TWI488856B - 用於製備二硫雜己環并（ｄｉｔｈｉｉｎｅ）－四羧醯亞胺類之方法 - Google Patents

用於製備二硫雜己環并（ｄｉｔｈｉｉｎｅ）－四羧醯亞胺類之方法 Download PDF

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Description

用於製備二硫雜己環并(dithiine)-四羧醯亞胺類之方法
本發明係關於一種用於製備二硫雜己環并-四羧醯亞胺類之新方法。
此類二硫雜己環并-四羧醯亞胺類是已經已知。也已知這些二硫雜己環并-四羧醯亞胺類可以作為驅蟲藥用於對抗動物之體內寄生蟲，更特別是線蟲，並且具有殺蟲活性(參見US 3,364,229)。還已知某些二硫雜己環并-四羧醯亞胺類具有抗菌活性並且具有某些活性對抗人類真菌病(參見Il Farmaco 2005,60,944-947)。還已知二硫雜己環并-四羧醯亞胺類可以在電子照相感光受體中作為色素或在塗漆及高分子中作為染料使用(參見JP-A 10-251265,PL-B 143804)。
式(I)之二硫雜己環并-四羧醯亞胺
其中R1 及R2 是相同或不同且是氫，或是C1 -C8 -烷基，其隨意地經鹵基、-OR3 、及/或-COR4 取代一或多次，是C3 -C7 -環烷基，其隨意地經鹵基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -鹵烷基取代一或多次，或是芳基或芳基-(C1 -C4 -烷基)，其各隨意地經鹵基、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、-COR4 或磺醯基胺基取代一或多次，R3 是氫、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷基羰基或是芳基，其隨意地經鹵基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -鹵烷基取代一或多次，R4 是羥基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷氧基，可以在多種已知的方法中製備。
在一個方法(參見US 3,364,229;Chem. Ber. 1967,100,1559-70)的第一個階段中，式(II)之二氯馬來酸酐與式(III)之胺隨意地在稀釋劑存在下反應。隨後所得的式(IV)之二氯馬來醯亞胺與硫供體化合物(例如硫化氫或硫脲)反應：
此方法之缺點是例如從技術觀點，操作非常毒的硫化氫氣體是非常困難、昂貴且不便。當使用硫脲時，不要的副產物隨著標的產物一起獲得，且非常難移除而減損可達到的產量(參見J. Heterocycl. Chem. 1988,25,901-906)。
在另一個已經揭示的方法(參見Synthetic Communications 2006,36,3591-3597)的第一個階段中，式(V)之琥珀酸酐與式(III)之胺隨意地在稀釋劑存在下反應。隨後，所得的式(VI)之琥珀單醯胺與大量過量的亞硫醯氯在作為稀釋劑的二烷存在下在室溫反應6小時，在一連串的許多反應步驟後，最終得到式(I)之二硫雜己環并-四羧醯亞胺類。該二硫雜己環并-四羧醯亞胺類是隨意地直接或加入水後經由過濾而從反應混合物分離。取決於反應條件(稀釋劑)及基團R之本質，在某些情形下可能在式(VII)之二硫雜己環并-二異醯亞胺轉化成式(I)之二硫雜己環并-四羧醯亞胺之前將其分離：
此方法之缺點是反應時間長以及結果不論是所得的產量通常不超過約30-40%的理論值或者是分離產物之純度不足(見比較實例)。在反應混合物的水溶液處理時，另一個缺點是涉及破壞大量的亞硫醯氯，形成的氣體(SO2 及HCl)必須棄置。同樣是缺點的事實是，從經驗上(見比較實例)，產物不是一次整份獲得。相反地，經常在最初經由過濾將產物分離後，其他產物從長時間放置(例如過夜)的過濾液沈澱，且必須再次經由過濾而分離。有時候此操作必須再進行一次。此方法是非常費力又耗時。
還已知該二硫雜己環并-四羧醯亞胺類可以經由將N-經取代之琥珀醯亞胺類溶解在無水1,4-二烷中且隨後將亞硫醯氯加入溶液中而獲得。隨後加熱反應混合物並在真空濃縮溶液並經由管柱層析法分離及純化(參見J. Heterocycl. Chem. 2010,47,188-193)。
因此對於技術簡單且經濟的製備式(I)之二硫雜己環并-四羧醯亞胺類之方法有持續的需求。
現經發現一種用於製備通式(I)之二硫雜己環并-四羧醯亞胺類之新方法
其中R1 及R2 具有上述之定義，其特徵是在第一個階段中，式(VI)之琥珀酸單醯胺
其中R是R1 或R2 ，與過量的亞硫醯氯隨意地在稀釋劑存在下反應，隨後將過量的亞硫醯氯移除並在第二階段中，將所得的產物混合物在有機溶劑中轉化成式(I)之二硫雜己環并-四羧醯亞胺類。
在此方法中，可以在相對高的產量、相對短的時間及相對良好的純度下獲得式(I)之二硫雜己環并-四羧醯亞胺類。
