CN102304064A - 一种西他列汀中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种西他列汀中间体的制备方法，由化合物(III)
通过酯化、胺基保护、酰化还原和氧化得到目标化合物(I)
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种抗糖尿病药物西他列汀中间体的制备方法。
背景技术
西他列汀(sitagliptin)是一种新型抗2型糖尿病药物，其由默克公司研制开发，化学名：(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮，结构式如式1所示：
西他列汀主要由手性β-氨基酸2和哌嗪衍生物3两个片段合成得到，如下图所示，其中手性β-氨基酸2是西他列汀的重要中间体，关于西他列汀的合成工作重点是围绕手性β-氨基酸的合成而展开。
文献WO2011035725提到了化合物26和格氏试剂27加成；然后在Pd/C作用下脱去羟基，最后在碱的作用下水解得到化合物2，如下图所示：
WO2011035725采用了一种全新西他列汀的合成方法，以手性的醛26为原料引入西他列汀手性氨基，具有反应步骤简短，反应条件温和、成本低等优点，本发明提供了一种制备化合物(26)类似物的方法。
发明内容
本发明公开了一种西他列汀中间体的制备方法，该方法反应路线短，操作简便，反应条件温和。
本发明提供的西他列汀中间体化合物(26)类似物的制备方法，其结构式如下式(I)所示：
其中：R1为氨基保护剂，选自R3OCO-或者R3CO；R3选自C1-C8烷基、苄基、或者C6-C10芳基；R2选自C1-C8烷基、苄基。
本发明提供的西他列汀中间体(I)的制备方法，按照如下步骤进行：
步骤A酯化
将化合物(III)和反应试剂在相应的醇中进行酯化反应，得到化合物(IV)；
步骤B氨基保护
化合物(IV)在有机溶剂中发生保护氨基的反应，得到化合物(V)；
步骤C酰化还原
化合物(V)在有机溶剂中与还原试剂进行还原反应，得到化合物(II)；
步骤D氧化
化合物(II)和氧化剂在有机溶剂中进行氧化反应，得到化合物(I)。
上述各式中，R1和R2的定义和化合物式(I)中R1和R2的定义相同。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，在步骤A中，所述的醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苄醇。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，在步骤A中，所述的反应试剂选自二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤A中，反应温度为-50～100℃，优选-20～60℃。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤A中，反应时间为0.5～48小时，优选5～10小时。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤A中，各物质的摩尔比为化合物(III)∶醇∶反应试剂＝1∶8～90∶0.01～3，优选化合物(III)∶醇∶反应试剂＝1∶10～40∶0.1～1。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤A反应结束后，蒸除溶剂，得到化合物(IV)。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤B中，所述的有机溶剂为卤代烃、芳烃、醚类或乙腈中的一种或任意几种的混合物；所述的卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳；所述的芳烃选自苯、甲苯、氯苯、硝基苯；所述的醚类选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、丁醚、二苯甲醚。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤B中，所述的氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯、芴甲氧羰酰氯、苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤B中，化合物(IV)与胺基保护剂的摩尔比为1∶1～2，优选1∶1～1.5。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤B的反应温度为-10～100℃，优选-5～60℃。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤B的反应时间为2～24小时，优选5～12小时。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤B反应结束后，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯萃取，浓缩，得到化合物(V)。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤C中，化合物(V)经酰化反应后无需分离直接还原得到化合物(II)。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤C中，所用的酰化试剂选自氯甲酸酯、N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺中的一种或任意几种的混合物，所述的氯甲酸酯选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤C中，化合物(V)与酰化试剂的摩尔比为1∶1～2，优选1∶1～1.5。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤C中，所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、B2H6、BH3。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤C中，化合物(V)与还原剂的摩尔比为1∶1～4，优选1∶1.5～3。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤C中，所述的有机溶剂选自卤代烃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、醚类或者乙腈中的一种或任意几种的混合物，卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳，醚类选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、丁醚、二苯甲醚，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤C的反应温度为-30～100℃，优选-10～60℃。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤C的反应时间为4～24小时，优选5～10小时。