CN103003284A - 制备二噻烯-四甲酰亚胺的方法 - Google Patents

制备二噻烯-四甲酰亚胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新的制备通式(I)的二噻烯-四甲酰亚胺的方法，
Figure DDA00002764796400011
其中R1和R2具有上文给出的定义，特征在于式（VI）的琥珀一酰胺
Figure DDA00002764796400012
其中R为R1或R2，任选地在稀释剂的存在下与过量的亚硫酰氯反应，随后除去过量亚硫酰氯，并且在第二步中将得到的产物混合物在有机溶剂中转化为式（I）的二噻烯-四甲酰亚胺。

Description

制备二噻烯-四甲酰亚胺的方法
本发明涉及新的制备二噻烯-四甲酰亚胺的方法。
二噻烯-四甲酰亚胺本身是已知的。同样已知的是这些二噻烯-四甲酰亚胺可用作抗动物体内寄生虫（更特别是线虫）的驱虫剂，并且具有杀昆虫活性（参见US 3,364,229）。此外，已知某些二噻烯-四甲酰亚胺具有抗细菌活性并具有一定的抗人类霉菌病的致病微生物的活性（参见Il Farmaco
Figure BDA00002571811000011
60,944-947）。同样已知的是二噻烯-四甲酰亚胺可用作电子照相感光器中的颜料或用作涂料和聚合物中的染料（参见JP-A 10-251265、PL-B143804）。
可以各种已知的方法制备式（I）的二噻烯-四甲酰亚胺，
Figure BDA00002571811000012
其中
R1和R2为相同或不同的且为氢，或为任选地被卤素、-OR3和/或-COR4取代一次或多次的C1-C8烷基，为任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代一次或多次的C3-C7环烷基，或为各自任选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-COR4或磺酰基氨基取代一次或多次的芳基或芳基-(C1-C4烷基)，
R3为氢、C1-C4烷基或C1-C4烷基羰基或任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代一次或多次的芳基，
R4为羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
例如，在一种方法中（参见US 3,364,229；Chem.Ber.
Figure BDA00002571811000013
100,1559-1570），在第一步中，任选地在稀释剂的存在下，式（II）的二氯马来酸酐与式（III）的胺反应。随后，所得的式（IV）的二氯马来酰亚胺与硫化合物（例如硫化氢或硫脲）反应。通过这种方法制备式（I）的二噻烯-四甲酰亚胺可由以下方案说明：
Figure BDA00002571811000021
该方法的缺点是，例如，从技术角度来看用高毒性的气体硫化氢操作非常困难、昂贵和不便。当使用硫脲时，伴随目标产物得到了不想要的副产物，其很难从可得到的产物中除去和降低（参见J.Heterocycl.Chem.
Figure BDA00002571811000022
25,901-906）。
在公开的另一种方法中（参见Synthetic Communications
Figure BDA00002571811000023
36,3591-3597），在第一步中，任选地在稀释剂的存在下，式（V）的琥珀酸酐与式（III）胺反应。随后，得到的式（VI）琥珀一酰胺在作为稀释剂的二氧六环的存在下与大大过量的亚硫酰氯在室温下反应6小时，在一系列的多步反应中，最后得到式（I）的二噻烯-四甲酰亚胺。二噻烯-四甲酰亚胺任选地直接从反应混合物中分离或通过加入水之后过滤分离。根据反应条件（稀释剂）和基团R的性质，在某些情况下可以先分离式（VII）的二噻烯-二异酰亚胺，然后将其转化为式（I）的二噻烯-四甲酰亚胺。这种制备式（I）的二噻烯-四甲酰亚胺的方法可由以下方案说明：
Figure BDA00002571811000024
该方法的缺点是反应时间长以及以下结果：所获得的收率通常不超过理论值的约30-40%，或者所分离出的产物纯度不够（参见对比实施例）。在水性后处理反应混合物的情况下，另一个缺点是其包括破坏大量的亚硫酰氯；必须处理形成的气体（SO2和HCl）。同样，由经验可知（参见对比实施例）一个缺点是所述产物不能以一份获得。相反，通常的情况是通过过滤初始分离产物后，在长时间放置后（例如过夜）更多的产物从滤液中沉淀，并必须通过过滤再次分离。有时候这种操作必须再次进行。这种步骤非常费力且费时。
此外，已知通过将N-取代的琥珀酰胺溶于干燥的1,4-二氧六环并随后向溶液中加入亚硫酰氯得到二噻烯-四甲酰亚胺。随后，加热反应混合物并真空浓缩该溶液，并且通过柱色谱分离和纯化（参见J.Heterocycl.Chem.