在本發明方法第一階段中得到的產物混合物也已經包含式(I)之二硫雜己環并-四羧醯亞胺類，但是其主要成份是式(IX)之多硫化物，
以及，取決於處理方法，式(VIII)之硫磺酸衍生物
通式(VIII)之硫磺酸衍生物及通式(IX)之多硫化物是新的化合物且同樣經由本發明提供。
在通式(VIII)之硫磺酸衍生物中，R代表上述R1 及R2 之定義，且X代表氯或羥基。
在通式(IX)之多硫化物中，R1 及R2 代表上述之定義，且n代表0、1或2。
通式(VI)之化合物與亞硫醯氯反應後，當反應混合物濃縮時，除了其他產物之外，得到通式(VIII)之化合物。
通式(VI)之化合物與亞硫醯氯反應後，當反應混合物濃縮後溶解在惰性、與水互溶的溶劑例如二氯甲烷中並在室溫下經由搖動用水萃取，除了其他產物之外，得到通式(IX)之化合物。移除有機層、乾燥並濃縮後，得到混合物其除了式(I)之二硫雜己環并-四羧醯亞胺類之外，主要含有通式(IX)之化合物。
用於製備式(I)之二硫雜己環并-四羧醯亞胺類之本發明方法可以經由下面的圖示說明：
當進行本發明之方法時，作為起始物質使用的琥珀酸單醯胺之一般定義是經由式(VI)提供。R代表R1 或R2 之定義。
R1 及R2 較宜是相同或不同且較宜是氫，或是C1 -C6 -烷基，其隨意地經氟、氯、溴、-OR3 、及/或-COR4 取代一或多次，或是C3 -C7 -環烷基，其隨意地經氯、甲基或三氟甲基取代一或多次，或是苯基或苯基-(C1 -C4 -烷基)，其各隨意地經氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、-COR4 及/或磺醯基胺基取代一或多次。
R1 及R2 更宜是相同或不同且更宜是氫，或是C1 -C4 -烷基，其隨意地經氟、氯、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基羰氧基及/或羧基取代一或多次，或是C3 -C7 -環烷基，其隨意地經氯、甲基或三氟甲基取代一或多次，或是苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或2-甲基-2-苯乙基，其各隨意地經氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、-COR4 及/或磺醯基胺基取代一或多次。
R1 及R2 非常較宜是相同或不同且非常較宜是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基或是環丙基或環己基，其各隨意地經氯、甲基或三氟甲基取代一或多次。
R1 及R2 更特別較宜同時是甲基。
R3 較宜是氫、甲基、乙基、甲基羰基或乙基羰基或是苯基，其隨意地經氟、氯、甲基、乙基、正丙基、異丙基或三氟甲基取代一或多次。
R3 更宜是氫、甲基、甲基羰基或苯基。
R4 較宜是羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
R4 更宜是羥基或甲氧基。
至於起始物質，特別較宜使用N-甲基琥珀醯胺，得到最終產物化合物(I-1) 2,6-二甲基-1H,5H-[1,4]二硫雜己環并[2,3-c:5,6-c’]二吡咯-1,3,5,7(2H,6H)-四酮。
如果N-第三丁基琥珀醯胺作為起始物質使用，得到化合物(I-2) 2,6-二第三丁基-1H,5H-[1,4]二硫雜己環并[2,3-c:5,6-c’]二吡咯-1,3,5,7(2H,6H)-四酮為最終產物。
如果N-環己基琥珀醯胺作為起始物質使用，得到化合物(I-3) 2,6-二環己基-1H,5H-[1,4]二硫雜己環并[2,3-c:5,6-c’]二吡咯-1,3,5,7(2H,6H)-四酮為最終產物。
如果N-丙基琥珀醯胺作為起始物質使用，得到化合物(I-4) 2,6-二丙基-1H,5H-[1,4]二硫雜己環并[2,3-c:5,6-c’]二吡咯-1,3,5,7(2H,6H)-四酮為最終產物。
特別較宜得到的中間物是
(VIII-1) S-(4-氯-1-甲基-2,5-二酮基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)氯硫代硫酸酯(R=Me,X=Cl),
(IX-1) 3,3'-三硫烷-1,3-二基雙(4-氯-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮)(R1 =R2 =Me,n=1)
(IX-2) 3,3'-二硫烷二基雙(4-氯-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮)(R1 =R2 =Me,n=0)
(IX-3) 3,3'-二硫烷二基雙(1-第三丁基-4-氯-1H-吡咯-2,5-二酮)(R1 =R2 =t-Bu,n=0)
