RU2035454C1 - Способ получения 1-(2`-цианоэтил)-4-метокси-5-амино-6-тио-1,6-дигидропиримидина - Google Patents

Способ получения 1-(2`-цианоэтил)-4-метокси-5-амино-6-тио-1,6-дигидропиримидина Download PDF

Info

Publication number
RU2035454C1
RU2035454C1 SU5043752A RU2035454C1 RU 2035454 C1 RU2035454 C1 RU 2035454C1 SU 5043752 A SU5043752 A SU 5043752A RU 2035454 C1 RU2035454 C1 RU 2035454C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
methoxy
cyanoethyl
thio
synthesis
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Т.С. Сафонова
М.П. Немерюк
А.Л. Седов
Original Assignee
Центр по химии лекарственных средств
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Центр по химии лекарственных средств filed Critical Центр по химии лекарственных средств
Priority to SU5043752 priority Critical patent/RU2035454C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2035454C1 publication Critical patent/RU2035454C1/ru

Links

Images

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в синтезе биологически активных соединений. Сущность изобретения: способ получения 1-( 2′ -цианоэтил)-4-метокси-5-амино-6-тио-1,6-дигидропиримидина, C7H10N4OS , белое кристаллическое вещество, т.кип. 165 - 166°С (водный этанол). Реагент 1: 4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидин. Реагент 2: акрилонитрил или 3-галогенпропионитрил. Процесс ведут в водной среде или в органическом растворителе в присутствии основного катализатора при 20 - 80°С. Выход 52 - 69%. 1 табл.

Description

Изобретение относится к способу получения нового соединения группы 6-(4)-тиопиримидинов, конкретно тиопиримидина, содержащего цианэтильную группу при циклическом атоме азота, а в 4-м и 5-м положении молекулы OCH3 и NH2-группы соответственно формулы 1
Figure 00000001
(I)
Известен предполагаемый синтез 4-карбметокси-5-(N-формил-N-(2-цианоэтил-амино)-1,2,3-тиадиазола формулы (А)
Figure 00000002
(A) Проведено изучение биологической активности соединения (А). Установлено, что оно обладает высокой биологической активностью.
Для синтеза соединения I, которое относится к группе тиопиримидинов, использована реакция цианэтилирования. В ряду производных пиримидина реакция цианэтилирования известна для соединений, содержащих оксо-группы во 2,4 и 6-м положениях молекулы пиримидина [1] Эта реакция проходит с использованием основного катализатора в водной среде или в среде органического растворителя при комнатной или повышенной температуре.
Однако цианэтилирование производных пиримидина, молекула которых содержит одновременно три различных реакционных центра (NH2, SH, N-циклический) не известно.
Цель изобретения способ получения нового производного 4-(6)-тиопиримидина формулы I, содержащего цианэтильную группу при циклическом атоме азота в положении 1 пиримидинового цикла.
Поставленная цель достигается благодаря исходному соединению формулы II, в качестве которого предлагается использовать 6-тиопиримидин, молекула которого, наряду с NH2-группой в 5-м положении, содержит заместитель в 4-м положении цикла метоксильную группу, позволяющий провести реакцию цианэтилирования целенаправленно, в именно по циклическому атому азота, находящемуся в положении 1 пиримидинового цикла.
Заявляемый способ получения 1-(21-цианоэтил)-4-метокси-5-амино-6-тио-1,6-ди- гидропиримидина (I) осуществляют следующим образом.
Исходный 4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидин подвергают взаимодействию с акрилонитрилом или его предшественником-нитрилом 3-галогенпропионовой кислоты в среде растворителя в присутствии основного катализатора в температурном интервале 20 80оС. Целевой продукт выделяют известным способом.
Схема заявляемого способа
Figure 00000003
Figure 00000004

Впервые охарактеризовано и установлено строение соединения I. Данные элементного анализа, физико-химические константы I приведены в таблице.
Исходное соединение 4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидин формулы II
Figure 00000005
(II)
Его получают известным способом [2] 4-метокси-5-нитро-6-хлорпиримидин последовательно подвергают действию NaSH и Na2S2O4. В качестве растворителя используют H2O или органические растворители, например низшие спирты, циклические простые эфиры, нитрилы карбоновых кислот. В качестве основных катализаторов используют гидроокиси щелочных металлов, третичные амины (триэтиламин).
Известно, что взаимодействие гетероциклических соединений, содержащих группировку формулы
Figure 00000006
с акрилонитрилом или нитрилом β-галогенпропионовой кислоты проходит неоднозначно, так как приводит к образованию различных продуктов (N- или S-цианэтильных производных [3] или их смеси [4]) в зависимости от наличия и характера заместителей в исходном соединении. Этот факт подтвержден впервые для соединений ряда 5-амино-6-меркаптопиримидина. Установлено, что введение в соединение II CH3-группы в положение 2 цикла приводит к образованию только S-цианэтильного производного по схеме
Figure 00000007
При замене в исходном соединении II заместителя в 4-м положении (OCH3-группу) на N(CH3)2 образуется продукт только N-цианэтилирования
Figure 00000008
Figure 00000009
Однако в случае, если исходное соединение II содержит в 4-м положении OCH3-группу, а в 5-м NH2-группу, то в результате его цианэтилирования образуется смесь S- и N-цианоэтильных производных. При этом основным продуктом является N-циаэтильное производное согласно схеме:
Figure 00000010
Figure 00000011
+
Figure 00000012

