JP2013534904A - ジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類の新規製造方法に関する。

Description

本発明は、ジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類の新規製造方法に関する。

ジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類それ自体は既に知られている。それらジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類が動物の内部寄生虫、より特定的には線虫類に対する駆虫剤として使用されうること、及び殺虫活性を有していることも知られている（米国特許第３、３６４、２２９号を参照）。さらに、ある種のジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類が抗菌活性及び人の真菌症に対するある種の活性を有することが知られている（Ｉｌ Ｆａｒｍａｃｏ ２００５，６０，９４４−９４７を参照）。ジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類が、作物保護において植物病原菌に対する殺菌剤として使用できることも知られている（国際公開第２０１０／０４３３１９号を参照）。さらに、ジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類が電子写真感光体における色素又は塗料及びポリマーの染料として使用されうることが知られている（特許公開平１０−２５１２６５号，ポーランド特許第１４３８０４号を参照）。

式（Ｉ）のジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類

（ここで、
Ｒ^１及びＲ^２は、同一若しくは異なっており、そして水素であるか、あるいはハロゲン、−ＯＲ^３及び／若しくは−ＣＯＲ^４により１回以上置換されてもよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルであるか、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル若しくはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルにより１回以上置換されてもよいＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキルあるか、又はそれぞれがハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、−ＣＯＲ^４若しくはスルホニルアミノにより１回以上置換されてもよいアリール若しくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）であり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル若しくはＣ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルであるか又はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル若しくはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルにより１回以上置換されてもよいアリールであり、
Ｒ^４は、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル又はＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである。）
は、さまざまな既知の方法で製造することができる。

例えば、一つの既知の製法において（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２００６，３６，３５９１−３５９７を参照）、第１段階において、無水コハク酸を、必要であれば希釈剤存在下、式（ＩＩ）のアミンと反応させる。続いて、生成した式（ＩＩＩ）のコハク酸モノアミドを大過剰の塩化チオニルと希釈剤としてのジオキサン存在下、室温において反応させ、連続する多段階の反応を経て、最終的に式（Ｉ）のジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類を与える。そのジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類は、場合により反応混合物から直接単離され、又は水の添加に続いてろ過される。反応条件（希釈剤）及びＲラジカルの性質次第で、特定の状況下、式（ＩＶ）のジチイン−ジイソイミド類をそれらが式（Ｉ）のジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類に変換される前に単離することが可能である：

この方法の不利な点は、長い反応時間や収率が一般に理論値のおよそ３０−４０％を超えない又は単離された生成物の純度が不十分である等の結果にもある。さらに不利な点は、反応混合物の水性の後処理の場合において、大量の塩化チオニルを分解することを含むことである；発生する気体（ＳＯ_２及びＨＣｌ）が廃棄されなければならない。同様な不利な点は、経験から、生成物が一度に得られない事実である。それどころか、これはしばしばあることであるが、最初のろ過による生成物の単離に続いて、長期の静止後（例えば、一晩の間）、ろ液からさらなる生成物が沈殿し、ろ過により再度単離されなければならない。場合によってはこの操作はもう一度繰り返して行われなければならない。この方法は非常に面倒で時間がかかる。

別の既知の方法において（米国特許第３，３６４，２２９号；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６７，１００，１５５９−７０）、第一段階において、式（Ｖ）のジクロロ無水マレイン酸を必要であれば希釈剤存在下、式（ＩＩ）のアミンと反応させる。続いて、生成した式（ＶＩ）のジクロロマレイミドは、硫黄供与化合物（例えば、硫化水素、チオ尿素又はチオ硫酸ナトリウムなど）と反応させる：

この方法は、例えば、毒性の高い気体状の硫化水素を操作することが技術的観点から非常に困難であること、コストがかかること及び不便であることなどの不利な点がある。チオ尿素が使用されるとき、米国特許第３，３６４，２２９号において、水と、例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパノールのようなアルコールとの混合物が使用される。さらに、アセトンと水の混合物が推奨されている。上記製造方法によれば（例７）、出発物質としてＮ−メチルジクロロマレイミドを使用し、反応温度が６０℃までにおいて均一な混合物から得られる収率は、ただの５７％である。

