CN104788431B - 一种高光学活性的手性海洋天然产物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高光学活性的手性海洋天然产物的合成方法。该方法采用手性氨基酸制备具有高光学活性的海洋天然产物；具体先以L‑鸟氨酸盐酸盐或D‑鸟氨酸盐酸盐为起始原料，经过铜离子络合、氨基保护、酯化、成脲和环合得到中间体5；然后以N‑甲基吡咯为原料，依次通过亲电反应、水解、酸化和酰化得到中间体9；最后将中间体5与中间体9反应，制备得到相应的手性天然产物(S)‑midpacamide或(R)‑midpacamide，其合成步骤简单，操作简便，反应条件温和，所提供的合成路线制备的产物保持原有构型，得到的该海洋天然产物光学纯度大于99％，具有广泛的应用前景。

Description

一种高光学活性的手性海洋天然产物的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种高光学活性的手性海洋天然产物的合成方法。
背景技术
近年来，海洋天然产物已经成为科学家们的研究热点，midpacamide是一种具有抗菌活性的海洋天然产物(Triana Hertiani,RuAngelie Edrada-Ebel,Sofia Ortlepp,RobW.M.Van Soest,Nicole J.de Voogd Bioorganic&Medicinal Chemistry 2010,18,1297–1311)在1977年Lionel Chevolot最早报道了海洋天然产物midpacamide，它是从西太平洋的马歇尔群岛附近海域的一种还未命名的海绵中分离提取出了一种新的3,5二取代咪唑啉-2,4-二酮类海洋生物碱。该化合物结构较为新颖独特，具有一个手性中心，但是天然产物的化学提取和分离涉及工艺复杂，产率低浪费大，造成提取物成本过高，难以大批量生产，自此以后，不断有人尝试并成功对其进行了全合成研究。已经报道的该化合物的合成方法如下：Thomas Lindel和他的同事首先报道了天然产物midpacamide的全合成(Lindel,T.and H.Hoffmann,Liebigs Annalen,1997,1997(7),1525-1528.)，然而这些过程所用试剂较为罕见，花费较高，且无法解决消旋问题。2001年，Pilar M等用新方法对midpacamide再次进行全合成(Fresneda,P.M.,P.Molina,and M.A.Sanz,Tetrahedron letters,2001，42(5)，851-854.)，这种方法原料易得，但也没有解决消旋的问题。2004年，Pilar M等再次尝试新方法对midpacamide进行全合成(Fresneda,P.M.,Tetrahedron letters,2004，45(8)，1655-1657.)，此法有些试剂较难合成，且仍未解决消旋问题。以上这些合成方案路线步骤相对繁琐，最重要的是没有解决消旋问题，所有现有技术中可查阅的路线均未实现其所获得产物为单一构型产物。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种高光学活性的手性海洋天然产物midpacamide的合成方法，该合成方法采用手性氨基酸L-鸟氨酸盐酸盐或D-鸟氨酸盐酸盐为原料制备具有高光学活性的对映体海洋天然产物(S)-midpacamide或(R)-midpacamide。
术语说明：
本发明所述的手性海洋天然产物midpacamide是指对映体海洋天然产物(S)-midpacamide或(R)-midpacamide，其结构式如下，
本发明的技术方案如下：
一种高光学活性的手性海洋天然产物midpacamide的合成方法，包括如下步骤：
(1)以L-鸟氨酸盐酸盐或D-鸟氨酸盐酸盐为起始原料，通过络合，上甲酸苄酯保护基，然后脱掉铜离子，制备得到化合物1；
(2)化合物1经过甲酯化制备得到化合物2；
(3)化合物2先用三光气成异氰酸酯，再与甲胺成脲制备得到化合物3；