(IX-4) 3,3'-三硫烷-1,3-二基雙(1-第三丁基-4-氯-1H-吡咯-2,5-二酮)(R1 =R2 =t-Bu,n=1)
(IX-5) 3,3'-三硫烷-1,3-二基雙(4-氯-1-環己基-1H-吡咯-2,5-二酮)(R1 =R2 =環己基,n=1)
在本發明方法的第一個步驟中，每莫耳式(VI)之琥珀酸單醯胺的亞硫醯氯的量是介於2及100莫耳之間。每莫耳式(VI)之琥珀酸單醯胺較宜使用介於4及50莫耳之間，更佳的量是介於10及40莫耳之間。
在本發明方法的第一個步驟中，反應溫度可以在大範圍內變化且介於0℃及150℃之間。為了得到滿意的時空產量，較宜在介於20℃及120℃之間的溫度操作，更宜介於30℃及100℃之間。
在本發明方法的第一個步驟中，反應時間是介於10分鐘及24小時之間。較宜在介於30分鐘及6小時之間操作，更宜介於1及4小時之間。
本發明方法的第一個步驟可以隨意地在反應條件下儘可能是惰性的稀釋劑存在下進行。此稀釋劑包括例如脂族烴類例如戊烷、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷，氯化烴類例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷，芳族烴類例如甲苯、二甲苯、均三甲苯(mesitylene)，氯化芳族烴類例如氯苯、二氯苯，醚類例如乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、二烷，腈類例如乙腈、丙腈、丁腈，酯類例如醋酸甲酯及醋酸乙酯。較宜在二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中或不使用稀釋劑操作。
亞硫醯氯原則上可以用水經由水解而移除。較宜在減壓下經由蒸餾而移除亞硫醯氯。
隨意存在的稀釋劑同樣較宜在減壓下經由蒸餾而移除。
在本發明方法的第二個步驟中，移除過量的亞硫醯氯及隨意的稀釋劑後所得的殘留物溶解在新的稀釋劑中，且經由在此溶劑中加熱，轉化成式(I)之二硫雜己環并-四羧醯亞胺類。在此步驟中較宜攪拌該反應混合物。
在本發明方法的第二個步驟中，使用有機溶劑或溶劑混合物。這些溶劑較宜至少部份與水互溶。
本發明方法第二個步驟之合適稀釋劑包括特別是水、二甲亞碸、環丁碸，醇類例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、第三丁醇、1-戊醇、環戊醇、環己醇、乙二醇、乙二醇單甲醚，烴類例如己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯，酯類例如醋酸甲酯、醋酸乙酯，醯胺類例如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯酮，醚類例如甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二烷，腈類例如乙腈、丙腈、丁腈、苄腈，酮類例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、頻哪酮(pinacolone)，羧酸類例如甲酸、醋酸、丙酸，或這些稀釋劑之混合物。
較宜使用水、二甲亞碸、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、1-丁醇、、2-丁醇、異丁醇、第三丁醇、1-戊醇、環己醇、乙二醇、醋酸甲酯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、1,4-二烷、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮，醋酸或這些稀釋劑之混合物。
非常特別較宜使用水及甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、1-丁醇、、2-丁醇、異丁醇、1-戊醇、醋酸甲酯、四氫呋喃、1,4-二烷、乙腈、丙酮、醋酸之混合物。
水對有機溶劑之混合比例可以在大範圍內變化，例如9:1至1:9。
在本發明方法的第二個步驟中，反應溫度可以在大範圍內變化且介於0℃及200℃之間。較宜在介於20℃及150℃之間的溫度操作，更宜介於30℃及130℃之間。
在本發明方法的第二個步驟中，反應時間是介於5分鐘及24小時之間。較宜在介於30分鐘及12小時之間操作，更宜介於1及6小時之間。
本發明方法經由下面的實例說明，但是不受限於此。
 實例1
加入N-甲基琥珀醯胺[5.24克；40毫莫耳]並在15℃逐滴加入142.8克[1200毫莫耳]的亞硫醯氯。然後將混合物加熱至80℃並在此溫度攪拌1小時。將反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮。如此得到9.9克濃稠的棕色油其根據HPLC及LC/MS分析含有19.2面積%的化合物(VIII-1)、36.1面積%的化合物(I-1)及19.1面積%的化合物(IX-1)。