米国特許第３，３６４，２２９号 国際公開第２０１０／０４３３１９号パンフレット 特許公開平１０−２５１２６５号 ポーランド特許第１４３８０４号

Ｉｌ Ｆａｒｍａｃｏ ２００５、６０、９４４−９４７ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２００６，３６，３５９１−３５９７ Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６７，１００，１５５９−７０

したがって、式（Ｉ）のジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類の技術的に単純で経済的な製造方法の必要性が継続的に存在する。

ここに一般式（Ｉ）のジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類

（ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、上記の定義を有している。）を製造するための新規な方法であって、
式（ＶＩ）のジクロロマレイミド

（ここで、ＲはＲ^１又はＲ^２である。）
を水中でチオ尿素と反応させる、場合により相間移動触媒存在下、式（ＶＩ）のジクロロマレイミドと反応させることを特徴とする方法が見出された。

本発明の製造方法が実施されるとき、出発物質として使用されるジクロロマレイミドの一般的な定義は、式（ＶＩ）により与えられる。Ｒは、Ｒ^１又はＲ^２の定義を意味する。

Ｒ^１及びＲ^２は、好ましくは同一若しくは異なっており、そして好ましくは水素であり、又はフッ素、塩素、臭素、-ＯＲ^３及び／若しくは-ＣＯＲ^４により１回以上置換されても良いＣ_１-Ｃ_６−アルキルであり、又は塩素、メチル若しくはトリフルオロメチルで１回以上置換されても良いＣ_３-Ｃ_７−シクロアルキルであり、又はそれぞれがフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、−ＣＯＲ^４及び／若しくはスルホニルアミノにより１回以上置換されても良いフェニル若しくはフェニル−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）である。

Ｒ^１及びＲ^２は、より好ましくは同一若しくは異なっており、そしてより好ましくは水素であり、又はフッ素、塩素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニルオキシ及び／若しくはカルボキシルにより１回以上置換されても良いＣ_１-Ｃ_４−アルキルであり、又は塩素、メチル若しくはトリフルオロメチルにより１回以上置換されても良いＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキルであり、又はそれぞれがフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、-ＣＯＲ^４及び／若しくはスルホニルアミノにより１から３回置換されても良いフェニル、ベンジル、１-フェネチル、２-フェネチル若しくは２-メチル−２−フェネチルである。

Ｒ^１及びＲ^２は、非常に好ましくは同一若しくは異なっており、そして非常に好ましくは水素、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、２，２−ジフルオロエチル若しくは２，２，２−トリフルオロエチルであり、又はそれぞれが塩素、メチル若しくはトリフルオロメチルにより置換されても良いシクロプロピル若しくはシクロヘキシルである。

Ｒ^１及びＲ^２は、より特定的に好ましいのはいずれもメチルである。

Ｒ^３は、好ましくは水素、メチル、エチル、メチルカルボニル若しくはエチルカルボニルであり、又はフッ素、塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル若しくはトリフルオロメチルにより１回以上置換されても良いフェニルである。

Ｒ^３は、より好ましくは水素、メチル、メチルカルボニル又はフェニルである。

Ｒ^４は、好ましくはヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシである。

Ｒ^４は、より好ましくはヒドロキシル又はメトキシである。

最終生成物として化合物（Ｉ−１）２，６−ジメチル−１Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジチイノ［２，３−ｃ：５，６−ｃ’］ジピロール−１，３，５，７（２Ｈ，６Ｈ）−テトロンを与える出発物質として、Ｎ−メチルジクロロマレイミド（ＶＩ-１）、Ｒ＝Ｍｅ、を使用することが特に好ましい。

ジクロロマレイミド（ＶＩ−２）、Ｒ＝Ｈが出発物質として使用される場合、化合物（Ｉ−２）１Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジチイノ［２，３−ｃ：５，６−ｃ’］ジピロール−１，３，５，７（２Ｈ，６Ｈ）テトロンが最終生成物として得られる。

