JPWO2012127969A1 - １，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物とハロゲン化剤とを、水の存在下で反応させて１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物を製造する方法において、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物を含む反応系に、ハロゲン化剤と水とを併行して徐々に添加しながら反応を進行させる工程を含むことを特徴とする方法を提供するものである。本発明によれば、抗菌剤、抗カビ剤等に有用な高純度の１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物を簡易かつ経済的に製造することができる。

Description

本発明は、抗菌剤、抗カビ剤等として有用な１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物の製造方法に関する。

１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物は、抗菌剤、抗カビ剤等として有用な化合物であり、その製造方法としては、下記特許文献１に、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物とハロゲン化剤とを水の存在下に反応させる方法が記載されている。この方法によると、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物と水を仕込んだ後、ハロゲン化剤を添加して反応させており、比較的収率は高いが、さらに改善の余地がある。

特開平８−１３４０５１号公報

本発明の主な目的は、高純度の１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物を高収率で、簡易かつ経済的に製造する方法を提供することにある。

本発明者は、前記課題を達成すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物とハロゲン化剤とを水存在下で反応させて１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物に製造する方法において、原料とする２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物を含む反応系にハロゲン化剤と水とを併行して徐々に添加して反応を進行させる方法によれば、副反応や生成物の加水分解反応を抑制して、高純度の１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物を高収率で製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、下記の１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物の製造方法を提供するものである。
項１． 一般式（１）：

（式中、Ｒ^１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコシキカルボニル基、又はハロゲン原子を示し、Ｒ^２は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物とハロゲン化剤とを、水の存在下で反応させて一般式（２）：

（式中、Ｒ^１は、上記に同じ。）で表される１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物を製造する方法において、
２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物を含む反応系に、ハロゲン化剤と水とを併行して徐々に添加しながら反応を進行させる工程を含むことを特徴とする方法。
項２． 反応系に添加したハロゲン化剤のモル数に対して、水の添加量が０．５倍モル不足する量から０．５倍モル過剰となる量の範囲内でハロゲン化剤と水とを反応系に併行して添加する、上記項１に記載の１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物の製造方法。
項３． ハロゲン化剤が、塩素または塩化スルフリルである上記項１又は２に記載の１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物の製造方法。

以下、本発明の１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物の製造方法について具体的に説明する。

原料化合物
（１）本発明で用いる原料の内で、一般式（１）：

（式中、Ｒ^１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、又はハロゲン原子を示し、Ｒ^２は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物において、Ｒ^１で表される基の内で、炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜４のアルキル基を例示できる。炭素数１〜４のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等を挙げることができる。アルコキシカルボニル基としては、炭素数1〜４の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を有するアルコシキカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等を例示できる。

これらのＲ^１で表される基の内で、特に、水素原子、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、塩素原子、ニトロ基等が好ましい。

Ｒ^２で表される炭素数１〜４のアルキル基としては、Ｒ^１で表されるアルキル基と同様の基を例示できる。これらの中でも、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好ましい。

一般式（１）で表される２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物の具体例としては、例えば、２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、２−（エチルチオ）ベンゾニトリル、２−（ｎ−プロピルチオ）ベンゾニトリル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンゾニトリル、３−メチル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、４−メトキシ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、３−ニトロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、３−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンゾニトリル、４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、４−カルボキシ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、４−メトキシカルボニル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル等を挙げることができる。これらの中でも、入手が容易で生成物の抗菌性が優れている観点から、２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、３−メチル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、４−メトキシ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、３−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンゾニトリル、４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリルおよび４−メトキシカルボニル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリルが好ましい。

一般式（１）で表される２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物としては、いかなる方法によって製造されたものを用いてもよい。例えば、特許文献１（特開平８−１３４０５１号公報）に記載されるように、式（３）：

（式中、Ｒ^１は、式（１）におけるＲ^１と同じ基であり、Ｘは、塩素または臭素原子である。）で表される２−ハロベンゾニトリル化合物と式（４）：

（式中、Ｒ^２は、式（１）におけるＲ^２と同じ原子または基を示す。）で表されるアルカンチオールとを、塩基の存在下、不均一系で反応させることにより製造したものを用いることができる。

本発明で用いる原料の内で、ハロゲン化剤としては、例えば、塩素、臭素、塩化スルフリル、臭化スルフリル等を用いることができる。これらの中でも、経済的な観点から、塩素、塩化スルフリル等が好ましい。