化合物(VIII-1)(R=Me)：
LC/MS(ESI neg.): m/z=256([M-H+ ],35 Cl;65%),176([M-H+ ]-80,35 Cl,100%)。
13 C-NMR(CDCl3 )：δ=25.1(N-CH3 ),135.5,138.1(=C-Cl,=C-S),162.9,164.9(-CO-CS,-CO-C-Cl) ppm。
實例2
將10.5克[80毫莫耳]的N-甲基琥珀醯胺在100毫升二氯甲烷中的溶液在15℃逐滴與285.6克[2400毫莫耳]的亞硫醯氯混合。使混合物到達室溫，然後加熱至40℃並在此溫度攪拌16小時。使其冷卻至室溫並將反應混合物攪拌至800克冰-水內。在室溫放置過夜後，將有機層分離，將水層用二氯甲烷萃取，並將合併的有機層乾燥且隨後在旋轉蒸發器上濃縮。如此得到11.8克濃稠的棕色油其根據HPLC及LC/MS分析含有25.7面積%的化合物(I-1)、22.9面積%的化合物(IX-2)及37.7面積%的化合物(IX-1)。
化合物(IX-2)：
LC/MS(ESI pos.)：m/z=353(MH+ ,2 x35 Cl)。
13 C-NMR(CD3 CN)：δ=25.4(N-CH3 ),136.1,139.4(=C-S,=C-Cl),164.4,166.2(-CO-C-Cl,-CO-C-S) ppm。
化合物(IX-1)：
LC/MS(ESI pos.)：m/z=385(MH+ ,2 x35 Cl)。
13 C-NMR(CDCl3 )：δ=25.3(N-CH3 ),136.1,140.0(=C-S,=C-Cl),164.3,166.2(-CO-C-Cl,-CO-C-S) ppm。
實例3
將0.2克從實例2的產物混合物溶解在10毫升甲醇中並在60℃加熱4小時。移除溶劑後，組成物如下：61.1面積%的化合物(I-1)、9.7面積%的化合物(IX-2)及2.5面積%的化合物(IX-1)。
實例4
將0.2克從實例2的產物混合物溶解在10毫升甲醇/水(1:1)中並在60℃加熱4小時。移除溶劑後，組成物如下：90.1面積%的化合物(I-1)、<0.1面積%的化合物(IX-2)及<0.1面積%的化合物(IX-1)。
實例5
將0.2克從實例2的產物混合物溶解在10毫升1,4-二烷/水(1:1)中並在60℃加熱4小時。移除溶劑後，組成物如下：84.6面積%的化合物(I-1)、<0.1面積%的化合物(IX-2)及<0.1面積% of化合物(IX-1)。
實例6
將0.2克從實例2的產物混合物溶解在10毫升DMF中並在60℃加熱4小時。移除溶劑後，組成物如下：71.1面積%的化合物(I-1)、<0.1面積%的化合物(IX-2)及<0.1面積%的化合物(IX-1)。
實例7
將0.2克從實例2的產物混合物溶解在10毫升乙腈/水(1:1)中並在60℃加熱4小時。移除溶劑後，組成物如下：85.4面積%的化合物(I-1)、<0.1面積%的化合物(IX-2)及<0.1面積%的化合物(IX-1)。
實例8
將0.2克從實例2的產物混合物溶解在10毫升丙酮/水(1:1)中並在60℃加熱4小時。移除溶劑後，組成物如下：85.1面積%的化合物(I-1)、<0.1面積%的化合物(IX-2)及<0.1面積%的化合物(IX-1)。
實例9
將0.2克從實例2的產物混合物溶解在10毫升醋酸甲酯/水(1:1)中並在60℃加熱4小時。移除溶劑後，組成物如下：89面積%的化合物(I-1)、<0.1面積%的化合物(IX-2)及<0.1面積%的化合物(IX-1)。
實例10
將5.24克[40毫莫耳]的N-甲基琥珀醯胺在50毫升二氯甲烷中的溶液在15℃逐滴與142.8克[1200毫莫耳]的亞硫醯氯混合。使混合物到達室溫，然後加熱至40℃並在此溫度攪拌1小時。使混合物冷卻至室溫並在旋轉蒸發器上濃縮。如此得到12克濃稠的棕色油，將其溶解在100毫升乙醇中。將此溶液在60℃加熱4小時且隨後冷卻至室溫。經由吸氣過濾將沈澱的深綠色固體分離，用EtOH及水清洗並乾燥，如此得到2.92克的固體其根據HPLC分析是含有99.1面積%的化合物(I-1)，相當於51.3%理論值之產量。
實例11
將5.24克[40毫莫耳]的N-甲基琥珀醯胺在50毫升1,4-二烷中的溶液在15℃逐滴與142.8克[1200毫莫耳]的亞硫醯氯混合。使混合物到達室溫，然後加熱至80℃並在此溫度攪拌1小時。使混合物冷卻至室溫並在旋轉蒸發器上濃縮。如此得到10.9克濃稠的棕色油，將其溶解在100毫升乙醇中。將此溶液在60℃加熱4小時且隨後冷卻至室溫。經由吸氣過濾將沈澱的深綠色固體分離，用EtOH及水清洗並乾燥，如此得到2.66克的固體其根據HPLC分析是含有99.4面積%的化合物(I-1)，相當於46.8%理論值之產量。
實例12
