KR20020030786A - 치환 벤즈이소티아졸 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-아실페닐티오이소시아네이트로부터 하기 화학식 I의 벤즈이소티아졸을 제조하는 단일 단계 방법을 제공한다.
<화학식 I>
화학식 I의 벤즈이소티아졸은 제초적 활성 화합물 제조시 중요한 중간체로서 유용하다.

Description

치환 벤즈이소티아졸 화합물의 제조 방법 {Process for the Preparation of Substituted Benzisothiazole Compounds}
치환 벤즈이소티아졸 제초제는 우수한 농약통제 능력을 갖는 매우 바람직한 작물 선택적 성분으로서 미국 특허 제5,484,763호 및 WO99/14216호 등 많은 공보에 기재되어 있다. 상기 치환 벤즈이소티아졸 제초제는 벤즈이소티아졸 및 헤테로아릴이소티아졸 화합물로부터 제조된다.
벤즈이소티아졸 및 헤테로아릴이소티아졸 화합물 ("이소티아졸류")의 제조 방법은 문헌에 공지되어 있다. 그러나, 공지된 단일 단계 방법은 엄격한 반응 조건을 요구하고 최대 생산 수율이 겨우 38 ％이다. 이러한 불량한 수율은 헤테로아릴이소티아졸 고리가 치환되는 경우 현저히 감소한다 (Canadian Journal of Chemistry, 1973,51, 1741). 이러한 수율 및 반응 조건은 큰 규모의 생산 또는 제조 조건에서는 다룰 수 없다.
상기 이소티아졸의 2단계 합성은 중간체의 분리를 요구하므로 과도한 용매 폐기물이 주위환경에 가중된다. 또한 이들 합성법은 엄격한 반응 조건을 요구하며 고가의 시약을 이용하므로 비교적 비치환된 이소티아졸의 경우조차 수율면에서 겨우 허용가능한 전체 수율로 생성된다 (Journal of Chemical Research, Synop., 1979, 395 및 Journal of the Chemical Society, Perkin Ⅱ, 1977, 1114).
따라서, 본 발명의 목적은 대규모 제조로 다룰 수 있는 치환 벤즈이소티아졸 화합물의 단일 단계 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 용이하게 입수할 수 있는 출발 물질 및 시약으로부터 비교적 온화한 반응 조건 하에서도 우수한 수율로 치환 벤즈이소티아졸 화합물을 수득하는 수단을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 탁월한 치환 벤즈이소티아졸 제초제의 제조를 위한 치환 벤즈이소티아졸 중간체의 환경적으로 안전한 시판 공급원을 제공하는 것이다.
발명의 개요
하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 용매의 존재 하에 암모니아 공급원과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 벤즈이소티아졸 화합물의 제조 방법이 제공된다.
식들 중, Y는 수소 또는 할로겐이며;
R은 CO2R3이거나, 1개 이상의 할로겐, C1-C6알콕시, CO2R1또는 COR2기로 임의 치환된 C1-C6알킬이거나, 또는 1개 이상의 할로겐, CN, NO2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시 또는 C1-C6할로알콕시기로 임의 치환된 6원 헤테로시클릭 고리이며;
여기서, R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 NH2이다.
또한 제초적으로 활성인 치환 벤즈이소티아졸 제제를 제조하기 위한 방법에서 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법이 제공된다.
본 발명은 적절한 2-아실페닐티오시아네이트 전구체로부터 치환 벤즈이소티아졸 화합물을 제조하는 단일 단계 제조 방법을 제공한다. 상기 벤즈이소티아졸 화합물은 미국 특허 제5,484,763호 및 WO99/14216호에 기재된 바와 같이 탁월한 제초제의 제조시 주요 중간체로서 유용하다. 상기 제초제는 세계적인 식품 공급물의 생산 및 품질에 결정적이다. 이러한 제초적 활성 화합물을 환경적으로 안전한 방법으로 효과적으로 제조하는 것이 끊임없는 과제였다.
본 발명의 방법은 상기 기재한 바와 같은 화학식 I의 치환 벤즈이소티아졸 화합물을 용이하게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 비교적 온화한 반응 조건 하에 효율적으로 대규모로 제조하는 상업적인 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 의해 제조되는 바람직한 화학식 I의 화합물은 R이 C1-C6알킬 또는 CO2R3이며, R3이 C1-C6알킬인 화합물이다. 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 Y가 수소이거나 F이고, R이 C1-C6알킬 또는 CO2R3인 화합물이다.