Figure BDA00002571811000031
47,188-193）。
因此，仍然需要一种技术上简单且经济的制备式（I）的二噻烯-四甲酰亚胺的方法。
已经发现一种新的制备通式（I）的二噻烯-四甲酰亚胺的方法，
其中R1和R2具有上文指出的定义，
其特征在于，
在第一步中，式（VI）的琥珀一酰胺
Figure BDA00002571811000033
其中R是R1或R2，
任选地在稀释剂存在下与过量的亚硫酰氯反应，
随后除去过量的亚硫酰氯，并且在第二步中将所得的产物混合物在有机溶剂中转化为式（I）的二噻烯-四甲酰亚胺。
以这种方式可以以较高的收率、较短的时间和较好的纯度得到式（I）的二噻烯-四甲酰亚胺。
在本发明方法的第一步得到的产物混合物也已经包含式（I）的二噻烯-四甲酰亚胺，但其主要组分是式（IX）的多硫化物，
Figure BDA00002571811000041
以及式（VIII）的硫代磺酸衍生物（取决于后处理方法）
Figure BDA00002571811000042
通式（VIII）的硫代磺酸衍生物和通式（IX）的多硫化物是新的且同样由本发明提供。
在通式（VIII）的硫代磺酸衍生物中，R代表R1和R2的如上文指出的定义，且X代表氯或羟基。
在通式（IX）的多硫化物中，R1和R2代表上文中指出的定义，且n代表0、1或2。
通式（VI）的化合物与亚硫酰氯反应后，当浓缩反应混合物时，伴随着其他产物得到了通式（VIII）的化合物。
通式（VI）的化合物与亚硫酰氯反应后，当反应混合物浓缩，溶于惰性、与水不混溶的溶剂（例如二氯甲烷）中，并通过在室温下用水振荡萃取时，伴随着其他产物得到了通式（IX）的化合物。除去有机相、干燥和浓缩后，得到混合物，其除了式（I）的二噻烯-四甲酰亚胺外，主要含有通式（IX）的化合物。
本发明的制备式（I）的二噻烯-四甲酰亚胺的方法由以下方案说明：
Figure BDA00002571811000051
当进行本发明的方法时，用作起始材料的琥珀一酰胺的一般定义由式（VI）提供。R代表R1或R2的定义。
R1和R2 优选为相同或不同的且优选为氢，或为任选地被氟、氯、溴、-OR3和/或-COR4取代一次或多次的C1-C6烷基，或为任选地被氯、甲基或三氟甲基取代一次或多次的C3-C7环烷基，或为各自任选地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、-COR4和/或磺酰基氨基取代一次或多次的苯基或苯基-(C1-C4烷基)。
R1和R2 更优选为相同或不同的且更优选为氢，或为任选地被氟、氯、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基羰酰氧基和/或羧基取代一次或多次的C1-C4烷基，或为任选地被氯、甲基或三氟甲基取代一次或多次的C3-C7环烷基，或为各自任选地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、-COR4和/或磺酰基氨基取代一次或多次的苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或2-甲基-2-苯乙基。
R1和R2 极优选为相同或不同的且极优选为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基或为各自任选地被氯、甲基或三氟甲基取代的环丙基或环己基。
R1和R2 更特别优选同时为甲基。
R3 优选为氢、甲基、乙基、甲基羰基或乙基羰基或为任选地被氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基或三氟甲基取代一次或多次的苯基。
R3 更优选为氢、甲基、甲基羰基或苯基。
R4 优选是羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
R4 更优选是羟基或甲氧基。
作为起始材料，特别优选使用N-甲基琥珀酰胺，得到作为最终产物的化合物（I-1）2,6-二甲基-1H,5H-[1,4]二噻烯并[2,3-c:5,6-c']联吡咯-1,3,5,7(2H,6H)-四酮。
如果使用N-叔丁基琥珀酰胺作为起始材料，得到的最终产物是化合物（I-2）2,6-二叔丁基-1H,5H-[1,4]二噻烯并[2,3-c:5,6-c']联吡咯-1,3,5,7(2H,6H)-四酮。
如果使用N-环己基琥珀酰胺作为起始材料，得到的最终产物是化合物（I-3）2,6-二环己基-1H,5H-[1,4]二噻烯并[2,3-c:5,6-c']联吡咯-1,3,5,7(2H,6H)-四酮。