加入N-甲基琥珀醯胺[5.24克；40毫莫耳]並在15℃逐滴加入142.8克[1200毫莫耳]的亞硫醯氯。將混合物加熱至80℃並在此溫度攪拌1小時。將反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物(深棕色濃稠油)與100毫升甲醇/水(1:1)混合並在60℃加熱4小時。隨後使其冷卻至室溫並經由吸氣過濾將沈澱的固體分離，用水及甲醇清洗。乾燥後得到4.30克的深綠色固體，其根據HPLC分析是含有94.7面積%的化合物(I-1)，相當於72.1%理論值之產量。
實例13
加入N-甲基琥珀醯胺[5.24克；40毫莫耳]並在15℃逐滴加入47.6克[400毫莫耳]的亞硫醯氯。將混合物加熱至80℃並在此溫度攪拌1小時。將反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物(深棕色濃稠油)與100毫升甲醇/水(1:1)混合並在60℃加熱4小時。隨後使其冷卻至室溫並經由吸氣過濾將沈澱的固體分離，用水及甲醇清洗。乾燥後得到4.05克的深綠色固體，其根據HPLC分析是含有97.8面積%的化合物(I-1)，相當於70.2%理論值之產量。
比較實例1
將5.24克[40毫莫耳]的N-甲基琥珀醯胺在50毫升1,4-二烷中的溶液在15℃逐滴與142.8克[1200毫莫耳]的亞硫醯氯混合。使混合物到達室溫並在室溫攪拌16小時。將反應混合物攪拌至約400克冰-水中。加入約100毫升醋酸乙酯並經由吸氣過濾將沈澱的綠色固體分離，用水及醋酸乙酯清洗並乾燥。如此得到1.00克的固體其純度是80.8面積%，相當於14.3%理論值之產量。將過濾液的有機層分離並用水清洗。結果另有固體沈澱在液層界面：0.40克，99.1%純度(7.2%理論值)。將有機層的過濾液濃縮並將殘留物與甲基第三丁基醚(MTBE)一起攪拌。經由吸氣過濾將所得的固體分離並乾燥：0.70克，51.0%純度(6.3%理論值)。將收集的水層在室溫放置2天後另有固體沈澱，且同樣分離：0.50克，99.1%純度(8.8%理論值)。因此所得的總產量是36.5%理論值之化合物(I-1)。
比較實例2
將5.24克[40毫莫耳]的N-甲基琥珀醯胺在50毫升1,4-二烷中的溶液在15℃逐滴與142.8克[1200毫莫耳]的亞硫醯氯混合。使混合物到達室溫，且隨後加熱至80℃並在此溫度攪拌1小時。使其冷卻至室溫後，攪拌至約400克冰-水中並放置過夜，經由吸氣過濾將所得的綠色固體分離，用水及醋酸乙酯清洗並乾燥。如此得到3.75克的固體其純度只有76.5面積%(50.8%理論值)。
實例14
加入N-第三丁基琥珀醯胺[6.93克；40毫莫耳]並在15℃逐滴加入142.8克[1200毫莫耳]的亞硫醯氯。然後將混合物加熱至80℃並在此溫度攪拌1小時。將反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮。將所的的濃稠棕色油溶解在二氯甲烷中並用飽和的NaCl水溶液清洗。將有機層經由硫酸鈉乾燥並濃縮。如此得到7.65克的棕色殘留物其根據HPLC及LC/MS含有14.3面積%的化合物(IX-3)及9.7面積%的化合物(IX-4)。
化合物(IX-3)：
LC/MS(ESI pos.)：m/z=437([MH+ ],2 x35 Cl;60%),454([MH+ ]+NH3 ,2x35 Cl,100%)。
化合物(IX-4)：
LC/MS(ESI pos.)：m/z=469([MH+ ],2 x35 Cl;20%),486([MH+ ]+NH3 ,2x35 Cl,100%)。
實例15
加入N-第三丁基琥珀醯胺[6.93克；40毫莫耳]並在15℃逐滴加入142.8克[1200毫莫耳]的亞硫醯氯。然後將混合物加熱至50℃並在此溫度攪拌4小時。將反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮。將所的的濃稠棕色油溶解在100毫升EtOH/H2 O(1:1)中並在60℃加熱4小時。隨後，使系統冷卻至室溫並經由吸氣過濾將固體分離,用水及EtOH清洗並乾燥。如此得到5.00克的棕色固體其根據HPLC含有99.6面積%的化合物(I-3)。
實例16
加入N-環己基琥珀醯胺[8克；40毫莫耳]並在15℃逐滴加入142.8克[1200毫莫耳]的亞硫醯氯。將混合物加熱至80℃並在此溫度攪拌1小時。將反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮。將所的的濃稠棕色油溶解在二氯甲烷中並用飽和的NaCl水溶液清洗。將有機層經由硫酸鈉乾燥並濃縮。如此得到10.8克的棕色殘留物其根據HPLC及LC/MS含有19面積%的化合物(IX-5)。
化合物(IX-5)：
LC/MS(ESI pos.)：m/z=521([MH+ ],2 x35 Cl;70%),538([MH+ ]+NH3 ,2 x35 Cl,100%)。
實例17