본 명세서 및 청구의범위에서 사용된 용어 할로겐은 염소, 불소, 브롬 또는요오드를 지칭한다. 할로알킬이란 용어는 1 내지 2n+1개의 할로겐 원자를 포함하는 알킬기 (CnH2n+1)를 지칭한다. 6원 헤테로시클릭 고리란 용어는 탄소원자를 통해 연결된 O, N 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 6원 방향족 고리계를 지칭한다. 6원 헤테로시클릭 고리의 예로는 피리딘, 피리미딘, 피란, 티오피란 등이 있다.
본 발명의 방법에 따라, 화학식 I의 벤즈이소티아졸은 화학식 Ⅱ의 적절한 치환 2-아실페닐티오시아네이트를 용매, 바람직하게는 극성 용매의 존재 하에 암모니아, 수산화암모늄, 암모늄 염 (예: 염화암모늄, 암모늄 아세테이트, 암모늄 트리플루오로아세테이트 등)과 같은 암모니아 공급원, 또는 암모니아를 공급하는 임의의 종래 매개물과 반응시킴으로써 편리하게 제조될 수 있다. 반응은 하기 반응식 I에 예시된다.
식 중, Y 및 R은 상기 정의한 바이다.
화학식 Ⅱ의 화합물은 브롬 및 산의 존재 하에 나트륨 티오시아네이트를 적절한 치환 벤조일 화합물과 반응시키는 것과 같은 종래의 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 반응은 하기 반응식 Ⅱ에 예시된다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 용매에는 극성 용매, 예컨대 물, 알콜, 유기산, 에스테르 및 비양자성 용매, 예컨대 디옥산 또는 아세토니트릴이 있다. 바람직한 용매에는 물, 디옥산 또는 저급 알킬 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등 또는 이들의 혼합물이 있다.
암모니아 공급원은 암모니아 기체, 수산화암모늄, 암모늄 염 등, 바람직하게는 수산화암모늄 또는 암모늄 염과 같은 암모니아를 도입하는 임의의 종래 매개물일 수 있다. 본 발명의 방법에 사용가능한 암모늄 염은 사용된 특정 용매에 충분한 용해도를 갖는 염이다. 적합한 암모늄 염의 예로는 트리플루오로아세트산염, 아세트산염, 질산염, 술팜산염, 염화물, 황산염 등이 있으며, 아세트산염 또는 트리플루오로아세트산염이 바람직하다.
본 발명의 방법에서, 반응 온도는 반응 속도와 직접적으로 관련되며, 즉 온도가 증가하면 반응 속도가 증가한다. 그러나, 지나친 고온은 바람직하지 못한 부반응을 일으켜 생산수율 및 순도를 낮게 할 수 있다. 적합한 반응 온도 범위는 대략 실온 내지 사용된 특정 용매의 환류 온도일 수 있다.
실질적인 실시에서, 화학식 Ⅱ의 2-아실페닐티오시아네이트 화합물은 용매, 바람직하게는 극성 용매, 더욱 바람직하게는 물, 디옥산 또는 저급 알킬 알콜, 예컨대 C1-C4알킬 알콜 (예, 메탄올 또는 이소프로판올) 또는 이들의 혼합물의 존재 하에, 대략 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 암모니아 공급원, 바람직하게는 수산화암모늄 또는 암모늄 염으로 처리된다. 반응이 완료되면 목적하는 화학식 I의 벤즈이소티아졸 생성물은 추출, 여과, 크로마토그래피 등과 같은 종래의 방법을 사용하여 분리된다.
본 발명의 방법에서, 암모니아 공급원의 양이 아주 결정적인 것은 아니나, 약 1 내지 5 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 3 몰 당량의 양으로 사용될 수 있다. 암모니아 공급원의 양은 더 많이, 즉 5 몰 당량 이상도 사용될 수 있으나, 어떠한 유리한 점도 없음이 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물은 치환 벤즈이소티아졸 제초제의 제조시 중간체로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 하나의 실시양태에서 상기한 바와 같은 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 제조된 화학식 I의 화합물은 산 또는 염기, 임의로는 용매의 존재 하에 화학식 Ⅳa 또는 Ⅳb의 시클릭 화합물과 반응시켜 R10이 수소인 화학식 Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물을 생성할 수 있으며, Ⅵ의 경우, 임의로 화학식 Ⅵ의 화합물을 염기의 존재 하에 C1-C6알킬 할라이드, R11X와 더 반응시켜 R10이 C1-C4알킬인 화학식 Ⅵ의 화합물을 생성할 수 있다. 반응은 반응식 Ⅲ에 예시된다.