１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物の製造方法
本発明の１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物の製造方法は、一般式（１）：

（式中、Ｒ^１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、又はハロゲン原子を示し、Ｒ^２は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物とハロゲン化剤とを、水の存在下で反応させることによって、一般式（２）：

（式中、Ｒ^１は、上記に同じ。）で表される１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物とする方法である。

この方法において、ハロゲン化剤の使用量は、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物１モルに対して、０．８〜３モル程度であることが好ましく、１〜２モル程度であることがより好ましい。ハロゲン化剤の使用割合が少なすぎると、未反応の２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物が多くなり、収率が低下するおそれがある。また、ハロゲン化剤の使用割合が多すぎる場合には、副反応が起こりやすく、収率が低下するおそれがある。

水の使用量は、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物１モルに対して、０．８〜３モル程度であることが好ましく、１〜２モル程度であることがより好ましい。水の使用割合がこの範囲外では、副反応が起こり、収率が低下するおそれがあるので好ましくない。

また、水には、鉱酸を添加して鉱酸水溶液として用いてもよい。鉱酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等を挙げることができる。鉱酸水溶液の濃度は、特に限定されないが、通常、塩酸の場合は１０重量％〜飽和濃度、硫酸または硝酸の場合は１０〜５０重量％のものが好適に用いられる。水に鉱酸を添加することによって、反応時の選択性が向上して、副生成物の生成を抑制することができる。

本発明方法では、必ずしも反応溶媒を用いる必要はないが、必要に応じて反応溶媒を用いることができる。反応溶媒を用いることによって、反応をより円滑に進行させることができる場合が多い。

反応溶媒としては、反応に対して不活性な非水溶媒であれば特に限定無く使用できる。この様な反応溶媒の具体例としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の炭化水素類；ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらの中でも、トルエンおよびモノクロロベンゼンが好適である。

反応溶媒を用いる場合には、その使用量は、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物１００質量部に対して、通常、２０〜３０００質量部程度とすればよい。反応溶媒の使用量が少なすぎると反応溶媒を添加することによる効果が十分に発揮されず、反応溶媒の使用量が多すぎると容積効率が悪化するおそれがある。

一般式（１）で表される２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物とハロゲン化剤及び水との反応は、通常、−２０〜１７０℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度、より好ましくは、２０〜１００℃程度で行うことができる。反応温度が低すぎると、反応速度が遅く、反応に長時間を要するおそれがあり、一方、反応温度が高すぎる場合には、副反応が起こりやすくなるおそれがあるので、いずれも好ましくない。

反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、０．５〜４０時間程度である。

本願発明では、上記した条件によって一般式（１）で表される２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物とハロゲン化剤とを反応させる際に、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物を含む反応系中に、ハロゲン化剤と水とを併行して徐々に添加しながら反応を進行させることが必要である。

この様にハロゲン化剤と水とを併行して徐々に添加して反応を進行させることによって、副反応や生成物の加水分解反応を抑制して、一般式（２）：

（式中、Ｒ^１は、上記に同じ。）で表される１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物を高純度で、且つ高収率で得ることが可能となる。

ハロゲン化剤と水の添加方法については特に限定はないが、副反応や加水分解反応を抑制して、収率を高く維持するためには、ハロゲン化剤と水の添加量がほぼ同モル数となるように両者を併行して添加することが好ましい。通常は、反応系に添加するハロゲン化剤のモル数に対して、水の添加量が０．５倍モル不足する量から、０．５倍モル過剰となる量の範囲内とすることが好ましく、０．２倍モル不足する量から０．２倍モル過剰となる量の範囲内とすることがより好ましく、０．１倍モル不足する量から０．１倍モル過剰となる量の範囲内とすることが更に好ましい。

ハロゲン化剤の添加量に対して水の添加量が少なすぎる場合には副反応が生じ易くなり、一方、ハロゲン化剤の添加量に対して水の添加量が多すぎる場合には生成物の分解反応が促進され、いずれの場合にも収率が低下するので好ましくない。

ハロゲン化剤と水を添加する速度については、反応温度等に応じて異なるので一概に規定できないが、具体的な反応温度に基づいて、反応に要する時間内において適宜配分して連続的又は間欠的に添加すればよい。