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤C反应结束后，加入饱和氯化铵，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到化合物(II)。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤D中，所述的氧化剂选自重铬酸吡啶鎓盐(PDC)、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、二甲基亚砜/草酰氯、次氯酸钠/2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、(1，1，1-三乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(Dess-Martin试剂)、三氧化硫-吡啶/二甲基亚砜，优选次氯酸钠/2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，所述反应物的摩尔比为化合物(II)∶氧化剂为1∶0.01～10。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤D中，所述的溶剂选自卤代烃、芳烃、取代芳烃、醚类或乙腈，其中卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳，醚类选自醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、丁醚、二苯甲醚，优选四氢呋喃、二氯甲烷。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤D的反应温度为-50～100℃，优选-20～60℃。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤D的反应时间为2～24小时，优选6～12小时。
所述的西他列汀中间体(I)的制备方法，步骤D反应结束后，加入二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，得到化合物(I)。
本发明西他列汀中间体化合物(I)的制备方法，具有以下有益效果：手性原料价廉且易得，无需使用引入手性胺的昂贵手性试剂，反应路线短，操作简便，反应条件温和，对设备无特殊要求，收率高，成本低，环保压力小，具有较好的工业应用和经济价值。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本领域的普通技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。
实施例1酯化
将233.1mmol L-天冬氨酸溶于250ml甲醇，冷却至0℃以下，加入24ml氯化亚砜，在0℃以下搅拌反应24小时，加入750ml乙酸乙酯，搅拌，抽滤得到白色固体35.0g(190.9mmol)，收率为81.9％。
实施例2氨基保护
将79.2mmol碳酸钠溶于80ml水，加入(3S)-3-氨基-3-羧基丙酸甲酯盐酸盐(79.0mmol)的二氧六环(160ml)溶液，降至室温，分别加入79.2mmol碳酸钠和86.7mmol二碳酸二叔丁酯，100℃下搅拌反应2小时，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到产物14.7g(59.5mmol)，收率为75.1％。
实施例3氨基保护
将14.8mmol碳酸钠溶于16ml水，冷却至-10℃，加入(3S)-3-氨基-3-羧基丙酸甲酯盐酸盐(14.8mmol)的二氧六环(16ml)溶液，控制温度-10℃～-5℃，分别加入14.8mmol碳酸钠和16.0mmol氯甲酸苄酯，10℃下搅拌反应24小时，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到产物2.32g(9.38mmol)，收率为63.4％。
实施例4氨基保护
将23.8mmol碳酸钠溶于24ml水，冷却至0℃，加入(3S)-3-氨基-3-羧基丙酸甲酯盐酸盐(23.8mmol)的二氧六环(54ml)溶液，控制温度为0～10℃，分别加入79.2mmol碳酸钠和26.2mmol芴甲氧羰酰氯，50℃下搅拌反应12小时，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到产物5.2g(21.2mmol)，收率为89.1％。
实施例5氨基保护
将31.6mmol碳酸钠溶于80ml水，加入(3S)-3-氨基-3-羧基丙酸甲酯盐酸盐(31.6mmol)的二氧六环(160ml)溶液，控制温度20～30℃，分别加入31.6mmol碳酸钠和34.8mmol苯甲酰氯，50～60℃搅拌搅拌反应8小时，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到产物6.30g(25.5mmol)，收率为80.7％。
实施例6酰化还原
将48.4mmol(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-羧基丙酸甲酯溶于120ml四氢呋喃中，依次加入55.0mmol N-甲基吗啉，55.0mmol氯甲酸异丁酯，搅拌降温至0℃，加入131.6mmol NaBH4的100ml甲醇溶液，滴加完毕，在-10～0℃反应24小时。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到无色液体10.0g(42.7mmol)，收率为88.2％。
实施例7酰化还原
将10.0mmol(3S)-3-(芴甲氧羰基氨基)-3-羧基丙酸甲酯溶于25ml四氢呋喃，依次加入12.0mmol N-甲基吗啉，12.0mmol氯甲酸异丁酯，降温至10℃以下，加入20.0mmol KBH4的20ml甲醇溶液，控制温度在90-100℃反应4小时。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到无色液体3.2g(9.1mmol)，收率为91.0％。
实施例8酰化还原
将60.5mmol(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-羧基丙酸甲酯溶于120ml四氢呋喃，依次加入68.8mmol N-甲基吗啉，68.8mmol氯甲酸甲酯，降温至0℃以下，加入164.5mmol NaBH4的110ml甲醇溶液，在70～80℃反应8小时。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到无色液体12.3g(52.3mmol)，收率为86.3％。
实施例9酰化还原
30.2mmol(3S)-3-(芴甲氧羰基氨基)-3-羧基丙酸甲酯溶于60ml四氢呋喃，依次加入34.3mmol N-甲基吗啉，34.3mmol氯甲酸甲酯，降温至20℃以下，加入98.2mmol LiBH4的55ml甲醇溶液，在80～90℃反应5小时。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到无色液体8.2g(23.0mmol)，收率为76.5％。
实施例10酰化还原
20.1mmol(3S)-3-(苄氧羰基氨基)-3-羧基丙酸甲酯溶于50ml四氢呋喃，依次加入27.8mmol N-甲基吗啉，27.8mmol氯甲酸异丁酯，降温至10℃以下，加入54.6mmol Zn(BH4)2的45ml甲醇溶液，在40～50℃反应10小时。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到无色液体3.6g(13.5mmol)，收率为67.7％。
