KR20130065663A

KR20130065663A - 디티인 테트라카복시디이미드의 제조방법

Info

Publication number: KR20130065663A
Application number: KR1020127031586A
Authority: KR
Inventors: 노르베르트 루이; 옌스-디트마르 하인리히; 토마스 히믈러; 프랭크 볼츠
Original assignee: 바이엘 크롭사이언스 아게
Priority date: 2010-05-06
Filing date: 2011-05-02
Publication date: 2013-06-19
Also published as: JP2013534904A; US8609868B2; US20110275831A1; MX2012012872A; WO2011138281A3; BR112012028395A2; WO2011138281A2; EP2566871A2; CN103270041A; RU2012152237A

Abstract

본 발명은 디티인-테트라카복시-디이미드의 신규 제조방법에 관한 것이다.

Description

디티인 테트라카복시디이미드의 제조방법{Process for the preparation of dithiine tetracarboxydiimides}

디티인-테트라카복시-디이미드는 이미 알려졌다. 디티인-테트라카복시-디이미드가 동물의 내부기생충, 더욱 특히 선충에 대한 구충제로 사용될 수 있고, 살충 활성을 가진다는 것 또한 알려졌다(참조: US 3,364,229). 그밖에, 특정 디티인-테트라카복시-디이미드가 항균 활성이 있으며, 인간의 진균증에 특정 효과가 있다고 공지되었다(참조: Il Farmaco 2005, 60, 944-947). 또, 디티인-테트라카복시-디이미드가 작물 보호를 위해 식물병원성 진균에 대한 살진균제로서 사용될 수 있다고 공지되었다(참조: WO 2010/043319). 또한, 디티인-테트라카복시-디이미드는 전자사진 광수용체의 안료 또는 페인트 및 폴리머에서 염료로서 사용될 수 있다고 공지되었다(참조: JP-A 10-251265, PL-B 143804).

화학식 (I)의 디티인-테트라카복스이미드는 공지된 다양한 방법으로 제조될 수 있다:

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 동일하거나 상이하고, 수소를 나타내거나, 할로겐, -OR³ 및/또는 -COR⁴에 의해 임의로 일 이상 치환된 C₁-C₈-알킬을 나타내거나, 할로겐, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-할로알킬에 의해 임의로 일 이상 치환된 C₃-C₇-사이클로알킬을 나타내거나, 또는 각각 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-할로알킬, -COR⁴ 또는 설포닐아미노에 의해 임의로 일 이상 치환된 아릴 또는 아릴-(C₁-C₄-알킬)을 나타내고,

R³는 수소, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알킬카보닐을 나타내거나, 또는 할로겐, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-할로알킬에 의해 임의로 일 이상 치환된 아릴을 나타내며,

R⁴는 하이드록실, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알콕시를 나타낸다.

예를 들어, 공지된 방법중 하나에서(참조: Synthetic Communications 2006, 36, 3591-3597), 제1 단계에서, 숙신산 무수물이 임의로 희석제의 존재하에 화학식 (II)의 아민과 반응된다. 이어, 생성된 화학식 (III)의 숙신 모노아미드가 희석제로서 디옥산의 존재하에 실온에서 과량의 티오닐 클로라이드와 반응되고, 그 후 다수의 반응 단계를 거쳐 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시-디이미드가 제공된다. 디티인-테트라카복시-디이미드는 임의로 반응 혼합물로부터 직접 분리되거나, 또는 물 첨가 후 여과로 분리된다. 반응 조건(희석제) 및 래디칼 R의 종류에 따라, 특정 상황에서 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시-디이미드로 전환시키기 전에, 화학식 (IV)의 디티인-디이소이미드를 분리하는 것이 가능하다:

