙酰乙酸乙酯质量的2.5～7倍；
(5)将氨噻肟酸甲酯在碱性条件下，并在相转移催化剂催化下进行水解，再经活性炭脱色，然后用稀盐酸酸化结晶，即得到氨噻肟酸粗品，质量比为：氨噻肟酸甲酯∶碱∶水＝1∶0.4～1∶2～6，所述相转移催化剂选用四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵或聚乙二醇，用量为水质量的1～20‰；
(6)将氨噻肟酸粗品溶解在适宜的溶剂中，加热回流1～6小时，降温抽滤即得氨噻肟酸精制产品，质量比：氨噻肟酸粗品∶溶剂＝1∶2～8，所述适宜溶剂选用丙酮、乙睛、甲醇、乙醇或是它们的混合物。
2、根据权利要求1所述的制备氨噻肟酸的方法，其特征在于步骤(3)采用溴素反应时，溴素用量为乙酰乙酸乙酯质量的0.8～1.5倍。
3、根据权利要求1所述的制备氨噻肟酸的方法，其特征在于步骤(3)采用氯气或部分氯气替代溴素反应时，氯气用量为乙酰乙酸乙酯质量的0～0.6倍。
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