加入N-環己基琥珀醯胺[8克；40毫莫耳]並在15℃逐滴加入142.8克[1200毫莫耳]的亞硫醯氯。然後將混合物加熱至50℃並在此溫度攪拌4小時。將反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮。將所的的濃稠棕色油溶解在100毫升EtOH/H2 O(1:1)中並在60℃加熱4小時。隨後，使系統冷卻至室溫並經由吸氣過濾將固體分離，用水及EtOH清洗並乾燥。如此得到2.86克的棕色固體其根據HPLC含有92.1面積%的化合物(I-3)。
實例18
加入N-丙基琥珀醯胺[6.37克；40毫莫耳]並在15℃逐滴加入142.8克[1200毫莫耳]的亞硫醯氯。然後將混合物加熱至50℃並在此溫度攪拌4小時。將反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮。將所的的濃稠棕色油溶解在100毫升EtOH/H2 O(1:1)中並在60℃加熱4小時。隨後，使系統冷卻至室溫並經由吸氣過濾將固體分離，用水及EtOH清洗並乾燥。如此得到2.15克的綠色固體其根據HPLC含有99.4面積%的化合物(I-4)。
一般數據：
HPLC條件：Zorbax Eclipse Plus C18 4.6*50毫米1.8微米，洗提液A：0.1% H3 PO4 ，洗提液B：乙腈，梯度：90/10，20%/分鐘，5/95(1.75)，流速：2毫升/分鐘，55℃。

Claims (17)

  1. 一種用於製備通式(I)之二硫雜己環并-四羧醯亞胺類之方法， 其中R1 及R2 是相同或不同且是氫，或是C1 -C8 -烷基，其隨意地經鹵基、-OR3 、及/或-COR4 取代一或多次，是C3 -C7 -環烷基，其隨意地經鹵基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -鹵烷基取代一或多次，或是芳基或芳基-(C1 -C4 -烷基)，其各隨意地經鹵基、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、-COR4 或磺醯基胺基取代一或多次，R3 是氫、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷基羰基或是芳基，其隨意地經鹵基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -鹵烷基取代一或多次，R4 是羥基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷氧基，其特徵是在第一個階段中，將式(VI)之琥珀酸單醯胺 其中R是R1 或R2 ，與過量的亞硫醯氯隨意地在稀釋劑存在下反應，隨後將過量的亞硫醯氯移除，並在第二階段中，將所得的產物 混合物在有機溶劑中轉化成式(I)之二硫雜己環并-四羧醯亞胺類。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵是在第一個步驟中，每莫耳式(VI)之琥珀酸單醯胺使用介於2及100莫耳之間的亞硫醯氯。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵是該第一個步驟是在無稀釋劑下進行。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵是在第二個步驟中，使用至少部份與水互溶的有機溶劑。
  5. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵是在第二個步驟中使用的溶劑包括水、二甲亞碸、環丁碸，醇類，烴類，酯類，醯胺類，醚類，腈類，酮類及羧酸類。
  6. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中醇類為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、第三丁醇、1-戊醇、環戊醇、環己醇、乙二醇及乙二醇單甲醚。
  7. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中烴類為己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯(mesitylene)、氯苯、二氯苯及硝基苯。
  8. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中酯類為醋酸甲酯及醋酸乙酯。
  9. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中醯胺類為甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及N-甲基 吡咯酮。