如果使用N-丙基琥珀酰胺作为起始材料，得到的最终产物是化合物（I-4）2,6-二丙基-1H,5H-[1,4]二噻烯并[2,3-c:5,6-c']联吡咯-1,3,5,7(2H,6H)-四酮。
特别优选地得到的中间体是
(VIII-1)S-(4-氯-1-甲基-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)硫代磺酰氯（R＝Me,X＝Cl）、
(IX-1)3,3'-三硫烷-1,3-二基双(4-氯-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮)（R1＝R2＝Me,n＝1）、
(IX-2)3,3'-二硫烷二基双(4-氯-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮)（R1＝R2＝Me,n＝0）、
(IX-3)3,3'-二硫烷二基双(1-叔丁基-4-氯-1H-吡咯-2,5-二酮)（R1＝R2＝t-Bu,n＝0）、
(IX-4)3,3'-三硫烷-1,3-二基双(1-叔丁基-4-氯-1H-吡咯-2,5-二酮)（R1＝R2＝t-Bu,n＝1）、
(IX-5)3,3'-三硫烷-1,3-二基双(4-氯-1-环己基-1H-吡咯-2,5-二酮)（R1＝R2＝环己基,n＝1）。
本发明方法第一步中，每mol式（VI）的琥珀一酰胺所使用的亚硫酰氯的量为2至100mol。优选每mol式（VI）的琥珀一酰胺使用4至50mol，更优选10至40mol的量。
本发明方法的第一步的反应温度可在宽范围内变化且为0℃至150℃。为了得到令人满意的时空收率，优选在20℃至120℃之间，更优选在30℃至100℃之间的温度下进行。
本发明方法的第一步的反应时间是10分钟至24小时。优选进行30分钟至6小时，更优选1至4小时。
本发明方法的第一步可任选地在稀释剂存在下进行，所述稀释剂在反应条件下尽可能是惰性的。这种稀释剂包括，例如，脂族烃（如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷）、氯代烃（如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷）、芳烃（如甲苯、二甲苯、均三甲苯）、氯代芳烃（如氯苯、二氯苯）、醚（如二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环）、腈（如乙腈、丙腈、丁腈）、酯（如乙酸甲酯和乙酸乙酯）。优选在二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或没有稀释剂下进行。
原则上可通过用水水解来除去亚硫酰氯。优选通过减压蒸馏除去亚硫酰氯。
任选地存在的稀释剂同样优选在减压下蒸馏除去。
本发明方法的第二步中，在除去过量的亚硫酰氯和任选地稀释剂后，得到的残渣溶解于新的稀释剂中，并通过在该溶剂中加热转化为式（I）的二噻吩-甲酰亚胺。在该步骤中优选搅拌反应混合物。
本发明方法的第二步中，使用有机溶剂或溶剂混合物。这些溶剂优选至少与水部分混溶。
适用于本发明方法的第二步的稀释剂具体包括：水、二甲亚砜、环丁砜、醇（如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、环戊醇、环己醇、乙二醇、乙二醇单甲醚）、烃（如己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯）、酯（如乙酸甲酯、乙酸乙酯）、酰胺（如甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮）、醚（如甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环）、腈（如乙腈、丙腈、丁腈、苯甲腈）、酮（如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、频哪酮）、羧酸（如甲酸、乙酸、丙酸），或这些稀释剂的混合物。
优选的是使用水、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、环己醇、乙二醇、乙酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸或这些稀释剂的混合物。