实施例11酰化还原
34mmol(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-羧基丙酸甲酯溶于90ml四氢呋喃，依次加入38.5mmol N-甲基吗啉，38.5mmol氯甲酸苄酯，降温至10℃，加入92.1mmol NaBH4的70ml甲醇溶液，在50～60℃反应12小时。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到无色液体6.1g(25.8mmol)，收率为76.2％。
实施例12酰化还原
24.3mmol(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-羧基丙酸甲酯溶于60ml乙酸乙酯，依次加入26mmol N-羟基丁二酰亚胺和N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)(24.5mmol)的乙酸乙酯(30ml)溶液，25～30℃反应2小时。浓缩，浓缩液溶于30ml四氢呋喃，20℃以下通入39.6mmolB2H6，控制温度70-80℃反应8小时。乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到无色液体6.7g(28.4mmol)，收率为84.4％。
实施例13酰化还原
48.6mmol(3S)-3-(苄氧羰基氨基)-3-羧基丙酸甲酯溶于120ml乙酸乙酯，依次加入52.0mmol N-羟基丁二酰亚胺和N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)(49.0mmol)的乙酸乙酯(60ml)溶液，0～10℃搅拌反应4小时。浓缩，浓缩液溶于60ml四氢呋喃，10℃以下加入79.2mmol KBH4，在50-60℃搅拌反应12小时。乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到无色液体11.5g(43.2mmol)，收率为89.1％。
实施例14酰化还原
20.2mmol(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-羧基丙酸甲酯溶于70ml乙酸乙酯，依次加入21.6mmol N-羟基丁二酰亚胺和20.6mmol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)，室温搅拌反应3小时。浓缩，浓缩液溶于25ml四氢呋喃，10℃以下加入33.2mmolNaBH4，在40～50℃搅拌反应15小时。乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，过柱，得到无色液体3.9g(16.7mmol)，收率为83.0％。
实施例15酰化还原
20.2mmol(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-羧基丙酸甲酯溶于70ml乙酸乙酯，依次加入21.5mmol N-羟基邻苯二甲酰亚胺和21.5mmolN，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，0～10℃搅拌6小时。浓缩，浓缩液溶于25ml四氢呋喃，10℃以下加入44.7mmol LiBH4，于50～60℃搅拌反应12小时。乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到无色液体3.5g(15.2mmol)，收率为75.1％。
实施例16氧化
42.9mmol(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟甲基丙酸甲酯溶于50ml二氯甲烷，加入0.4mmol 2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物和4.2mmol溴化钾。10℃以下加入51.5mmol 10％次氯酸钠水溶液，于80℃～90℃反应3小时。二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到无色油状物8.4g(36.3mmol)，收率为84.8％。
实施例17氧化
20.0mmol(3S)-3-(芴甲氧羰基氨基)-3-羟甲基丙酸甲酯溶于35ml二氯甲烷，加入0.2mmolg 2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物和2.0mmol溴化钾。10℃以下加入24.0mmol 10％次氯酸钠水溶液，于0℃～10℃反应24小时。二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到无色油状物6.4g(18.1mmol)，收率为90.5％。
实施例18氧化
10.0mmol(3S)-3-(苄氧羰基氨基)-3-羟甲基丙酸甲酯溶于10ml二氯甲烷，加入0.1mmol 2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物和1.0mmol溴化钾。10℃以下加入12.0mmol 10％次氯酸钠水溶液，于70℃～80℃反应5小时。二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到无色油状物2.0g(7.5mmol)，收率为75.0％。
实施例19氧化
0℃下，将3.1ml草酰氯和5.1ml二甲基亚砜(DMSO)的150ml二氯甲烷溶液，加入到21.9mmol(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟甲基丙酸甲酯的22ml二氯甲烷中，加入26.3mmol i-Pr2NEt，室温下反应8小时，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到无色油状物4.0g(17.3mmol)，收率为79.0％。
实施例20氧化
2.3mmol(1，1，1-三乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(Dess-Martin试剂)加入到1.9mmol(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟甲基丙酸甲酯的15ml二氯甲烷中，于30～40℃搅拌反应8小时，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩，得到无色油状物0.32g(1.4mmol)，收率为65.7％。
实施例21氧化
10.0mmol(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟甲基丙酸甲酯溶于50ml二氯甲烷，升温至30℃，加入12.0mmol氯铬酸吡啶盐(PCC)，于30～40℃搅拌反应5小时。二氯甲烷萃取，浓缩，得到无色油状物1.66g(7.2mmol)，收率为71.9％。
实施例22氧化
将16.1mmol重铬酸吡啶盐(PDC)和16.1mmol醋酐溶于35ml二氯甲烷，控制温度20-25℃，加入13.4mmol(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟甲基丙酸甲酯的5ml二氯甲烷溶液，加热回流反应2小时。乙酸乙酯萃取，浓缩，得到无色油状物2.47g(10.7mmol)，收率79.8％。