상기 방법의 단점은 반응 시간이 길고, 또한 얻은 수율이 일반적으로 이론치의 약 30-40%를 넘지 않거나, 분리된 생성물의 순도가 불충분하다는 것이다. 반응 혼합물의 수성 후처리의 경우, 다량의 티오닐 클로라이드 파괴가 수반되고; 형성된 가스(SO₂ 및 HCl)가 폐기되어야 한다는 또 다른 단점이 있다. 또한 다른 단점으로, 경험상, 생성물은 단번에 얻어지지 않는다. 대신, 보통은 생성물을 여과로 먼저 분리한 다음, 장시간(예를 들어, 밤새) 방치하여 여액으로부터 추가의 생성물을 침전시킨 후, 다시 여과로 분리하여야 한다. 종종 이 작업은 다시 한번 행해져야 한다. 이 과정은 매우 힘들고, 시간이 많이 걸린다.

다른 공지 방법으로서(참조: US 3,364,229; Chem. Ber. 1967, 100, 1559-70), 제1 단계에서, 화학식 (V)의 디클로로말레산 무수물이 임의로 희석제의 존재하에 화학식 (II)의 아민과 반응된다. 이어, 생성된 화학식 (VI)의 디클로로말레이미드가 황 공여 화합물(예를 들어 황화수소, 티오우레아 또는 티오황산나트륨)과 반응된다:

상기 방법은 예를 들어, 고독성 가스상 황화수소를 이용한 작업이 공업적 견지에서 매우 어렵고, 비용이 들며, 불편하다는 단점을 갖는다. 티오우레아가 사용되는 경우, US 3,364,229호에서는, 물과 예를 들어, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 알콜의 혼합물이 사용된다. 그밖에도, 아세톤과 물의 혼합물이 권해진다. 상기 방법에 따르면(실시예 7), 60 ℃ 이하의 반응 온도에서 출발물질로 N-메틸디클로로말레이미드를 사용하는 경우 균질 혼합물이 불과 57% 정도밖에 얻어지지 않는다.

따라서, 기술적으로 간단하고 경제적인 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시-디이미드의 제조방법이 계속해서 요망된다.

본 발명에 따라 화학식 (VI)의 디클로로말레이미드를 화학식 (VI)의 디클로로말레이미드로, 임의로 상전이 촉매의 존재하에 수중 티오우레아와 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시-디이미드의 새로운 제조방법이 제공된다:

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 상술된 정의를 갖고,

R은 R¹또는R²이다.

본 발명의 방법을 수행하는데 출발물질로 필요한 디클로로말레이미드의 일반 정의는 화학식 (V)로 주어진다. R은 R¹또는R²의 정의를 가진다.

R¹ 및 R²는 바람직하게는 동일하거나 상이하고, 바람직하게는 수소이거나, 불소, 염소, 브롬, -OR³ 및/또는 -COR⁴에 의해 임의로 일 이상 치환된 C₁-C₆-알킬이거나, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 일 이상 치환된 C₃-C₇-사이클로알킬이거나, 또는 각각 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸, -COR⁴ 및/또는 설포닐아미노에 의해 임의로 일 이상 치환된 페닐 또는 페닐-(C₁-C₄-알킬)이다.

R¹ 및 R²는 더욱 바람직하게는 동일하거나 상이하고, 더욱 바람직하게는 수소이거나, 불소, 염소, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 메틸카보닐옥시 및/또는 카복실에 의해 임의로 일 이상 치환된 C₁-C₄-알킬이거나, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 일 이상 치환된 C₃-C₇-사이클로알킬이거나, 또는 각각 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸, -COR⁴ 및/또는 설포닐아미노에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 페닐, 벤질, 1-페네틸, 2-페네틸 또는 2-메틸-2-페네틸이다.

R¹ 및 R²는 매우 바람직하게는 동일하거나 상이하고, 매우 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이거나, 또는 각각 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다.

R¹ 및 R²는 더욱 특히 바람직하게는 동시에 메틸이다.

R³은 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 메틸카보닐 또는 에틸카보닐이거나, 또는 불소, 염소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 일 이상 치환된 페닐이다.