例えば、全反応時間の１／１０以上、好ましくは全反応時間の１／２以上をハロゲン化剤と水の添加時間として、この時間内に、ハロゲン化剤と水とを、できるだけ均等に間欠的又は連続的に添加すればよい。従って、全反応時間に亘ってハロゲン化剤と水とを併行して徐々に反応系に添加してもよく、或いは、ハロゲン化剤と水とを併行して徐々に反応系に添加した後、更に、上記した反応温度域において、好ましくはハロゲン化剤と水の添加時の温度より高い温度範囲において、継続して加熱してもよい。尚、上記した水の添加量の範囲内において、反応系中に一部の水が予め含まれていてもよい。この場合、予め反応系に含まれてもよい水の量は、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物１モルに対して、１モル程度以下であればよく、０．５モル程度以下であることが好ましく、０．２モル程度以下であることがより好ましい。

上記した方法によれば、具体的な反応条件や添加条件に応じて、例えば、純度９９％程度を上回る高純度の目的物を９９%以上という高収率で得ることも可能となる。

かくして得られた１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物は、例えば、該化合物を含む反応液からそのまま晶析させるか、抽出して再結晶させる方法等により、容易に単離精製することができる。

このようにして得られる目的の化合物である式（２）で表される１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物の具体例としては、例えば、１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、７−メチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、７−ニトロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、６−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、６−カルボキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンおよび６−メトキシカルボニル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン等を挙げることができる。

本発明の方法によれば、抗菌剤、抗カビ剤等として有用な１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物を、高純度の化合物として、高収率で簡易かつ経済的に製造することができる。

以下に製造例、実施例および比較例により、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。

製造例１（２−（メチルチオ）ベンゾニトリルの合成）
攪拌機、温度計、滴下ロートおよび冷却管を備えた内容積５００ｍｌの４つ口フラスコに、窒素雰囲気下で、２−クロロベンゾニトリル２７．５ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン３０．０ｇ、及び５０重量％テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド水溶液１．０ｇを仕込み、攪拌しながら３０重量％メタンチオールのナトリウム塩水溶液５１．４ｇ（０．２２モル）を、６０〜６５℃で５時間を要して滴下し、滴下終了後、さらに同温度で１２時間反応させた。

反応終了後、反応液を室温まで冷却し、溶媒を留去した後、減圧蒸留することにより、２−（メチルチオ）ベンゾニトリル２９．５ｇ（沸点１３９〜１４０℃／９３１Ｐａ）を得た。２−クロロベンゾニトリルに対する収率は９９％であった。

実施例１
攪拌機、温度計および冷却管を備えた内容積５００ｍｌの４つ口フラスコに、製造例１により得られた２−（メチルチオ）ベンゾニトリル２９．８ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン５０．０ｇおよび水０．７ｇ（０．０４モル）を仕込み、攪拌しながら４５〜５０℃で、塩素１５．６ｇ（０．２２モル）を２時間要して吹き込みながら、同時に水３．６ｇ（０．２モル）を同じく２時間要して滴下した。塩素の吹き込み、および水の滴下終了後、さらに６５〜７０℃に加熱して１時間反応させた。

反応終了後、同温度で２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４１．０ｇを添加し、室温まで冷却した。析出した結晶を濾別し、モノクロロベンゼンで洗浄、乾燥して１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン２９．９ｇ（０．１９８モル）を得た。２−（メチルチオ）ベンゾニトリルに対する収率は９９％であった。得られた１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィーで測定した結果、９９．８％であった。

実施例２
攪拌機、温度計、滴下ロートおよび冷却管を備えた内容積５００ｍｌの４つ口フラスコに、窒素雰囲気下で、２−クロロベンゾニトリル２７．５ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン３０．０ｇ、及び５０重量％テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド水溶液１．０ｇを仕込み、攪拌しながら３０重量％メタンチオールのナトリウム塩水溶液５１．４ｇ（０．２２モル）を、６０〜６５℃で５時間を要して滴下し、滴下終了後、さらに同温度で１２時間反応させた。この操作により、２−（メチルチオ）ベンゾニトリルが得られた。

反応終了後、反応液を室温まで冷却し、分液して有機層を得た後、得られた有機層に水０．７ｇ（０．０４モル）を仕込み、攪拌しながら４５〜５０℃で塩素１５．６ｇ（０．２２モル）を２時間要して吹き込みながら、同時に水３．６ｇ（０．２モル）を同じく２時間要して滴下した。塩素の吹き込み、および水の滴下終了後、さらに６５〜７０℃に加熱して１時間反応させた。