Таким образом, впервые найдена возможность введения цианэтильных групп по циклическому атому азота пиримидинового цикла в ряду производных 4-(6)-тиопиримидина.
Ранее в литературе не были описаны способы алкилирования по циклическому атому азота для тиопиримидинов.
Примеры иллюстрируют заявляемый способ получения соединения I.
П р и м е р 1. 1-(2'-Цианоэтил)-4-метокси-5-амино-6-тио-1,6-дигидропиримидин.
К суспензии 4 г 4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидина (II) в 30 мл изопропанола прибавляют 5 мл акрилонитрила и 3 мл триэтиламина. Реакционную массу нагревают до 80оС и перемешивают при этой температуре 25-45 мин. Через 15 мин образуется темно-коричневый раствор. Ход процесса контролируют хроматографически (силуфол, элюент хлороформ-метанол 10:1, Rf исходного 0,45). Процесс считают законченным, когда пятно исходного практически исчезает. Для этого в среднем требуется 35 мин. Реакционную массу охлаждают до 10-15оС и выпавший осадок 1 отфильтровывают, промывают 10 мл изо-пропилового спирта, затем 50 мл воды и сушат на воздухе.
Получают 3,2 г (60%) 1-(21-цианоэтил)-4-метокси-5-амино-6-тио-1,6-дигидропирими- дина (I). Более кристаллическое вещество, т.пл. 165-167оС (водный этанол).
Найдено, C 45,95; H 4,65; N 26,59; S 15,20.
C7H10N4OS
Вычислено, C 45,70; H 4,80; N 26,65; S 15,25.
ИК-спектр, см-1: 3440, 3334 (NH2), 2252 (CN)
УФ-спектр, λmax (lg ε), нм: 230,5 (4,09); 310,0 (3,90); 356,9 (4,15).
Спектр ПМР: 3,34 м.д. (CH2CN), 4,81 м.д. (N-CH2). Фильтрат после отделения I, а также изопропиловый спирт от промывки упаривают досуха, обрабатывают водой.
Получают 1 г 4-метокси-5-амино-6-цианоэтилтиопиримидина. Белое кристаллическое вещество, т.пл. 68оС (гексан).
Найдено, C 46,01; H 4,86; N 26,56; S 15,09.
M+ 210 C7H10N4OS
Вычислено, C 45,70; H 4,80; N 26,65; S 15,25.
М 210
ИК-спектр, см-1: 3436, 3346 (NH2), 2242 (CN).
УФ-спектр, λmax (lg ε), нм: 220,0 (4,09); 261,1 (3,78); 298,5 (3,96).
Спектр ПМР: 3,43 м.д. (CH2CN); 2,87 м.д. (S-CH2).
П р и м е р 2. К раствору 1 г 4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидина в 20 мл воды, содержащей 1 г КОН, при энергичном перемешивании прибавляют 2 г акрилонитрила, смесь перемешивают в течение 6 ч при температуре 20-22оС. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции.
Получают 0,8 г (59,2%) 1-(21-цианоэтил)-4-метокси-5-амино-6-тио-1,6-дигидропири- мидина (I), т.пл. 162-164оС.
Фильтрат после отделения I подкисляют разбавленной H2SO4 и выделяют 0,2 г исходного пиримидина.
П р и м е р 3. К раствору 1 г 4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидина в 30 мл метанола, содержащего 10 мл триэтиламина, при перемешивании прибавляют раствор из 1 г 3-хлорпропионитрила в 10 мл метанола. Смесь перемешивают при 60оС в течение 2 ч. Упаривают досуха и остаток обрабатывают водой. Осадок отфильтровывают.
Получают 0,7 (52%) соединения I, т.пл. 165-166оС.
П р и м е р 7. Получение 4-карбметокси-5-(N-формил-N-(2-цианоэтил-амино)-1,2,3-тиадиазола (соединение А).
К раствору 2 г (9,5 ммоль) 1-(2'-цианоэтил)-1,6-дигидро-4-метокси-5-амино-6-тио- пиримидина в 60 мл 10%-ного раствора соляной кислоты при интенсивном перемешивании и температуре (-5) 0оС прибавляют раствор 1,3 г (18,8 ммоль) нитрита натрия в 6 мл воды. Смесь выдерживают при комнатной температуре и перемешивании в течение 1,5 ч, затем экстрагируют этилацетатом (5х50 мл), экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Получают 1,5 г смеси целевого продукта и его деформилированного производного. Смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ). Получают 0,75 г (32,7%) указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, т.пл. 105-107оС, растворимого в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, ацетоне, хлороформе, при нагревании в спирте, нерастворим в воде, устойчив при хранении на воздухе.