R³은 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 메틸카보닐 또는 페닐이다.

R⁴는 바람직하게는 하이드록실, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이다.

R⁴는 더욱 바람직하게는 하이드록실 또는 메톡시이다.

출발물질로 R이 Me인 N-메틸디클로로말레이미드 (VI-1)를 사용하여 최종 생성물로서 화합물 (I-1) 2,6-디메틸-1H,5H-[1,4]디티이노[2,3-c:5,6-c']디피롤-1,3,5,7(2H,6H)-테트론을 제공하는 것이 특히 바람직하다.

R이 H인 디클로로말레이미드 (VI-2)가 출발물질로 사용되는 경우, 화합물 (I-2) 1H,5H-[1,4]디티이노[2,3-c:5,6-c']디피롤-1,3,5,7(2H,6H)-테트론이 최종 생성물로 수득된다.

본 발명의 방법은 반응 종료시 폐기처리해야 하거나 회수하여야 할 어떤 유기 용매도 필요로 하지 않으며, 비교적 고수율을 달성한다.

티오우레아는 화학식 (VI)의 디클로로말레이미드 1 몰당 0.8 내지 2 몰의 양으로 사용된다. 바람직한 양은 화학식 (VI)의 디클로로말레이미드 1 몰당 티오우레아 0.9 내지 1.7 몰, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.3 몰이다.

티오우레아는 고체 형태 또는, 예를 들어 수중 용액/현탁액으로서 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 먼저 수중 티오우레아를 첨가하는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법에서 반응 온도는 넓은 범위내에서 변할 수 있으며, 40 ℃ 내지 150 ℃이다. 만족할만한 시공 수율을 위해, 50 ℃ 내지 120 ℃, 더욱 바람직하게는 60 ℃ 내지 100 ℃에서 실시하는 것이 바람직하다.

화학식 (VI)의 디클로로말레이미드는 바람직하게는 60 ℃ 내지 90 ℃에서 수용액에 계량 첨가된다.

반응이 수중에서 일어나는 경우, 상전이 촉매(PTC)가 임의로 첨가될 수 있다. 상전이 촉매로는 이론상 PTC로서 활성을 가지는 것으로 공지된 모든 화합물을 사용하는 것이 가능하다. 이러한 화합물은 예를 들어, 사급 암모늄염 또는 사급 포스포늄염 계 화합물일 수 있다.

상전이 촉매는 바람직하게는 하기 화학식 (VII)을 갖는다:

상기 식에서,

A는 N 또는 P이고,

R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 분지형 또는 비분지형 C₁-C₂₈-알킬, C₆-C₁₀-아릴 또는 벤질이며,

X는 할로겐, 하이드로젠 설페이트, 설페이트, 디하이드로젠 포스페이트, 하이드로젠 포스페이트, 포스페이트 또는 아세테이트이다.

X는 바람직하게는 브롬, 염소, 불소, 하이드로젠 설페이트, 설페이트, 포스페이트 및 아세테이트이다.

화학식 (VII)의 상전이 촉매의 예로서는 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 벤질트리메틸암모늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 디데실디메틸암모늄 클로라이드, 디메틸디스테아릴암모늄 바이설페이트, 디메틸디스테아릴암모늄 메토설페이트, 도데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리메틸암모늄 클로라이드, 메틸트리부틸암모늄 클로라이드, 메틸트리부틸암모늄 하이드로젠 설페이트, 메틸트리카프릴릴암모늄 클로라이드, 메틸트리옥틸암모늄, 클로라이드, 미리스틸트리메틸암모늄 브로마이드, 페닐트리메틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 하이드로젠 설페이트, 테트라부틸암모늄 하이드록사이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 테트라에틸암모늄 브로마이드, 테트라에틸암모늄 클로라이드, 테트라에틸암모늄 하이드록사이드, 테트라헥실암모늄 브로마이드, 테트라헥실암모늄 요오다이드, 테트라메틸암모늄 브로마이드, 테트라메틸암모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 플루오라이드, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 테트라메틸암모늄 요오다이드, 테트라옥틸암모늄 브로마이드, 테트라프로필암모늄 브로마이드, 테트라프로필암모늄 클로라이드, 테트라프로필암모늄 하이드록사이드, 트리부틸메틸암모늄 클로라이드, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 테트라페닐포스포늄 브로마이드, 에틸-트리페닐포스포늄 브로마이드, 에틸트리페닐포스포늄 요오다이드 및 에틸트리페닐포스포늄 아세테이트, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