식들 중, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로할로알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합된 원자와 함께 R4R5가 1 내지 3개의 할로겐 또는 메틸기로 임의 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 시클로알킬렌기를 나타내는 고리를 형성할 수 있으며;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6할로알킬이며;
R8및 R9는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이다.
식 중, X는 염소 또는 브롬이다.
화학식 I의 화합물을 화학식 Ⅴ 및 Ⅵ의 제초적 활성 생성물로 전환시키는 공지된 방법들이 미국 특허 제5,484,763호 및 WO99/14216호에 기재되어 있다.
본 발명의 이해를 더욱 분명히 하기 위해 다음과 같이 실시예가 설명된다. 이들 실시예는 예시를 위한 것일 뿐, 본 발명의 잠재적인 원리 및 범위를 어떠한 식으로든 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
용어 NMR 및 HPLC는 각각 핵 자기 공명 및 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭한다. 구체적으로 지시되지 않는 한 모든 부는 중량부이다.
<실시예 1>
2-아세틸-4-아미노-5-플루오로페닐-티오시아네이트의 제조
아세트산 중의 2M 브롬 용액 (32.7 ㎖, 65.4 mmol)을 빙초산 중의 4-아세틸-2-아미노-플루오로벤젠 (5.0 g, 32.6 mmol) 및 나트륨 티오시아네이트 (7.94 g, 97.9 mmol)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 합하고, 물과 염수로 연속해서 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축하여 오렌지색 고형물로서 표제 화합물을 수득하고,1H NMR 분광법 및 HPLC 분석으로 확인하였다 (4.68 g, 68 ％ 수율).
<실시예 2>
5-아미노-6-플루오로-3-메틸벤즈이소티아졸의 제조
메탄올 중의 2-아세틸-4-아미노-5-플루오로페닐-티오시아네이트 (100 ㎎, 0.476 mmol)의 용액을 30 ％ 수산화암모늄 (4 ㎖)로 처리하고 42시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 크로마토그래피 (용출액: 실리카겔/헥산-에틸 아세테이트)하여 오렌지색 고형물로서 표제 화합물을 수득하고,1H NMR 분광법 및 HPLC 분석으로 확인하였다 (36.9 ㎎, 56 ％ 수율).
<실시예 3>
3-아미노-4-플루오로-6-티오시아나토페닐 2-(3-메틸피리딜)케톤의 제조
아세트산 중의 2M 브롬 용액 (12 ㎖, 0.024 mol)을 빙초산 중의 3-아미노-4-플루오로페닐 2-(3-메틸피리딜)케톤 (4.20 g, 0.017 mol) 및 나트륨 티오시아네이트 (4.15 g, 0.051 mol)의 교반된 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 암모니아의 냉각된 용액에 붓고 여과하였다. 여과케이크를 진공 오븐 중에서 황산칼슘 상에서 건조시키고 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하고,1H,13C 및19F NMR 분광법 및 질량스펙트럼 분석으로 확인하였다 (4.19 g, 80 ％ 수율).
<실시예 4>
5-아미노-6-플루오로-3-(3-메틸-2-피리딜)벤즈이소티아졸의 제조
3-아미노-4-플루오로-6-티오시아나토페닐 2-(3-메틸피리딜)케톤 (2.74 g, 0.01 mol) 및 메탄올 중의 30 ％ 수산화암모늄의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 동량의 메탄올 및 30 ％ 수산화암모늄 용액으로 10배 희석하고 여과하였다. 여과케이크를 건조시켜 황색 고형물로서 표제 화합물을 수득하고,1H,13C 및19F NMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인하였다 (1.31 g, 51 ％ 수율).
<실시예 5>
에틸 (5-아미노-4-플루오로-2-티오시아나토페닐)-글리옥실레이트의 제조
아세트산 중의 에틸 (5-아미노-4-플루오로페닐)글리옥실레이트 (90 g, 0.426 mol) 및 나트륨 티오시아네이트 (114 g, 1.41 mol)의 용액을 아세트산 중의 2M 브롬 용액 (980 ㎖, 0.98 mmol)으로 적가처리하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 합하고, 물과 염수로 연속 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축하여 오일 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 실리카겔/헥산-에틸아세테이트)로 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물을 수득하고,1H NMR 분석으로 확인하였다 (60 g, 52 ％ 수율).