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(2'-ЦИАНОЭТИЛ)-4-МЕТОКСИ-5-АМИНО-6-ТИО-1,6-ДИГИДРОПИРИМИДИНА формулы
    Figure 00000013

    отличающийся тем, что 4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидин обрабатывают нитрилом акриловой кислоты или 3-галогенпропионитрилом в водной среде или среде органического растворителя в присутствии основного катализатора при 20
    80oС.
SU5043752 1992-04-10 1992-04-10 Способ получения 1-(2`-цианоэтил)-4-метокси-5-амино-6-тио-1,6-дигидропиримидина RU2035454C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU5043752 RU2035454C1 (ru) 1992-04-10 1992-04-10 Способ получения 1-(2`-цианоэтил)-4-метокси-5-амино-6-тио-1,6-дигидропиримидина

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU5043752 RU2035454C1 (ru) 1992-04-10 1992-04-10 Способ получения 1-(2`-цианоэтил)-4-метокси-5-амино-6-тио-1,6-дигидропиримидина

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2035454C1 true RU2035454C1 (ru) 1995-05-20

Family

ID=21605025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU5043752 RU2035454C1 (ru) 1992-04-10 1992-04-10 Способ получения 1-(2`-цианоэтил)-4-метокси-5-амино-6-тио-1,6-дигидропиримидина

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2035454C1 (ru)

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Novacek A. Nucleic acid components and their analogues. CXXXV. N-Substitution of 5-bromo-6-azauracil and 5-bromouracil. Collectiow 1971, v.36, N12, p.4066. *
2. Taylor E.C., Barton J.W., Paudler W.W. Studies in purune chenistry. X. Some derivatives of 9-aminopurines. J.Org.Chem. 1961, N 12, p.4961. *
3. Hurd C.D., Gershbein L.L. Reactions of mercaptans with acrylic and methacrylic derivatives. - J.Am. Chem. Soc. 1947, v.69, p.2328. *
4. Whitehead C.W., Traverso J.J. Synthesis of 2-thiocytosines and 2-thiouracites. J.Am. Chem. Soc. 1956, v.78, p.5294. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU537625A3 (ru) Способ получени производных 1,1-диаминоэтилена
CA1214466A (en) Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives
SU786889A3 (ru) Способ получени производных 3-(цианимино)-3-(амино)-пропионитрила
US5498711A (en) Synthesis of 4,10-dinitro-2,6,8,12-tetraoxa-4,10-diazatetracyclo[5.5.0.05,903,11]dodecane
RU2035454C1 (ru) Способ получения 1-(2`-цианоэтил)-4-метокси-5-амино-6-тио-1,6-дигидропиримидина
US4764614A (en) Process for preparing (S)(+)-4,4'(methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione)
US4182880A (en) 1,8-Naphthyridine compounds and process for preparing the same
JPH07116126B2 (ja) ２，３‐ジアミノアクリロニトリル誘導体
US3029239A (en) Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof
SU1047391A3 (ru) Способ получени производных рифамицина
US4409389A (en) Preparation of imidazoles
Laliberté et al. Synthesis of new chalcone analogues and derivatives
RU2096408C1 (ru) Способ получения замещенных амино-1,3,5-триазинов
KR920009884B1 (ko) 2,3-티오모르폴린디온-2-옥심유도체 및 이것의 제조방법
US3494921A (en) 1,4-disubstituted pyridazino(4,5-d) pyridazines
CA1122983A (en) Method of producing 5-fluorouracil derivatives
FR2512020A1 (fr) Derives d'imidazole et procede de preparation de ceux-ci
SU1414849A1 (ru) 5Н-5-Оксоимидазо(2,1-в)-1,3-бензотиазины и способ их получени
CS228946B2 (en) Method of preparing pyrazine derivatives
Levinson et al. Synthesis and Biological Activity of Substituted Benzodifurazans.
RU2032681C1 (ru) Способ получения 1-(2-[(5-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио]-этил)-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена
KR810000487B1 (ko) 할로겐 치환 벤조구아나민류의 제법
SU550829A1 (ru) Производные дипиримидо [(4,5 - @ )(5,4 - @ )]-(1,4)тиазинов и способ их получени
SU891672A1 (ru) Способ получени производных пиридазино /1,6-а/бензимидазола
Shutalev Reaction of α-(thio) amidoalkylation in the synthesis of α-cyano-substituted cyclic (thio) ureas and dithiocarbamates