极特别优选的是使用水和甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、1-戊醇、乙酸甲酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、乙酸的混合物。
本发明中水与有机溶剂的混合比例可在宽范围内变化，例如9:1至1:9。
本发明方法的第二步的反应温度可在宽范围内变化且为0℃至200℃。优选在20℃至150℃之间，更优选在30℃至130℃之间的温度下进行。
本发明方法的第二步的反应时间是5分钟至24小时。优选进行30分钟至12小时，更优选1至6小时。
本发明的方法通过以下实施例说明，但不限制于此。
实施例1
加入N-甲基琥珀酰胺[5.24g；40mmol]并在15℃下滴加142.8g[1200mmol]亚硫酰氯。随后将混合物加热至80℃并在该温度下搅拌1小时。在旋转蒸发器中浓缩反应混合物。得到9.9g浓稠棕色油，其根据HPLC和LC/MS分析含有19.2峰面积%的化合物(VIII-1)、36.1峰面积%的化合物(I-1)和19.1峰面积%的化合物(IX-1)。
化合物(VIII-1)(R＝Me):
LC/MS(负离子ESI):m/z＝256([M-H+],35Cl；65%),176([M-H+]-80,35Cl,100%).
13C-NMR(CDCl3):δ＝25.1(N-CH3),135.5,138.1(＝C-Cl,＝C-S),162.9,164.9(-CO-CS,-CO-C-Cl)ppm.
实施例2
在15℃下将10.5g[80mmol]N-甲基琥珀酰胺在100ml二氯甲烷中的溶液逐滴与285.6g[2400mmol]亚硫酰氯混合。使混合物达到室温，随后加热至40℃并在该温度下搅拌16小时。将其冷却至室温并将反应混合物在搅拌下加入800g冰水中。在室温下放置过夜后，分离有机相，用二氯甲烷萃取水相，干燥合并的有机相，然后在旋转蒸发器中浓缩。得到11.8g浓稠棕色油，其根据HPLC和LC/MS分析含有25.7峰面积%的化合物(I-1)、22.9峰面积%的化合物(IX-2)和37.7峰面积%的化合物(IX-1)。
化合物(IX-2):
LC/MS(负离子ESI):m/z＝353(MH+,2x35Cl).
13C-NMR(CD3CN):δ＝25.4(N-CH3),136.1,139.4(＝C-S,＝C-Cl),164.4,166.2(-CO-C-Cl,-CO-C-S)ppm.
化合物(IX-1):
LC/MS(负离子ESI):m/z＝385(MH+,2x35Cl).
13C-NMR(CDCl3):δ＝25.3(N-CH3),136.1,140.0(＝C-S,＝C-Cl),164.3,166.2(-CO-C-Cl,-CO-C-S)ppm.
实施例3
将0.2g由实施例2得到的产物混合物溶解于10ml甲醇并在60℃下加热4小时。除去溶剂后，其组成如下：61.1峰面积%的化合物(I-1)、9.7峰面积%的化合物(IX-2)和2.5峰面积%的化合物(IX-1)。
实施例4
将0.2g由实施例2得到的产物混合物溶解于10ml甲醇/水（1:1）并在60℃下加热4小时。除去溶剂后，其组成如下：90.1峰面积%的化合物(I-1)、<0.1峰面积%的化合物(IX-2)和<0.1峰面积%的化合物(IX-1)。
实施例5
将0.2g由实施例2得到的产物混合物溶解于10ml 1,4-二氧六环/水（1:1）并在60℃下加热4小时。除去溶剂后，其组成如下：84.6峰面积%的化合物(I-1)，<0.1峰面积%的化合物(IX-2)和<0.1峰面积%的化合物(IX-1)。
实施例6
将0.2g由实施例2得到的产物混合物溶解于10ml DMF并在60℃下加热4小时。除去溶剂后，其组成如下：71.1峰面积%的化合物(I-1),<0.1峰面积%的化合物(IX-2)和<0.1峰面积%的化合物(IX-1)。
实施例7
将0.2g由实施例2得到的产物混合物溶解于10ml乙腈/水（1:1）并在60℃下加热4小时。除去溶剂后，其组成如下：85.4峰面积%的化合物(I-1)，<0.1峰面积%的化合物(IX-2)和<0.1峰面积%的化合物(IX-1)。
实施例8
将0.2g由实施例2得到的产物混合物溶解于10ml丙酮/水（1:1）并在60℃下加热4小时。除去溶剂后，其组成如下：85.1峰面积%的化合物(I-1)，<0.1峰面积%的化合物(IX-2)和<0.1峰面积%的化合物(IX-1)。
实施例9
将0.2g由实施例2得到的产物混合物溶解于10ml乙酸甲酯/水（1:1）并在60℃下加热4小时。除去溶剂后，其组成如下：89峰面积%的化合物(I-1)，<0.1峰面积%的化合物(IX-2)和<0.1峰面积%的化合物(IX-1)。