  10. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中醚類為甲基第三丁基醚、四氫呋喃及1,4-二烷。
  11. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中腈類為乙腈、丙腈、丁腈及苄腈。
  12. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中酮類為丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮及頻哪酮(pinacolone)。
  13. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中羧酸類為甲酸、醋酸及丙酸。
  14. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵是該第二個步驟是在加熱下進行。
  15. 一種用於製備如下式(IX)及式(VIII)之混合物的方法， 其中R1 及R2 是相同或不同且是氫，或是C1 -C8 -烷基，其隨意地經鹵基、-OR3 、及/或-COR4 取代一或多次，是C3 -C7 -環烷基，其隨意地經鹵基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -鹵烷基取代一或多次，或是芳基或芳基-(C1 -C4 -烷基)，其各隨意地經鹵基、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、-COR4 或磺醯基胺基取代一或多次，R3 是氫、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷基羰基或是芳基，其隨意地經鹵基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -鹵烷基取代一或 多次，R4 是羥基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷氧基，n是0、1或2， 其中R是R1 或R2 且X是氯或羥基，其特徵是在第一個階段中，將式(VI)之琥珀酸單醯胺 其中R是R1 或R2 ，與過量的亞硫醯氯隨意地在稀釋劑存在下反應。
  16. 一種式(IX)之多硫化物， 其中R1 及R2 是相同或不同且是氫，或是C1 -C8 -烷基，其隨意地經鹵基、-OR3 、及/或-COR4 取代一或多次，是C3 -C7 -環烷基，其隨意地經鹵基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -鹵烷基取代一或多次，或是芳基或芳基-(C1 -C4 -烷基)，其各隨意地經鹵基、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、-COR4 或磺醯基胺基取代一或多次， R3 是氫、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷基羰基或是芳基，其隨意地經鹵基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -鹵烷基取代一或多次，R4 是羥基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷氧基，n是0、1或2。
  17. 一種通式(VIII)之硫磺酸衍生物， 其中R是氫，或是C1 -C8 -烷基，其隨意地經鹵基、-OR3 、及/或-COR4 取代一或多次，是C3 -C7 -環烷基，其隨意地經鹵基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -鹵烷基取代一或多次，或是芳基或芳基-(C1 -C4 -烷基)，其各隨意地經鹵基、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、-COR4 或磺醯基胺基取代一或多次，R3 是氫、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷基羰基或是芳基，其隨意地經鹵基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -鹵烷基取代一或多次，R4 是羥基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷氧基，X是氯或羥基。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101881099B1 (ko) * 2010-09-03 2018-07-23 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 디티인 테트라카복스이미드의 제조방법