<실시예 6>
에틸 5-아미노-6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복실레이트의 제조
질소 하에 디옥산 중의 에틸 (5-아미노-4-플루오로-2-티오시아나토페닐)글리옥실레이트 (1.00 g, 3.73 mmol)의 용액을 암모늄 트리플루오로아세테이트 (1.71 g, 13 mmol)로 처리하고 환류 온도에서 2시간 가열하였다. 조 반응 혼합물을 크로마토그래피 (용출액: 실리카겔/헥산-에틸아세테이트)하여 담녹색 고형물로서 표제 화합물을 수득하고,1H NMR 분석으로 확인하였다 (0.59 g, 66 ％ 수율).
<실시예 7>
5-아미노-3-치환 벤즈이소티아졸의 제조
적절한 2-아실페닐-티오시아네이트 기질을 사용하여 실질적으로 상기 기재된 방법과 동일한 방법으로 표 I의 화합물들을 수득하였다.
(I)
R Y 암모니아공급원 용매 융점 ℃ 수율 ％
CH2OCH3 F NH4O2CCF3 디옥산 88 내지 90 37
2-피리딜 F NH4OH 메탄올 40
CH3CH2 F NH4OH 디옥산

Claims (15)

  1. 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 용매의 존재 하에 암모니아 공급원과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 Ⅱ>
    식들 중, Y는 수소 또는 할로겐이며;
    R은 CO2R3이거나, 1개 이상의 할로겐, C1-C6알콕시, CO2R1또는 COR2기로 임의 치환된 C1-C6알킬이거나, 또는 1개 이상의 할로겐, CN, NO2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시 또는 C1-C6할로알콕시기로 임의 치환된 6원 헤테로시클릭 고리이며;
    여기서, R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 NH2이다.
  2. 제1항에 있어서, 용매가 디옥산을 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 용매가 물 또는 C1-C4알킬 알콜 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 암모니아 공급원이 수산화암모늄 또는 암모늄 염인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 암모늄 염이 암모늄 트리플루오로아세테이트 또는 암모늄 아세테이트인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 Y가 수소 또는 F인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 R이 C1-C6알킬 또는 CO2R3이며, R3이 C1-C4알킬인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 용매가 물, C1-C4알킬 알콜, 물과 C1-C4알킬 알콜의 혼합물 및 디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 Y가 수소 또는 F인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 R이 C1-C6알킬 또는 CO2R3이며, R3이 C1-C4알킬인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 산 또는 염기, 임의로 용매의 존재 하에 화학식 Ⅳa의 화합물 또는 화학식 Ⅳb의 화합물과 반응시켜 R10이 수소인 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 화학식 Ⅵ의 화합물을 생성하고, 임의로 화학식 Ⅵ의 화합물의 경우, 상기 화합물을 염기의 존재 하에 C1-C4알킬할라이드, R11X (여기서, R11은 C1-C4알킬이며, X는 염소 또는 브롬임)와 반응시켜 R10이 C1-C4알킬인 화학식 Ⅵ의 화합물을 생성하여 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 화학식 Ⅵ의 화합물을 제조하는 것을 더 포함하는 방법.
    <화학식 Ⅳa>
    <화학식 Ⅳb>
    <화학식 Ⅴ>
    <화학식 Ⅵ>
    식들 중, Y는 수소 또는 할로겐이며;
    R은 CO2R3이거나, 1개 이상의 할로겐, C1-C6알콕시, CO2R1또는 COR2기로 임의 치환된 C1-C6알킬이거나, 또는 1개 이상의 할로겐, CN, NO2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시 또는 C1-C6할로알콕시기로 임의 치환된 6원 헤테로시클릭 고리이며;
    여기서, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 NH2이며;
    R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로할로알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합된 원자와 함께 R4R5가 1 내지 3개의 할로겐 또는 메틸기로 임의 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 시클로알킬렌기를 나타내는 고리를 형성할 수 있으며;
    R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6할로알킬이며;
    R8및 R9는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이며;
    R10은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
  12. 제11항에 있어서, 암모니아 공급원이 수산화암모늄, 암모늄 아세테이트 또는 암모늄 트리플루오로아세테이트인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 용매가 디옥산, 물, C1-C4알킬 알콜 또는 물과 C1-C4알킬 알콜의 혼합물인 방법.
  14. 제11항에 있어서, Y가 F이며; R이 C1-C6알킬 또는 CO2R3이며; R3이 C1-C4알킬이며; R6및 R7이 각각 독립적으로 수소 또는 CF3이며; R10이 C1-C4알킬인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 Ⅵ의 화합물이 제조되는 것인 방법.
KR1020027000587A 1999-07-16 2000-07-10 치환 벤즈이소티아졸 화합물의 제조 방법 KR20020030786A (ko)

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