实施例10
在15℃下将5.24g[40mmol]N-甲基琥珀酰胺在50ml二氯甲烷中的溶液逐滴与142.8g[1200mmol]亚硫酰氯混合。使混合物达到室温，随后加热至40℃并在该温度下搅拌1小时。将混合物冷却至室温并在旋转蒸发器中浓缩。得到12g浓稠棕色油，将其溶于100ml乙醇。将该溶液在60℃下加热4小时并随后冷却至室温。通过抽滤分离出深绿色固体沉淀，用EtOH和水洗涤并干燥。得到2.92g固体，其根据HPLC分析含有99.1峰面积%的化合物(I-1)，对应于理论收率的51.3%。
实施例11
在15℃下将5.24g[40mmol]N-甲基琥珀酰胺在50ml 1,4-二氧六环中的溶液逐滴与142.8g[1200mmol]亚硫酰氯混合。使混合物达到室温，并随后加热至80℃并在该温度下搅拌1小时。将混合物冷却至室温并在旋转蒸发器中浓缩。得到10.9g浓稠棕色油，将其溶于100ml乙醇。将该溶液在60℃下加热4小时并随后冷却至室温。通过抽滤分离出深绿色固体沉淀，用EtOH和水洗涤并干燥。得到2.66g固体，其根据HPLC分析含有99.4峰面积%的化合物(I-1)，对应于理论收率的46.8%。
实施例12
加入N-甲基琥珀酰胺[5.24g；40mmol]，在15℃下滴加142.8g[1200mmol]亚硫酰氯。随后将混合物加热至80℃并在该温度下搅拌1小时。在旋转蒸发器中浓缩反应混合物。将残渣（深棕色，浓稠油）与100ml甲醇/水（1:1）混合并在60℃下加热4小时。随后使其冷却至室温并通过抽滤分离出沉淀固体，用水和甲醇洗涤。干燥得到4.30g深绿色固体，其根据HPLC分析含有94.7峰面积%的化合物(I-1)，对应于理论收率的72.1%。
实施例13
加入N-甲基琥珀酰胺[5.24g；40mmol]，在15℃下滴加47.6g[400mmol]亚硫酰氯。随后将混合物加热至80℃并在该温度下搅拌1小时。在旋转蒸发器中浓缩反应混合物。将残渣（深棕色，浓稠油）与100ml甲醇/水（1:1）混合并在60℃下加热4小时。随后使其冷却至室温并通过抽滤分离出沉淀固体，用水和甲醇洗涤。干燥得到4.05g深绿色固体，其根据HPLC分析含有97.8峰面积%的化合物(I-1)，对应于理论收率的70.2%。
对比实施例1
在15℃下将5.24g[40mmol]N-甲基琥珀酰胺在50ml 1,4-二氧六环中的溶液逐滴与142.8g[1200mmol]亚硫酰氯混合。使混合物达到室温并在室温下搅拌16小时。将反应混合物在搅拌下加入约400g冰水中。加入约100ml乙酸乙酯并通过抽滤分离出沉淀的绿色固体，用水和乙酸乙酯洗涤并干燥。得到1.00g固体，纯度为80.8峰面积%，相当于理论收率的14.3%。分离滤液中的有机相并用水洗涤。结果，更多的固体在相界面沉淀：0.40g，纯度99.1%（理论值的7.2%）。浓缩有机相滤液并将残余物与甲基叔丁基醚（MTBE）一起搅拌。通过抽滤分离得到的固体并干燥：0.70g，纯度51.0%（理论值的6.3%）。收集的水相在室温下放置2天；此后更多的固体沉淀并同样进行分离：0.50g，纯度99.1%（理论值的8.8%）。因此，所得的总收率为化合物(I-1)理论值的36.5%。
对比实施例2
在15℃下将5.24g[40mmol]N-甲基琥珀酰胺在50ml 1,4-二氧六环中的溶液逐滴与142.8g[1200mmol]亚硫酰氯混合。使混合物达到室温，随后加热至80℃并在该温度下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，搅拌下加入约400g冰水中，并放置过夜，通过抽滤分离出沉淀的绿色固体，用水和乙酸乙酯洗涤并干燥。得到3.75g纯度仅为76.5峰面积%（理论值的50.8%）的固体。
实施例14
加入N-叔丁基琥珀酰胺[6.93g；40mmol]，在15℃下滴加142.8g[1200mmol]亚硫酰氯。随后将混合物加热至80℃并在该温度下搅拌1小时。在旋转蒸发器中浓缩反应混合物。将得到的浓稠棕色油溶解于二氯甲烷并用饱和NaCl水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相并浓缩。得到7.65g棕色残渣，其根据HPLC和LC/MS含有14.3峰面积%的化合物(IX-3)和9.7峰面积%的化合物(IX-4)。
化合物(IX-3):
LC/MS(正离子ESI):m/z＝437([MH+],2x35Cl；60%),454([MH+]+NH3,2x35Cl,100%).
