CN110963959B - 一种合成n-保护及非保护的3-羟基-4,4-二甲基哌啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑羟基‑4,4‑二甲基哌啶及N‑保护的3‑羟基‑4,4‑二甲基哌啶及其中间体的制备方法，主要解决N‑保护及非保护的3‑羟基‑4,4‑二甲基哌啶合成工艺缺乏的技术问题，包括以下步骤：以化合物II(2,2‑二甲基‑4‑戊烯酸酯)为原料，烯键经过氧化生成化合物III；化合物III与化合物IV发生醛胺缩合反应生成化合物V；化合物V经过关环反应生成化合物VI；再水解脱羧生成化合物VII；化合物VII哌啶环的N脱去苄基保护基得到化合物VIII；再上其他保护基得到化合物IX；化合物IX最后经过还原羰基制得化合物I(3‑羟基‑4,4‑二甲基哌啶及N‑保护的3‑羟基‑4,4‑二甲基哌啶)。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种合成3-羟基-4,4-二甲基哌啶及N-保护的3-羟基-4,4-二甲基哌啶及其中间体的制备方法和应用。
背景技术
哌啶是一种非芳香性的、饱和的六元氮杂环类化合物，此类化合物是制备激酶抑制剂的重要的中间体，是预防和治疗糖尿病药物的关键组成部分。在许多天然或合成的药物化合物中常常会包含一个或多个哌啶环的结构，特别是3-位取代的哌啶环尤为常见。N-保护及非保护的3-羟基-4,4-二甲基哌啶是一种重要的医药中间体，可以用来合成新型的3-(吡嗪-2-基)-1H-吲唑衍生物(化合物X)作为Pan-Pim激酶抑制剂。
目前N-保护和非保护的3-羟基-4,4-二甲基哌啶的合成工艺没有文献报道，因此开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成路线很有必要。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种N-保护和非保护的3-羟基-4,4-二甲基哌啶及其中间体的合成方法，主要解决目前制备方法的技术空白。提供一条原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成路线。
以化合物II(2,2-二甲基-4-戊烯酸酯)为原料，烯键经过氧化生成化合物III；化合物III与化合物IV发生醛胺缩合反应生成化合物V；化合物V经过关环反应生成化合物VI；再水解脱羧生成化合物VII；化合物VII哌啶环的N脱去苄基保护基得到化合物VIII；再上其他保护基得到化合物IX；化合物IX最后经过还原羰基制得化合物I(3-羟基-4,4-二甲基哌啶及N-保护的3-羟基-4,4-二甲基哌啶)。
一方面，本发明提供了一种化合物VII的制备方法：
其中：R1为甲基、乙基、异丙基或者叔丁基；R2为甲基、乙基、异丙基或者叔丁基。
优选的，化合物III和化合物IV制备化合物V的步骤中，还原剂1为三乙酰基硼氢化钠或者氰基硼氢化钠；
优选的，化合物III和化合物IV制备化合物V的步骤中，化合物III、化合物IV和还原剂1的摩尔比范围为1∶1.5～2∶1.5～2；反应温度范围为0～30℃；
优选的，化合物V制备化合物VI的步骤中，所述的碱1选自六甲基二硅基氨基锂，六甲基二硅基氨基钠或者氢化钠；反应温度范围为0～30℃；化合物V和碱的摩尔比范围为1∶2～1∶3；
优选的，化合物VI制备化合物VII的步骤中，所述的酸为浓盐酸或者浓硫酸；反应温度范围为70～100℃；化合物VI和酸的摩尔比范围为1∶5～1∶10。
另一方面，本发明提供了一种化合物I的制备方法，其由前面制备得到的化合物VII作为起始原料制得，
其中，R3选自苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基或者氢；
当R3为苄基时，化合物I由如下路线制得：
当R3为苄氧羰基时，化合物I由如下路线制得：
当R3为叔丁氧羰基时，化合物I由如下路线制得：
当R3为氢时，化合物I由如下路线制得：
优选的，当R3为苄基时，化合物VII制备化合物I的步骤中，还原剂2为硼氢化钠、硼氢化锂或者四氢铝；
优选的，当R3为苄氧羰基时，化合物VII制备化合物IX的步骤中，催化剂2为钯碳或者氢氧化钯碳；化合物VIII制备化合物IX的步骤中，碱2为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺；化合物IX制备化合物I的步骤中，还原剂4为硼氢化钠、硼氢化锂或者四氢铝锂；化合物IX与还原剂4的摩尔比范围为1∶0.6～1∶1.5；
优选的，当R3为叔丁氧羰基时，化合物VII制备化合物IX的步骤中，催化剂1为钯碳或者氢氧化钯碳；化合物IX制备化合物I的步骤中，所述的还原剂3为硼氢化钠、硼氢化锂或者四氢铝锂；化合物IX与还原剂3的摩尔比范围为1∶0.6～1∶1.5；
优选的，当R3为氢时，化合物VII制备化合物VIII的步骤中，催化剂3为钯碳或者氢氧化钯碳；化合物VIII制备化合物I的步骤中，还原剂5为硼氢化钠、硼氢化锂或者四氢铝锂；化合物IX与还原剂5的摩尔比范围为1∶0.6～1∶1.5。