그밖에, 4-디알킬아미노피리디늄 염 또는 헥사알킬구아니디늄 염과 같은 상전이 촉매를 사용하는 것도 가능하다.

상전이 촉매는 화학식 (VI)의 디클로로말레이미드를 기준으로 0.1 내지 20 mol%의 범위로 사용될 수 있다.

본 발명의 방법에서 반응 시간은 15 분 내지 24 시간이다. 30 분 내지 12 시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 시간 실시하는 것이 바람직하다.

생성물의 후처리는 여과로 수행된다.

본 발명의 방법이 하기 실시예로 설명되나, 이로 제한되지는 않는다.

비교 실시예 1

비교 실시예는 Chemische Berichte [Chemical Reports] 1967, 100, 1559-1570 (page 1566, Method B)에 따라 수행되었다.

50 g 물중의 9 g (0.05 mol)의 N-메틸디클로로말레이미드의 용액을 충전하고, 10% 티오우레아 수용액을 40 ℃에서 60 분에 걸쳐 적가하였다. 이어, 혼합물을 40 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 10 ℃로 냉각하고, 고체를 흡인여과하여 분리한 다음, 각 경우 20 ml의 물 및 이어 20 ml의 MeOH로 세척하고, 건조시켰다. HPLC 분석에 따라 75.8 면적% 정도의 화합물 (I-1)로 구성되는 3.7 g의 녹색 고체를 얻었으며, 이는 이론치의 38.8% 수율에 상당한다.

실시예 1

4.2 g (0.055 mol)의 티오우레아를 100 g의 물에 가하였다. 이어 1.6 g의 테트라부틸암모늄 브로마이드를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 이어서 9 g (0.05 mol)의 N-메틸디클로로말레이미드를 첨가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 그 후, 20 ℃로 냉각하고, 고체를 흡인여과하여 분리한 다음, 20 ml의 물 및 이어 20 ml의 MeOH로 세척하고, 건조시켰다. HPLC 분석에 따라 93%(표준에 대해) 정도의 화합물 (I-1)로 구성되는 6.5 g의 녹색 고체를 얻었으며, 이는 이론치의 85.3% 수율에 상당한다.

실시예 2

4.2 g (0.055 mol)의 티오우레아를 100 g의 물에 가하고, 용액을 80 ℃로 가열하였다. 이어서 9 g (0.05 mol)의 N-메틸디클로로말레이미드를 첨가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 그 후, 20 ℃로 냉각하고, 고체를 흡인여과하여 분리한 다음, 20 ml의 물 및 이어 20 ml의 MeOH로 세척하고, 건조시켰다. HPLC 분석에 따라 94.3%(표준에 대해) 정도의 화합물 (I-1)로 구성되는 6.02 g의 녹색 고체를 얻었으며, 이는 이론치의 80.6% 수율에 상당한다.

실시예 3

4.2 g (0.055 mol)의 티오우레아를 100 g의 물에 가하였다. 이어 0.8 g의 테트라부틸암모늄 브로마이드를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 이어서 9 g (0.05 mol)의 N-메틸디클로로말레이미드를 첨가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 그 후, 20 ℃로 냉각하고, 고체를 흡인여과하여 분리한 다음, 20 ml의 물 및 이어 20 ml의 MeOH로 세척하고, 건조시켰다. HPLC 분석에 따라 94.3%(표준에 대해) 정도의 화합물 (I-1)로 구성되는 6.2 g의 녹색 고체를 얻었으며, 이는 이론치의 82.6% 수율에 상당한다.