化合物(IX-4):
LC/MS(正离子ESI):m/z＝469([MH+],2x35Cl；20%),486([MH+]+NH3,2x35Cl,100%)。
实施例15
加入N-叔丁基琥珀酰胺[6.93g；40mmol]，在15℃下滴加142.8g[1200mmol]亚硫酰氯。将混合物加热至50℃并在该温度下搅拌4小时。在旋转蒸发器中浓缩反应混合物。将得到的浓稠棕色油加入100ml EtOH/H2O（1:1）中并在60℃加热4小时。随后，将该体系冷却至室温并通过抽滤分离出固体，用水和EtOH洗涤并干燥。得到5.00g棕色固体，其根据HPLC含有99.6峰面积%的化合物(I-3)。
实施例16
加入N-环己基琥珀酰胺[8g；40mmol]，在15℃下滴加142.8g[1200mmol]亚硫酰氯。随后将混合物加热至80℃并在该温度下搅拌1小时。在旋转蒸发器中浓缩反应混合物。将得到的浓稠棕色油溶解于二氯甲烷并用饱和NaCl水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相并浓缩。得到10.8g棕色残渣，其根据HPLC和LC/MS含有19峰面积%的化合物(IX-5)。
化合物(IX-5):
LC/MS(正离子ESI):m/z＝521([MH+],2x35Cl；70%),538([MH+]+NH3,2x35Cl,100%)。
实施例17
加入N-环己基琥珀酰胺[8g；40mmol]，在15℃下滴加142.8g[1200mmol]亚硫酰氯。随后将混合物加热至50℃并在该温度下搅拌4小时。在旋转蒸发器中浓缩反应混合物。将得到的浓稠棕色油加入100ml EtOH/H2O（1:1）中并在60℃下加热4小时。随后，将该体系冷却至室温并通过抽滤分离出固体，用水和EtOH洗涤并干燥。得到2.86g棕色固体，其根据HPLC含有92.1峰面积%的化合物(I-3)。
实施例18
加入N-丙基琥珀酰胺[6.37g；40mmol]，在15℃下滴加142.8g[1200mmol]亚硫酰氯。随后将混合物加热至50℃并在该温度下搅拌4小时。在旋转蒸发器中浓缩反应混合物。将得到的浓稠棕色油加入100ml EtOH/H2O（1:1）中并在60℃下加热4小时。随后，将该体系冷却至室温并通过抽滤分离出固体，用水和EtOH洗涤并干燥。得到2.15g绿色固体，其根据HPLC含有99.4峰面积%的化合物(I-4)。
总说明
HPLC条件：Zorbax Eclipse Plus C184.6*50mm 1.8μm，洗脱剂A：0.1%H3PO4，洗脱剂B：乙腈，梯度:90/10，20%/分钟，5/95(1.75)，流动速率：2ml/分钟，55℃。

Claims (9)

1.制备通式（I）的二噻烯-四甲酰亚胺的方法，
Figure FDA00002571810900011
其中
R1和R2为相同或不同的且为氢、或为任选地被卤素、-OR3和/或-COR4取代一次或多次的C1-C8烷基，为任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代一次或多次的C3-C7环烷基，或为各自任选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-COR4或磺酰基氨基取代一次或多次的芳基或芳基-(C1-C4烷基)，
R3为氢、C1-C4烷基或C1-C4烷基羰基或为任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代一次或多次的芳基，
R4为羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，
其特征在于
在第一步中，式（VI）的琥珀一酰胺
Figure FDA00002571810900012
其中R为R1或R2，
任选地在稀释剂的存在下与过量的亚硫酰氯反应，
随后除去过量亚硫酰氯，并且在第二步中将得到的产物混合物在有机溶剂中转化为式（I）的二噻烯-四甲酰亚胺。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于在第一步中每mol式（VI）的琥珀一酰胺使用2至100mol的亚硫酰氯。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于第一步在不存在稀释剂下进行。
4.根据权利要求1、2或3的方法，其特征在于在第二步中使用至少与水部分混溶的有机溶剂。