有益效果
本发明首次提供了一种简便有效的合成路线，合成得到了N-保护和非保护的3-羟基-4,4-二甲基哌啶，弥补了N-保护和非保护的3-羟基-4,4-二甲基哌啶制备方法的技术空白，反应条件温和，操作简便，可以实现实验室的快速制备。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
NaHMDS：六甲基二硅基氨基钠；
LiHMDS：六甲基二硅基氨基锂；
TEA：三乙胺；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
PE：石油醚；
THF：四氢呋喃；
MTBE：甲基叔丁基醚；
DCM：二氯甲烷；
MeOH：甲醇；
EtOH：乙醇；
EA：乙酸乙酯。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物III-1的制备
将化合物II-1(84.18g，0.592mol，1.0eq.)溶于800mL乙醚中，加入H2O(600mL)，吡啶(50.00g，0.651mol，1.1eq.)，K2OsO4.2H2O(10.90g，0.0296mol，0.05eq.)，降温至10℃以下，分批加入高碘酸钠(380.0g，1.776mol，3.0eq.)，加毕0-10℃下搅拌反应10h，TLC显示反应完全。抽滤，滤饼用600mLMTBE洗涤，合并滤液，分液，有机相用饱和亚硫酸钠洗涤，10％柠檬酸水溶液洗涤，碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和NaCl水溶液洗涤，干燥后抽滤，滤液浓缩得化合物III-1为黑色油状物55.00g，收率65％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.75(s，1H),3.71(s，3H)，2.67(s，2H)，1.31(s，6H)。
化合物V-1的制备
将化合物IV-1(35.50g，0.160mol，1.05eq.)与化合物III-1(22.00g，0.153mol，1.0eq.)溶于500mL甲苯中，分批加入NaBH(OAc)3(55.00g，0.260mol，1.7eq.)，加完，室温搅拌反应10h，TLC显示反应完全。将反应液缓慢倒入500mLNaHCO3水溶液，搅拌至无气泡，EA萃取，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷：EA洗脱)得化合物V-1为淡黄色油状物50.00g，收率93％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.36-7.26(m，5H)3.77(s，2H)，3.61(s，3H)，3.20(s，2H)，2.59-2.63(m，2H)，1.77-1.80(m，2H)，1.49(s，9H)，1.17(s，6H)。
化合物VI-1的制备
N2下将V-1(50.00g，0.143mol，1.0eq.)溶于300mL THF中，降温至10℃，缓慢滴加1.0M LiHMDS(286mL，0.286mol，2.0eq.)，滴完室温下搅拌反应14h；TLC显示反应完全。将反应液倒入500mL饱和NH4Cl水溶液中，分液，水相用MTBE萃取，合并有机相，水洗涤，饱和NaCl水溶液洗涤，干燥后抽滤，滤液浓缩得化合物VI-1为黄色固体50.00g。化合物VII的制备
将化合物VI-1(50.00g，0.143mol，1.0eq.)溶于200mL MeOH中，滴加53mL浓盐酸，升温至回流反应3h，LC-MS检测原料反应完，将反应液浓缩除去甲醇，残液倒入500mL冰的K2CO3水溶液中，搅拌至无气泡放出，静置后分液，水相用DCM萃取，合并有机相，水洗涤，饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液浓缩，制砂，柱层析纯化(正庚烷：EA洗脱)得化合物VII为淡黄色油状物18.00g，收率58％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.36-7.26(m，5H)，3.60(s，2H)，3.09(s，3H)，2.71-2.68(m，2H)，1.81-1.80(m，2H)，1.17(s，6H)。
实施例2
化合物III-2的制备
将化合物II-2(92.50g，0.592mol，1.0eq.)溶于1000mL 1,4-二氧六环中，加入H2O(600mL)，2,6-二甲基吡啶(126.87g，1.184mol，2.0eq.)，四氧化锇(1.5g，0.00592mol，0.01eq.)，降温至10℃以下，分批加入高碘酸钠(380.0g，1.776mol，4.0eq.)，加毕室温下搅拌反应20h，TLC显示反应完全。加入600mL水和1800mL DCM，搅拌后分液，水相用DCM萃取一遍，合并有机相，有机相用饱和亚硫酸钠洗涤，10％柠檬酸水溶液洗涤，碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和NaCl水溶液洗涤，干燥后抽滤，滤液浓缩得化合物III-2为黑色油状物63.68g，收率68％。