需要说明的是，在本发明中提及所有文献在本申请中引用作为参考，如同每一篇文献被单独应用作为参考那样；此外应理解，以上所述是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明做各种修改而不背离本发明的精神和范围，这些等同形式的修改同样落在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种西他列汀中间体的制备方法，包括如下步骤：
步骤A酯化
将化合物(III)和反应试剂在相应的醇中进行酯化反应，得到化合物(IV)；
步骤B氨基保护
化合物(IV)在有机溶剂中发生保护氨基的反应，得到化合物(V)；
步骤C酰化还原
化合物(V)在有机溶剂中进行酰化、还原反应，得到化合物(II)；
步骤D氧化
化合物(II)在有机溶剂中进行氧化反应，得到化合物(I)。
其中：R1为氨基保护剂，选自R3OCO-或者R3CO；R3选自C1-C8烷基、苄基、或者C6-C10芳基；R2选自C1-C8烷基、苄基。
2.如权利要求1所述的西他列汀中间体的制备方法，其特征在于步骤A中，所述的醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苄醇。
3.如权利要求1或2所述的西他列汀中间体的制备方法，其特征在于步骤A中，各物质的摩尔比为化合物(III)∶醇∶反应试剂为1∶8～90∶0.01～3。
4.如权利要求1所述的西他列汀中间体的制备方法，其特征在于步骤B中，所述的有机溶剂为卤代烃、芳烃、醚类或乙腈中的一种或任意几种的混合物；所述的卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳；所述的芳烃选自苯、甲苯、氯苯、硝基苯；所述的醚类选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、丁醚、二苯甲醚。
5.如权利要求1或4所述的西他列汀中间体的制备方法，其特征在于步骤B中，所述的氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯、芴甲氧羰酰氯、苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯；化合物(IV)与胺基保护剂的摩尔比为1∶1～2。
6.如权利要求1所述的西他列汀中间体的制备方法，其特征在于步骤C中所述的酰化试剂选自氯甲酸酯、N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺中的一种或任意几种的混合物，所述的氯甲酸酯选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯，所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、B2H6、BH3。
7.如权利要求1或6所述的西他列汀中间体的制备方法，其特征在于步骤C中，各物料的摩尔比为化合物(V)∶酰化试剂∶还原剂为1∶1～2∶1～4。
8.如权利要求1或6所述的西他列汀中间体的制备方法，其特征在于步骤C所述的有机溶剂选自卤代烃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、醚类或者乙腈中的一种或任意几种的混合物，卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳，醚类选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、丁醚、二苯甲醚，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。
9.如权利要求1所述的西他列汀中间体的制备方法，其特征在于步骤D中，所述的氧化剂选自重铬酸吡啶鎓盐、氯铬酸吡啶鎓盐、二甲基亚砜/草酰氯、次氯酸钠/2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、(1，1，1-三乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮、三氧化硫-吡啶/二甲基亚砜，优选次氯酸钠/2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物；化合物(II)与氧化剂的摩尔比为1.0∶0.01～10。
10.如权利要求1或9所述的西他列汀中间体的制备方法，其特征在于步骤D中，所述的溶剂选自卤代烃、芳烃、取代芳烃、醚类或乙腈，其中卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳，醚类选自醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、丁醚、二苯甲醚，优选四氢呋喃、二氯甲烷。
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| CN201110168773A CN102304064A (zh) | 2011-06-21 | 2011-06-21 | 一种西他列汀中间体的制备方法 |
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| CN201110168773A CN102304064A (zh) | 2011-06-21 | 2011-06-21 | 一种西他列汀中间体的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105198838A (zh) * | 2015-10-21 | 2015-12-30 | 河南普瑞制药有限公司 | 一种瑞格列奈的制备方法 |
Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2003024955A2 (en) * | 2001-09-18 | 2003-03-27 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Small molecule inhibitors of caspases |
-
2011
- 2011-06-21 CN CN201110168773A patent/CN102304064A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003024955A2 (en) * | 2001-09-18 | 2003-03-27 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Small molecule inhibitors of caspases |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 郑岚等: "神经二肽N-乙酰天门冬氨酰谷氨酸的合成", 《化工学报》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105198838A (zh) * | 2015-10-21 | 2015-12-30 | 河南普瑞制药有限公司 | 一种瑞格列奈的制备方法 |
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