실시예 4

4.2 g (0.055 mol)의 티오우레아를 100 g의 물에 가하였다. 이어 0.15 g의 테트라부틸암모늄 브로마이드를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 이어서 9 g (0.05 mol)의 N-메틸디클로로말레이미드를 첨가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 그 후, 20 ℃로 냉각하고, 고체를 흡인여과하여 분리한 다음, 20 ml의 물 및 이어 20 ml의 MeOH로 세척하고, 건조시켰다. HPLC 분석에 따라 91.4%(표준에 대해) 정도의 화합물 (I-1)로 구성되는 5.94 g의 녹색 고체를 얻었으며, 이는 이론치의 81% 수율에 상당한다.

실시예 5

4.2 g (0.055 mol)의 티오우레아를 100 g의 물에 가하였다. 이어 0.38 g의 메틸트리-n-옥틸암모늄 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 이어서 9 g (0.05 mol)의 N-메틸디클로로말레이미드를 첨가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 그 후, 20 ℃로 냉각하고, 고체를 흡인여과하여 분리한 다음, 20 ml의 물 및 이어 20 ml의 MeOH로 세척하고, 건조시켰다. HPLC 분석에 따라 94.7 면적%(표준에 대해) 정도의 화합물 (I-1)로 구성되는 5.8 g의 녹색 고체를 얻었으며, 이는 이론치의 82.1% 수율에 상당한다.

Claims

화학식 (VI)의 디클로로말레이미드를 유기 용매 부재하에 화학식 (VI)의 디클로로말레이미드로, 임의로 상전이 촉매의 존재하에서 수중 티오우레아와 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시-디이미드의 제조방법:

상기 식에서,
R¹ 및 R²는 동일하거나 상이하고, 수소를 나타내거나, 할로겐, -OR³ 및/또는 -COR⁴에 의해 임의로 일 이상 치환된 C₁-C₈-알킬을 나타내거나, 할로겐, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-할로알킬에 의해 임의로 일 이상 치환된 C₃-C₇-사이클로알킬을 나타내거나, 또는 각각 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-할로알킬, -COR⁴ 또는 설포닐아미노에 의해 임의로 일 이상 치환된 아릴 또는 아릴-(C₁-C₄-알킬)을 나타내고,
R³는 수소, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알킬카보닐을 나타내거나, 또는 할로겐, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-할로알킬에 의해 임의로 일 이상 치환된 아릴을 나타내며,
R⁴는 하이드록실, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알콕시를 나타내고,
R은 R¹또는R²이다.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (VII)의 상전이 촉매가 사용됨을 특징으로 하는 방법:

상기 식에서,
A는 N 또는 P이고,
R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 분지형 또는 비분지형 C₁-C₂₈-알킬, C₆-C₁₀-아릴 또는 벤질이며,
X는 할로겐, 하이드로젠 설페이트, 설페이트, 디하이드로젠 포스페이트, 하이드로젠 포스페이트, 포스페이트 또는 아세테이트이다.
제 1 항 또는 2 항에 있어서, 화학식 (VI)의 디클로로말레이미드 1 몰당 0.8 내지 2 mol의 티오우레아가 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 2 항에 있어서, 화학식 (VI)의 디클로로말레이미드 1 몰당 0.9 내지 1.7 mol의 티오우레아가 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 2 항에 있어서, 화학식 (VI)의 디클로로말레이미드 1 몰당 1.0 내지 1.3 mol의 티오우레아가 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 5 항중 어느 한 항에 있어서, 티오우레아가 우선 물에 도입됨을 특징으로 하는 방법.