化合物V-2的制备
将化合物IV-2(28.67g，0.160mol，1.5eq.)与化合物III-2(16.87g，0.106mol，1.0eq.)溶于300mL甲苯中，分批加入NaBH3CN(10.05g，0.16mol，1.5eq.)，加完，室温搅拌反应15h，TLC显示反应完全。将反应液缓慢倒入400mLNaHCO3水溶液，搅拌至无气泡，EA萃取，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷：EA洗脱)得化合物V-2为淡黄色油状物30.66g，收率90％。
化合物VI-2的制备
N2下将V-2(30.00g，0.093mol，1.0eq.)溶于300mL THF中，降温至10℃，缓慢滴加1.0M NaHMDS(233mL，0.233mol，2.5eq.)，滴完室温下搅拌反应18h；TLC显示反应完全。将反应液倒入500mL饱和NH4Cl水溶液中，分液，水相用MTBE萃取，合并有机相，水洗涤，饱和NaCl水溶液洗涤，干燥后抽滤，滤液浓缩得化合物VI-1为黄色固体30.00g。化合物VII的制备
将化合物VI-2(30.00g，0.093mol，1.0eq.)溶于300mL EtOH中，滴加80mL浓盐酸，升温至回流反应6h，LC-MS检测原料反应完，将反应液浓缩除去EtOH，残液倒入500mL冰的K2CO3饱和水溶液中，搅拌至无气泡放出，静置后分液，水相用DCM萃取，合并有机相，水洗涤，饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液浓缩，制砂，柱层析纯化(正庚烷：EA洗脱)得化合物VII为淡黄色油状物13.00g，收率61.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.36-7.26(m，5H)，3.60(s，2H)，3.09(s，3H)，2.71-2.68(m，2H)，1.81-1.80(m，2H)，1.17(s，6H)。
实施例3
化合物III-3的制备
将化合物II-3(20.01g，0.117mol，1.0eq.)溶于200mL DCM/MeOH混合溶剂中，降温至-78℃以下，通O3气体30min，-78℃下加入PPh3(36.7g，0.14mol，1.2eq.)，加毕室温下搅拌反应3h，TLC显示反应完全。浓缩反应液，减压蒸馏得化合物III-3为黄色色油状物14.1g，收率70％。
化合物V-3的制备
将化合物IV-3(28.17g，0.146mol，1.8eq.)与化合物III-3(14.01g，0.081mol，1.0eq.)溶于200mL甲苯中，分批加入NaBH3CN(19.17g，0.146mol，1.8eq.)，加完，室温搅拌反应18h，TLC显示反应完全。将反应液缓慢倒入400mLNaHCO3水溶液，搅拌至无气泡，EA萃取，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷：EA洗脱)得化合物V-3为淡黄色油状物25.75g，收率91％。
化合物VI-3的制备
N2氛围下，将V-3(20.00g，0.057mol，1.0eq.)溶于200mL 1,4-二氧六环中，降温至0℃，缓慢滴加1.0M LiHMDS(171mL，0.171mol，3.0eq.)，滴完室温下搅拌反应16h；TLC显示反应完全。将反应液倒入500mL饱和NH4Cl水溶液中，分液，水相用MTBE萃取，合并有机相，水洗涤，饱和NaCl水溶液洗涤，干燥后抽滤，滤液浓缩得化合物VI-3为黄色固体20.00g。
化合物VII的制备
将化合物VI-3(20.00g，0.057mol，1.0eq.)溶于200mL EtOH中，0℃下，滴加20mL浓硫酸，加完升温至回流反应4h，LC-MS检测原料反应完，将反应液浓缩除去EtOH，残液倒入500mL冰的K2CO3饱和水溶液中，搅拌至无气泡放出，静置后分液，水相用DCM萃取，合并有机相，水洗涤，饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液浓缩，制砂，柱层析纯化(PE：EA洗脱)得化合物VII为淡黄色油状物8.67g，收率70.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.36-7.26(m，5H)，3.60(s，2H)，3.09(s，3H)，2.71-2.68(m，2H)，1.81-1.80(m，2H)，1.17(s，6H)。
实施例4
化合物III-4的制备