5.根据权利要求1、2、3或4的方法，其特征在于第二步中使用的溶剂包括水、二甲基亚砜、环丁砜；醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、环戊醇、环己醇、乙二醇、乙二醇单甲醚；烃如己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯；酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯；酰胺如甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮；醚如甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环；腈如乙腈、丙腈、丁腈、苯甲腈；酮如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、频哪酮；羧酸如甲酸、乙酸、丙酸，或这些稀释剂的混合物。
6.根据权利要求1、2、3、4或5的方法，其特征在于第二步在加热下进行。
7.制备式（IX）的多硫化物以及制备式（VIII）的硫代磺酸衍生物的方法，
Figure FDA00002571810900021
其中
R1和R2为相同或不同的且为氢，或为任选地被卤素、-OR3和/或-COR4取代一次或多次的C1-C8烷基，为任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代一次或多次的C3-C7环烷基，或为各自任选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-COR4或磺酰基氨基取代一次或多次的芳基或芳基-(C1-C4烷基)，
R3为氢、C1-C4烷基或C1-C4烷基羰基或为任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代一次或多次的芳基，
R4为羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，
n为0、1、或2，
Figure FDA00002571810900022
其中R是R1或R2且X是氯或羟基，
其特征在于
在第一步中，式（VI）的琥珀一酰胺
Figure FDA00002571810900031
其中R是R1或R2，
任选地在稀释剂的存在下与过量的亚硫酰氯反应。
8.式（IX）的多硫化物，
Figure FDA00002571810900032
其中R1和R2为相同或不同的且为氢，或为任选地被卤素、-OR3和/或-COR4取代一次或多次的C1-C8烷基，为任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代一次或多次的C3-C7环烷基，或为各自任选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-COR4或磺酰基氨基取代一次或多次的芳基或芳基-(C1-C4烷基)，
R3为氢、C1-C4烷基或C1-C4烷基羰基或为任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代一次或多次的芳基，
R4为羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，
N为0、1、或2。
9.通式（VIII）的硫代磺酸衍生物，
Figure FDA00002571810900033
其中R为氢，或为任选地被卤素、-OR3和/或-COR4取代一次或多次的C1-C8烷基，为任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代一次或多次的C3-C7环烷基，或为各自任选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-COR4或磺酰基氨基取代一次或多次的芳基或芳基-(C1-C4烷基)，
R3为氢、C1-C4-烷基或C1-C4烷基羰基或为任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代一次或多次的芳基，
R4为羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，
X为氯或羟基。
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