本発明の製造方法は、反応終了時に廃棄される又は回収される必要があるいかなる有機溶媒も必要とせず、そして、比較的高い収率を達成する。

当該チオ尿素は、式（ＶＩ）のジクロロマレイミド１モル当り０．８から２モルの間の量が使用される。好ましい量は、式（ＶＩ）のジクロロマレイミド１モル当り０．９から１．７モルの間のチオ尿素であり、より好ましいくは１．０から１．３モルの間のチオ尿素である。

当該チオ尿素は、当該反応混合物に固体形態又は水溶液／水中の懸濁液として加えることができる。最初に当該チオ尿素を水に投入することが好ましい。

本発明の製造方法における当該反応温度は、広い範囲内で変化させることができ、４０℃から１５０℃の間に存在する。満足な空間−時間収率（ｓｐａｃｅ−ｔｉｍｅ ｙｉｅｌｄｓ）を得るために、好ましくは５０℃から１２０℃の間で、より好ましくは６０℃から１００℃の間で操作させる。

式（ＶＩ）のジクロロマレイミドは、６０℃から９０℃の温度において当該水性溶液中に供給されるのが好ましい。

水中での当該反応の場合、相間移動触媒（ＰＴＣ）が加えられてもよい。相間移動触媒として、原則としてＰＴＣ類としての既知の活性を有する全ての化合物類を使用することが可能である。そのような化合物類は、例えば、四級アンモニウム塩類又は四級ホスホニウム塩類の一連の相間移動触媒でありうる。
当該相間移動触媒は、好ましくは一般式（ＶＩＩ）を有する。

ここで、
Ａは、Ｎ又はＰであり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、同一又は異なっており、そして、独立して、分岐若しくは非分岐のＣ_１-Ｃ_２８−アルキル、Ｃ_６-Ｃ_１０−アリール又はベンジルであり、
Ｘは、ハロゲン、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸二水素、リン酸水素、リン酸塩又は酢酸塩である。

Ｘは、好ましくは、臭素、塩素、フッ素、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩又は酢酸塩である。

式（ＶＩＩ）の相間移動触媒として挙げられる例は以下のものを含む：ベンジルトリブチルアンモニウム ブロミド、ベンジルトリブチルアンモニウム クロリド、ベンジルトリエチルアンモニウム ブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウム クロリド、ベンジルトリメチルアンモニウム クロリド、セチルトリメチルアンモニウム ブロミド、ジデシルジメチルアンモニウム クロリド、ジメチルジステアリルアンモニウム ビサルフェート、ジメチルジステアリルアンモニウム メトサルフェート、ドデシルトリメチルアンモニウム ブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウム クロリド、メチルトリブチルアンモニウム クロリド、メチルトリブチルアンモニウム ハイドロジェン サルフェート、メチルトリカプリリルアンモニウム クロリド、メチルトリオクチルアンモニウム クロリド、ミリスチルトリメチルアンモニウム ブロミド、フェニルトリメチルアンモニウム クロリド、テトラブチルアンモニウム クロリド、テトラブチルアンモニウム フロリド、テトラブチルアンモニウム ブロミド、テトラブチルアンモニウム ハイドロジェン サルフェート、テトラブチルアンモニウム ヒドロキシド、テトラブチルアンモニウム ヨージド、テトラエチルアンモニウム ブロミド、テトラエチルアンモニウム クロリド、テトラエチルアンモニウム ヒドロキシド、テトラヘキシルアンモニウム ブロミド、テトラヘキシルアンモニウム ヨージド、テトラメチルアンモニウム ブロミド、テトラメチルアンモニウム クロリド、テトラメチルアンモニウム フロリド、テトラメチルアンモニウム ヒドロキシド、テトラメチルアンモニウム ヨージド、テトラオクチルアンモニウム ブロミド、テトラプロピルアンモニウム ブロミド、テトラプロピルアンモニウム クロリド、テトラプロピルアンモニウム ヒドロキシド、トリブチルメチルアンモニウム クロリド、トリエチルベンジルアンモニウム クロリド、テトラフェニルホスホニウム ブロミド、エチル−トリフェニルホスホニウム ブロミド、エチルトリフェニルホスホニウム ヨージド及びエチルトリフェニルホスホニウム アセテート、及びこれらの混合物。