将化合物II-4(20.01g，0.108mol，1.0eq.)溶于200mL乙腈中，加入200mL水，降温至0℃以下，加入NaIO4(41.38，0.162mol，1.5eq.)，RuCl3(0.448g，0.00216mol，0.02eq.)，加毕室温下搅拌反应3h，TLC显示反应完全。加入600mL水和1800mL DCM，搅拌后分液，水相用DCM萃取一遍，合并有机相，有机相用饱和亚硫酸钠洗涤，10％柠檬酸水溶液洗涤，碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和NaCl水溶液洗涤，干燥后抽滤，滤液浓缩得化合物III-4为黑色油状物15.09g，收率75％。
化合物V-4的制备
将化合物IV-4(31.16g，0.150mol，2.0eq.)与化合物III-4(14.01g，0.075mol，1.0eq.)溶于200mL甲苯中，分批加入NaBH(OAc)3(31.79g，0.150mol，2.0eq.)，加完，室温搅拌反应10h，TLC显示反应完全。将反应液缓慢倒入500mLNaHCO3水溶液，搅拌至无气泡，EA萃取，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷：EA洗脱)得化合物V-4为淡黄色油状物24.92g，收率88％。
化合物VI-4的制备
N2氛围下，将化合物V-4(20.00g，0.0530mol，1.0eq.)溶于200mL 1,4-二氧六环中，降温至0℃，分批加入60％氢化钠(6.0g，0.150mol，2.0eq.)，加完，室温搅拌反应18h，TLC显示反应完全。冷却至0℃，将反应液缓慢加至碎冰中，搅拌后，EA萃取，合并有机相，水洗涤，饱和NaCl水溶液洗涤，干燥后抽滤，滤液浓缩得化合物VI-4为黄色固体20.00g。
化合物VII的制备
将化合物VI-4(20.00g，0.053mol，1.0eq.)溶于200mL EtOH中，0℃下，滴加20mL浓硫酸，加完升温至回流反应4h，LC-MS检测原料反应完，将反应液浓缩除去EtOH，残液倒入500mL冰的K2CO3饱和水溶液中，搅拌至无气泡放出，静置后分液，水相用DCM萃取，合并有机相，水洗涤，饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液浓缩，制砂，柱层析纯化(PE：EA洗脱)得化合物VII为淡黄色油状物8.64g，收率75.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.36-7.26(m，5H)，3.60(s，2H)，3.09(s，3H)，2.71-2.68(m，2H)，1.81-1.80(m，2H)，1.17(s，6H)。
实施例5
化合物I-1的制备
将化合物VII(11.00g，0.0506mol，1.0eq.)溶于100mL MeOH中，降温至0℃，分批加入NaBH4(3.83g，0.101mol，2.0eq.)，加完10℃下搅拌反应10h，TLC显示反应完全。将反应液倒入100mL饱和NH4Cl水溶液中，用250mL MTBE萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗涤，干燥后抽滤，滤液浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷：EA洗脱)得化合物I为淡黄色油状物7.21g，收率65％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C14H21NO：219；found：220。纯度：98％。
实施例6
化合物I-1的制备
将化合物VII(11.00g，0.0506mol，1.0eq.)溶于100mL EtOH中，降温至0℃，分批加入LiBH4(1.65g，0.0759mol，1.5eq.)，加完室温下搅拌反应6h，TLC显示反应完全。将反应液倒入100mL饱和NH4Cl水溶液中，用200mL MTBE萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗涤，干燥后抽滤，滤液浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷：EA洗脱)得化合物I为淡黄色油状物7.54g，收率68％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C14H21NO：219；found：220。纯度：98％。
实施例7
化合物I-1的制备
将化合物VII(11.00g，0.0506mol，1.0eq.)溶于100mL THF中，降温至0℃，分批加入LiAlH4(1.15g，0.0304mol，0.6eq.)，加完室温下搅拌反应1h，TLC显示反应完全。冰浴下，往反应液中滴加水淬灭反应，搅拌后，抽滤，滤饼用THF洗涤后，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷：EA洗脱)得化合物I为淡黄色油状物7.99g，收率72％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C14H21NO：219；found：220。纯度：98％。
实施例8
化合物VIII的制备