反応終了後、同温度で２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４１．０ｇを添加し、室温まで冷却した。析出した結晶を濾別し、モノクロロベンゼンで洗浄、乾燥して１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン２９．９ｇ（０．１９８モル）を得た。２−クロロベンゾニトリルに対する収率は９９％であった。得られた１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィーで測定した結果、９９．８％であった。

実施例３
実施例１において、２−（メチルチオ）ベンゾニトリル２９．８ｇ（０．２モル）に代えて、３−メチル−２−（エチルチオ）ベンゾニトリル３５．４ｇ（０．２モル）を用いた以外は、実施例１と同様にして、７−メチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン３１．７ｇ（０．１９２モル）を得た。３−メチル−２−（エチルチオ）ベンゾニトリルに対する収率は９６％であった。得られた７−メチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィーで測定した結果、９９．６％であった。

実施例４
攪拌機、温度計および冷却管を備えた内容積５００ｍｌの４つ口フラスコに、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル４１．０ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン５０．０ｇおよび水０．７ｇ（０．０４モル）を仕込み、攪拌しながら４５〜５０℃で塩化スルフリル２９．７ｇ（０．２２モル）と水３．６ｇ（０．２モル）を双方同時に２時間要して滴下した。滴下終了後、さらに６５〜７０℃に加熱して１時間反応させた。

反応終了後、同温度で２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４１．０ｇを添加し、室温まで冷却した。析出した結晶を濾別し、モノクロロベンゼンで洗浄、乾燥して５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン４０．２ｇ（０．１９４モル）を得た。５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリルに対する収率は９７％であった。得られた５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィーで測定した結果、９９．５％であった。

実施例５
攪拌機、温度計および冷却管を備えた内容積５００ｍｌの４つ口フラスコに、４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル３６．７ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン５０．０ｇおよび３５重量％塩酸１．１ｇ（水０．０４モル）を仕込み、攪拌しながら４５〜５０℃で塩素１５．６ｇ（０．２２モル）を２時間要して吹き込みながら、同時に３５重量％塩酸５．５ｇ（水０．２モル）を同じく２時間要して滴下した。塩素の吹き込み、および水の滴下終了後、さらに６５〜７０℃に加熱して１時間反応させた。

反応終了後、同温度で２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４１．０ｇを添加し、室温まで冷却した。析出した結晶を濾別し、モノクロロベンゼンで洗浄、乾燥して６−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン３６．０ｇ（０．１９４モル）を得た。４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリルに対する収率は９７％であった。得られた６−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィーで測定した結果、９９．７％であった。

比較例１
攪拌機、温度計および冷却管を備えた内容積５００ｍｌの４つ口フラスコに、２−（メチルチオ）ベンゾニトリル２９．８ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン５０．０ｇおよび水４．３ｇ（水０．２４モル）を仕込み、攪拌しながら４５〜５０℃で塩素１５．６ｇ（０．２２モル）を２時間要して吹き込み、さらに６５〜７０℃に加熱して１時間反応させた。

反応終了後、同温度で２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４１．０ｇを添加し、室温まで冷却した。析出した結晶を濾別し、モノクロロベンゼンで洗浄、乾燥して１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン２９．０ｇ（０．１９２モル）を得た。２−（メチルチオ）ベンゾニトリルに対する収率は９６％であった。得られた１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィーで測定した結果、９７．１％であった。

Claims (3)

1. 一般式（１）：
   

   

   （式中、Ｒ^１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコシキカルボニル基、又はハロゲン原子を示し、Ｒ^２は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物とハロゲン化剤とを、水の存在下で反応させて一般式（２）：
   

   

   （式中、Ｒ^１は、上記に同じ。）で表される１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物を製造する方法において、
   ２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル化合物を含む反応系に、ハロゲン化剤と水とを併行して徐々に添加しながら反応を進行させる工程を含むことを特徴とする方法。
2. 反応系に添加したハロゲン化剤のモル数に対して、水の添加量が０．５倍モル不足する量から０．５倍モル過剰となる量の範囲内でハロゲン化剤と水とを反応系に併行して添加する請求項１に記載の方法。
3. ハロゲン化剤が、塩素または塩化スルフリルである請求項１又は２に記載の１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン化合物の製造方法。