さらに、４−ジアルキルアミノ−ピリジニウム塩類又はヘキサアルキル−グアニジニウム塩類のような相間移動触媒を使用することが可能である。

当該相間移動触媒は、式（ＶＩ）のジクロロマレイミドに基づき、０．１から２０モル％の範囲で使用されうる。

本発明の製造方法における当該反応時間は、１５分から２４時間の間である。３０分から１２時間の間で操作することが好ましく、１時間から６時間の間がより好ましい。

当該生成物の後処理は、ろ過によって行われる。

本発明の製造方法は以下の例によって例証されるが、それに限定されない。

比較実施例１
比較実施例は、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ［Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ］１９６７，１００，１５５９−１５７０（１５６６ページ、Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）の記載に従って行われる。

９ｇ（０．０５ｍｏｌ）のＮ−メチルジクロロマレイミドの５０ｇの水中の溶液を取り入れ、そして、６０分以上にわたり、１０％水性チオ尿素溶液を４０℃にて滴下して加えた。続いて、当該混合物を４０℃にて５時間攪拌した。当該反応混合物を１０℃まで冷却した後、当該固形物を吸引ろ過により単離し、それぞれ２０ｍｌの水、そして２０ｍｌのメタノールで洗浄し、乾燥した。これにより３．７ｇの緑色固形物が得られ、それは、ＨＰＬＣ分析により化合物（Ｉ−１）の７５．８面積％の範囲を構成し、理論値の３８．８％の収率に相当する。

実施例１
４．２ｇ（０．０５５ｍｏｌ）のチオ尿素を１００ｇの水に取り入れた。続いて、１．６ｇのテトラブチルアンモニウムブロミドを加え、そして、当該混合物を８０℃まで加熱した。続いて、９ｇ（０．０５ｍｏｌ）のＮ−メチルジクロロマレイミドを加えた。そして、当該反応混合物を８０℃において２時間攪拌した。それを２０℃まで冷却した後、当該固形物を吸引ろ過により単離し、２０ｍｌの水、そして２０ｍｌのメタノールで洗浄し、そして乾燥した。これにより６．５ｇの緑色固形物が得られ、それは、ＨＰＬＣ分析により化合物（Ｉ−１）の９３％（標準に対して）の範囲を構成し、理論値の８５．３％の収率に相当する。

実施例２
４．２ｇ（０．０５５ｍｏｌ）のチオ尿素を１００ｇの水に取り入れ、その溶液を８０℃まで加熱した。続いて、９ｇ（０．０５ｍｏｌ）のＮ−メチルジクロロマレイミドを加えた。そして、当該反応混合物を８０℃において２時間攪拌した。それを２０℃まで冷却した後、当該固形物を吸引ろ過により単離し、２０ｍｌの水、そして２０ｍｌのメタノールで洗浄し、そして乾燥した。これにより６．０２ｇの緑色固形物が得られ、それは、ＨＰＬＣ分析により化合物（Ｉ−１）の９４．３％（標準に対して）の範囲を構成し、理論値の８０．６％の収率に相当する。

実施例３
４．２ｇ（０．０５５ｍｏｌ）のチオ尿素を１００ｇの水に取り入れた。続いて、０．８ｇのテトラブチルアンモニウム ブロミドを加え、そして、当該混合物を８０℃まで加熱した。続いて、９ｇ（０．０５ｍｏｌ）のＮ−メチルジクロロマレイミドを加えた。そして、当該反応混合物を８０℃において２時間攪拌した。それを２０℃まで冷却した後、当該固形物を吸引ろ過により単離し、２０ｍｌの水、そして２０ｍｌのメタノールで洗浄し、そして乾燥した。これにより６．２ｇの緑色固形物が得られ、それは、ＨＰＬＣ分析により化合物（Ｉ−１）の９４．３％（標準に対して）の範囲を構成し、理論値の８２．６％の収率に相当する。