将化合物VII(18.00g，0.083mol，1.0eq.)溶于200mL甲醇中，2.00g 10％Pd(OH)2/C，氢气氛围，1.5MPa压力下，40℃搅拌反应8h，TLC显示反应完全。将反应液抽滤，滤饼用100mL MeOH洗涤，合并滤液，干燥后浓缩，得化合物VIII为褐色油状物15.1g。
化合物IX-1的制备
将化合物VIII(15.1g，0.083mol，1.0eq.)溶于200mL THF中，加入Na2CO3(8.82g，0.083mol，1.0eq.)，加完0℃下，滴加入氯甲酸苄酯(14.16g，0.083，1.0eq.)，加完，室温搅拌反应14h，TLC显示反应完全。将反应液倒至400mL冰水中，EA萃取，合并有机相，干燥，浓缩制砂柱层析纯化，得化合物IX-1为淡黄色油状物16.27g，收率75％。
化合物I-2的制备
将化合物IX-1(10.00g，0.0383mol，1.0eq.)溶于100mL MeOH中，降温至0℃，分批加入NaBH4(2.17g，0.0574mol，1.5eq.)，加完室温下搅拌反应1h，TLC显示反应完全。将反应液倒入100mL饱和NH4Cl水溶液中，用300mL MTBE萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗涤，干燥后抽滤，滤液浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷：EA洗脱)得化合物I-2为淡黄色油状物7.38g，收率73.2％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for：C15H21NO3：263，found[M+H]+：264；GC：97％。
实施例9
化合物VIII的制备
将化合物VII(18.00g，0.083mol，1.0eq.)溶于200mL甲醇中，4.00g 10％Pd/C，氢气氛围，2MPa压力下，50℃搅拌反应12h，TLC显示反应完全。将反应液抽滤，滤饼用100mLMeOH洗涤，合并滤液，干燥后浓缩，得化合物VIII为褐色油状物11.50g。
化合物IX-1的制备
将化合物VIII(11.50g，0.083mol，1.0eq.)溶于200mL THF中，加入TEA(12.60g，0.125mol，1.5eq.)，加完0℃下，滴加入氯甲酸苄酯(21.24g，0.125，1.5eq.)，加完，室温搅拌反应14h，TLC显示反应完全。将反应液倒至400mL冰水中，EA萃取，合并有机相，干燥，浓缩制砂柱层析纯化，得化合物IX-1为淡黄色油状物15.61g，收率72％。
化合物I-2的制备
将化合物IX-1(10.00g，0.0383mol，1.0eq.)溶于100mL THF中，降温至0℃，分批加入LiAlH4(0.871g，0.0230mol，0.6eq.)，加完室温下搅拌反应1h，TLC显示反应完全。冰浴下，往反应液中滴加15％NaOH水溶液淬灭反应，搅拌后，抽滤，滤饼用THF洗涤后，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷：EA洗脱)得化合物I-2为淡黄色油状物7.7g，收率76.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C15H21NO3：263；found：264。纯度：98％。
实施例10
化合物VIII的制备
将化合物VII(18.00g，0.083mol，1.0eq.)溶于200mL甲醇中，4.00g 10％Pd/C，氢气氛围，1.5MPa压力下，50℃搅拌反应12h，TLC显示反应完全。将反应液抽滤，滤饼用100mLMeOH洗涤，合并滤液，干燥后浓缩，得化合物VIII为褐色油状物11.50g。
化合物IX-1的制备
将化合物VIII(11.50g，0.083mol，1.0eq.)溶于200mL THF中，加入DIPEA(21.46g，0.166mol，2.0eq.)，加完0℃下，滴加入氯甲酸苄酯(28.32g，0.166，2.0eq.)，加完，室温搅拌反应14h，TLC显示反应完全。将反应液倒至400mL冰水中，EA萃取，合并有机相，干燥，浓缩制砂柱层析纯化，得化合物IX-1为淡黄色油状物14.75g，收率68％。
化合物I-2的制备
将化合物IX-1(10.00g，0.0383mol，1.0eq.)溶于100mL THF中，降温至0℃，降温至0℃，分批加入LiBH4(1.67g，0.0765mol，2.0eq.)，加完室温下搅拌反应1h，TLC显示反应完全。将反应液倒入200mL饱和NH4Cl水溶液中，用300mL MTBE萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗涤，干燥后抽滤，滤液浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷：EA洗脱)得化合物I-2为淡黄色油状物7.59g，收率75.3％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for：C15H21NO3：263，found[M+H]+：264；GC：97％。