WO2013053784A1 (de) * 2011-10-13 2013-04-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Verfahren zur herstellung von dithiin-tetracarboximiden
US20140256956A1 (en) * 2011-10-13 2014-09-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Method for producing dithine tetracarboximides
EP2641908A1 (de) * 2012-03-23 2013-09-25 Bayer CropScience AG Verfahren zur Herstellung von Dithiin-tetracarboximiden
AR111805A1 (es) 2017-05-19 2019-08-21 Sumitomo Chemical Co Método para controlar una fitoenfermedad resistente a multifármacos de tipo eflujo
CN113831354A (zh) * 2021-09-30 2021-12-24 浙江工业大学 二噻烯-四甲酰亚胺类衍生物及其制备和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3364229A (en) 1964-01-30 1968-01-16 Shell Oil Co 1, 4 dithiin-2, 3, 5, 6-tetracarboximides and process for their preparation
PL143804B2 (en) 1985-10-15 1988-03-31 Univ Lodzki Process for preparing novel derivatives of 2,6-diphenyl-2,3,6,7-tetrahydro-1h,5h-1,4-dithiin-/2,3-c:5,6-c/-diprolo-1,3,5,7-tetraon substituted in phenyl ring
WO1994024985A1 (en) 1993-04-28 1994-11-10 Japan Institute Of Advanced Dentistry Paste composition for dental adhesive and dental adhesive
DE19636769A1 (de) * 1996-09-10 1998-03-12 Basf Ag 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
JP3530702B2 (ja) * 1997-03-06 2004-05-24 京セラミタ株式会社 ジチオマレイン酸イミド誘導体を用いた電子写真感光体
ES2259891B1 (es) * 2004-11-30 2007-11-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridotienopirimidina.
CN100554251C (zh) * 2005-07-12 2009-10-28 中国科学院化学研究所 一种马来酰亚胺衍生物及其制备方法
RU2570422C9 (ru) 2010-04-14 2016-11-20 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Способ получения дитиинтетракарбоксидиимидов
CN103270041A (zh) 2010-05-06 2013-08-28 拜尔农作物科学股份公司 二噻英-四羧基-二酰亚胺的制备方法
JP5816268B2 (ja) 2010-05-21 2015-11-18 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト ジチイン−テトラカルボキシ−ジイミドの調製方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Valla, et al., "Atypical oxidation reaction by thionyl chloride: Easy two-step synthesis of N-alkyl-1,4-dithiines ", SYNTHETIC COMMUNICATIONS ,卷: 36,期: 23,頁碼: 3591-3597,出版日期: 2006 *

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