実施例４
４．２ｇ（０．０５５ｍｏｌ）のチオ尿素を１００ｇの水に取り入れた。続いて、０．１５ｇのテトラブチルアンモニウム ブロミドを加え、そして、当該混合物を８０℃まで加熱した。続いて、９ｇ（０．０５ｍｏｌ）のＮ−メチルジクロロマレイミドを加えた。そして、当該反応混合物を８０℃において２時間攪拌した。それを２０℃まで冷却した後、当該固形物を吸引ろ過により単離し、２０ｍｌの水、そして２０ｍｌのメタノールで洗浄し、そして乾燥した。これにより５．９４ｇの緑色固形物が得られ、それは、ＨＰＬＣ分析により化合物（Ｉ−１）の９１．４％（標準に対して）の範囲を構成し、理論値の８１％の収率に相当する。

実施例５
４．２ｇ（０．０５５ｍｏｌ）のチオ尿素を１００ｇの水に取り入れた。続いて、０．３８ｇのメチルトリ−ｎ−オクチルアンモニウム クロリドを加え、そして、当該混合物を８０℃まで加熱した。続いて、９ｇ（０．０５ｍｏｌ）のＮ−メチルジクロロマレイミドを加えた。そして、当該反応混合物を８０℃において２時間攪拌した。それを２０℃まで冷却した後、当該固形物を吸引ろ過により単離し、２０ｍｌの水、そして２０ｍｌのメタノールで洗浄し、そして乾燥した。これにより５．８ｇの緑色固形物が得られ、それは、ＨＰＬＣ分析により化合物（Ｉ−１）の９４．７面積％の範囲を構成し、理論値の８２．１％の収率に相当する。

Claims (6)

1. 一般式（Ｉ）のジチイン−テトラカルボニル−ジイミド類
   

   

   （ここで、
   Ｒ^１及びＲ^２は、同一若しくは異なっており、そして、水素であるか、あるいはハロゲン、−ＯＲ^３及び／若しくは−ＣＯＲ^４により１回以上置換されてもよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルであるか、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル若しくはＣ_１-Ｃ_４-ハロアルキルにより１回以上置換されてもよいＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキルであるか、又はそれぞれがハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、−ＣＯＲ^４若しくはスルホニルアミノにより１回以上置換されてもよいアリール若しくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）であり、
   Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル若しくはＣ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルであるか又はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル若しくはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルにより１回以上置換されてもよいアリールであり、
   Ｒ^４は、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル又はＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである。）
   の製造方法であって、式（ＶＩ）
   

   

   （ここで、Ｒは、Ｒ^１又はＲ^２である。）のジクロロマレイミドをチオ尿素と水中で反応させ、場合により相間移動触媒存在下、式（ＶＩ）のジクロロマレイミドと有機溶媒不存在下で反応させることを特徴とする方法。
2. 式（ＶＩＩ）の相間移動触媒
   

   

   （ここで、
   Ａは、Ｎ又はＰであり、
   Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、同一又は異なっており、そして独立して、分岐若しくは非分岐のＣ_１-Ｃ_２８−アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール又はベンジルであり、
   Ｘは、ハロゲン、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸二水素、リン酸水素、リン酸塩又は酢酸塩である。）が使用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 式（ＶＩ）のジクロロマレイミド１モル当り０．８から２モルの間のチオ尿素が使用されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
4. 式（ＶＩ）のジクロロマレイミド１モル当り０．９から１．７モルの間のチオ尿素が使用されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
5. 式（ＶＩ）のジクロロマレイミド１モル当り１．０から１．３モルの間のチオ尿素が使用されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
6. チオ尿素を、はじめに水中に取り入れることを特徴とする、請求項１、２、３、４又は５に記載の方法。