实施例11
化合物IX-2的制备
将化合物VII(18.00g，0.083mol，1.0eq.)溶于200mL甲醇中，加入(BOC)2O(18.00g，0.083mol，1.0eq.)，6.00g 10％Pd(OH)2/C，氢气氛围，1.5MPa压力下，20℃搅拌反应14h，TLC显示反应完全。将反应液抽滤，滤饼用100mL MeOH洗涤，合并滤液，干燥后浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷：EA洗脱)得化合物IX-2为淡黄色油状物14.01g，收率74％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.03(s，2H)，3.63-3.60(m，2H)，1.83-1.80(m，2H)，1.49(s，9H)，1.17(s，6H)。
化合物I-3的制备
将化合物IX-2(11.00g，0.048mol，1.0eq.)溶于100mL MeOH中，降温至0℃，分批加入NaBH4(2.73g，0.072mol，1.5eq.)，加完10℃下搅拌反应1h，TLC显示反应完全。将反应液倒入100mL饱和NH4Cl水溶液中，用250mL MTBE萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗涤，干燥后抽滤，滤液浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷：EA洗脱)得化合物I-3为淡黄色油状物7.00g，收率65％。1HNMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：3.65-3.24(m，5H)，1.62-1.51(m，2H)，1.49(s，9H)，1.26-1.36(m，1H)，1.30(d，J＝8Hz，6H)，LC-MS(ESI+APCI)Calcd for：C12H23NO3：229.28，found[M+H]+：230；GC：97％。
实施例12
化合物IX-2的制备
将化合物VII(18.00g，0.083mol，1.0eq.)溶于200mL甲醇中，加入(BOC)2O(27.17g，0.125mol，1.5eq.)，10.00g 10％Pd/C，氢气氛围，2.0MPa压力下，20℃搅拌反应14h，
TLC显示反应完全。将反应液抽滤，滤饼用100mL MeOH洗涤，合并滤液，干燥后浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷：EA洗脱)得化合物IX-2为淡黄色油状物15.28g，收率81％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.03(s，2H)，3.63-3.60(m，2H)，1.83-1.80(m，2H)，1.49(s，9H)，1.17(s，6H)。
化合物I-3的制备
将化合物IX-2(11.00g，0.048mol，1.0eq.)溶于100mL MeOH中，降温至0℃，分批加入LiBH4(2.09g，0.096mol，2.0eq.)，加完10℃下搅拌反应1h，TLC显示反应完全。将反应液倒入100mL饱和NH4Cl水溶液中，用250mL MTBE萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗涤，干燥后抽滤，滤液浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷：EA洗脱)得化合物I-3为淡黄色油状物7.87g，收率71.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.65-3.24(m，5H)，1.62-1.51(m，2H)，1.49(s，9H)，1.26-1.36(m，1H)，1.30(d，J＝8Hz，6H)，LC-MS(ESI+APCI)Calcd for：C12H23NO3：229.28，found[M+H]+：230；GC：97％。
实施例13
化合物IX-2的制备
将化合物VII(18.00g，0.083mol，1.0eq.)溶于200mL甲醇中，加入(BOC)2O(27.17g，0.125mol，1.5eq.)，10.00g 10％Pd/C，氢气氛围，2.5MPa压力下，20℃搅拌反应12h，
TLC显示反应完全。将反应液抽滤，滤饼用100mL MeOH洗涤，合并滤液，干燥后浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷：EA洗脱)得化合物IX-2为淡黄色油状物15.75g，收率83.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.03(s，2H)，3.63-3.60(m，2H)，1.83-1.80(m，2H)，1.49(s，9H)，1.17(s，6H)。
化合物I-3的制备
将化合物IX-2(11.00g，0.048mol，1.0eq.)溶于100mL THF中，降温至0℃，降温至0℃，分批加入LiAlH4(1.1g，0.029mol，0.6eq.)，加完室温下搅拌反应1h，TLC显示反应完全。冰浴下，往反应液中滴加15％NaOH水溶液淬灭反应，搅拌后，抽滤，滤饼用THF洗涤后，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷：EA洗脱)得化合物I-3为淡黄色油状物7.65g，收率69.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.65-3.24(m，5H)，1.62-1.51(m，2H)，1.49(s，9H)，1.26-1.36(m，1H)，1.30(d，J＝8Hz，6H)，LC-MS(ESI+APCI)Calcd for：C12H23NO3：229.28，found[M+H]+：230；GC：97％。
实施例14
化合物VIII的制备
将化合物VII(18.00g，0.083mol，1.0eq.)溶于200mL甲醇中，4.00g 10％Pd/C，氢气氛围，1.5MPa压力下，50℃搅拌反应12h，TLC显示反应完全。将反应液抽滤，滤饼用100mLMeOH洗涤，合并滤液，干燥后浓缩，得化合物VIII为褐色油状物11.50g。
化合物I-4的制备
将化合物VII(11.50g，1.0eq.)溶于100mL MeOH中，降温至0℃，分批加入NaBH4(6.28g，0.166mol，2.0eq.)，加完10℃下搅拌反应10h，TLC显示反应完全。将反应液浓缩，制砂柱层析纯化(DCM：MeOH洗脱)得化合物I-4为淡黄色油状物7.21g，收率67.2％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C7H5NO：129；found：130。纯度：98％。
实施例15
化合物VIII的制备
将化合物VII(18.00g，0.083mol，1.0eq.)溶于200mL甲醇中，2.00g 10％Pd(OH)2/C，氢气氛围，1.5MPa压力下，40℃搅拌反应8h，TLC显示反应完全。将反应液抽滤，滤饼用100mL MeOH洗涤，合并滤液，干燥后浓缩，得化合物VIII为褐色油状物15.1g。
化合物I-4的制备
将化合物VII(15.1g，1.0eq.)溶于100mL EtOH中，降温至0℃，分批加入LiBH4(2.71g，0.125mol，1.5eq.)，加完室温下搅拌反应6h，TLC显示反应完全。将反应液浓缩，制砂柱层析纯化(DCM：MeOH洗脱)得化合物I-4为淡黄色油状物6.97g，收率65％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C7H5NO：129；found：130。纯度：98％。
实施例16
化合物VIII的制备
将化合物VII(18.00g，0.083mol，1.0eq.)溶于200mL甲醇中，4.00g 10％Pd/C，氢气氛围，2MPa压力下，50℃搅拌反应12h，TLC显示反应完全。将反应液抽滤，滤饼用100mLMeOH洗涤，合并滤液，干燥后浓缩，得化合物VIII为褐色油状物11.50g。
化合物I-4的制备
将化合物VII(11.50g，1.0eq.)溶于100mL THF中，降温至0℃，分批加入LiAlH4(1.15g，0.0304mol，0.6eq.)，加完室温下搅拌反应1h，TLC显示反应完全。冰浴下，往反应液中滴加水淬灭反应，搅拌后，抽滤，滤饼用THF洗涤后，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(DCM：MeOH洗脱)得化合物I-4为淡黄色油状物7.72g，收率72％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C14H21NO：129；found：130。纯度：98％。
Claims (1)
1.一种化合物VII的制备方法，其特征在于，包括：
其中：R1为甲基、乙基、异丙基或者叔丁基；R2为甲基、乙基、异丙基或者叔丁基；
化合物III和化合物IV制备化合物V的步骤中，还原剂1为三乙酰基硼氢化钠或者氰基硼氢化钠；
化合物III和化合物IV制备化合物V的步骤中，化合物III、化合物IV和还原剂1的摩尔比范围为1∶1.5～2∶1.5～2；反应温度范围为0～30℃；
化合物V制备化合物VI的步骤中，所述的碱1选自六甲基二硅基氨基锂，六甲基二硅基氨基钠或者氢化钠；反应温度范围为0～30℃；化合物V和碱1的摩尔比范围为1∶2～1∶3；
化合物VI制备化合物VII的步骤中，所述的酸为浓盐酸或者浓硫酸；反应温度范围为70～100℃；化合物VI和酸的摩尔比范围为1∶5～1∶10。
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