(4)化合物3在碱金属氢化物存在下，和四氢呋喃在低温条件下反应，制备得到化合物4；
(5)随后，以化合物4为关键中间体，在催化剂和溶剂作用下，室温条件脱去保护基团甲酸苄酯，制备得到化合物5；
(6)以N-甲基吡咯为原料，在适当溶剂下通过亲电取代上三氯乙酰氯，得到化合物6；
(7)化合物6在溶剂存在下，通过亲电取代上溴，得到化合物7；
(8)化合物7在碱性条件下水解，再酸化得到化合物8；
(9)化合物8经过酰化得到化合物9；
(10)将化合物5与化合物9反应，制备得到相应的手性天然产物(S)-midpacamide或(R)-midpacamide。
根据本发明优选的，以上合成方法中：
步骤(1)中所述的络合试剂为无水硫酸铜，脱铜离子试剂为乙二胺四乙酸二钠。
步骤(2)中所述的甲酯化所用的试剂为乙酰氯。
步骤(4)中所述的碱金属氢化物为氢化钠、氢化锂或氢化钾；所述的低温条件为-20℃。
步骤(5)中所述的催化剂是钯碳，溶剂为四氢呋喃。
步骤(6)中所述溶剂为四氢呋喃。
步骤(7)中所述溶剂为冰醋酸。
步骤(8)中所述碱性条件为2mol/L氢氧化钠，酸化条件为2mol/L盐酸。
步骤(9)中所述酰化条件为草酰氯。
本发明更为详细的，一种高光学活性的手性海洋天然产物midpacamide的合成方法，包括如下步骤：
(1)将L-鸟氨酸盐酸盐7.5g溶于0.5mol/L氢氧化钠溶液89ml中，加入无水硫酸铜5.55g，反应15min，依次加入6.15g无水碳酸钾和8.2ml氯甲酸苄酯，反应过夜，过滤洗涤得蓝色固体，然后加入饱和乙二胺四乙酸二钠溶液，先加热回流2h，后室温过夜，过滤洗涤干燥得白色固体(化合物1)；
(2)冰浴下将8.5ml乙酰氯缓慢滴加到甲醇中，室温反应10min，将10.6g化合物1加入反应液，回流5h后停止反应。蒸除溶剂后精制后得产物(化合物2)；
(3)冰浴下将11.2g化合物2溶于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠的混合溶液中，加入5.29g三光气，搅拌15min后快速萃取，干燥得异氰酸酯的二氯甲烷溶液。冰浴下将其滴入含有甲胺和三乙胺的二氯甲烷溶液中，室温反应1小时后停止。蒸除溶剂后加入乙酸乙酯，洗涤干燥有机相，蒸除溶剂后得白色固体(化合物3)；
(4)化合物3溶于四氢呋喃溶液后，在-20℃和氮气保护条件滴入含有碱金属氢化物的溶剂中，反应15min后加入硫酸氢钠水溶液猝灭反应。蒸干溶剂后，反应混合物加水并用乙酸乙酯提取，有机相经洗涤干燥后，蒸除有机相后精制后得白色固体(化合物4)；
(5)化合物4溶于四氢呋喃后，加入10％钯碳氢化还原至原料点消失。停止反应除去滤渣后，蒸除滤液溶剂得到无色油状物(化合物5)，不经纯化直接进入下一步；
(6)将三氯乙酰氯1.34ml室温下用四氢呋喃溶解后，滴入含有N-甲基吡咯0.9ml的四氢呋喃溶液，反应2h后蒸干溶剂并用乙酸乙酯萃取，有机层经洗涤干燥后，蒸除溶剂后重结晶制得淡黄色固体，即2-(2’,2’,2’-三氯乙酰基)-N-甲基吡咯(化合物6)；
(7)室温条件下将上步所得化合物6溶于15ml冰醋酸中，加入2ml溴水，反应2h后有固体逐渐析出，TLC监测反应完全后过滤得深黄色固体即粗品。重结晶后得浅黄色针状结晶，即2-(2’,2’,2’-三氯乙酰基)-4,5-二溴-N-甲基吡咯(化合物7)；
(8)将上一步制备的化合物7溶入甲醇后，滴加5ml的氢氧化钠(2mol/L)，室温反应8h后蒸除溶剂，酸化后用乙酸乙酯萃取，经洗涤干燥后，蒸除溶剂得白色固体(化合物8)；
(9)冰浴条件下，0.51g化合物8加入四氢呋喃溶解，加入0.57ml草酰氯反应30min后，蒸除溶剂得淡黄色固体(化合物9)，直接用于下一步；
(10)冰浴条件下将将上一步制得的化合物9溶于四氢呋喃后滴加入含有化合物5的四氢呋喃溶液，并加入2ml三乙胺。反应6h后滤除，滤液蒸干后加二氯甲烷溶解，洗涤、干燥后经柱层析纯化制得白色固体，即(S)-midpacamide；
以D-鸟氨酸盐酸盐为原料，采用以上相同的方法，相同的条件可以制备得到(R)-midpacamide。
本发明高光学活性的手性海洋天然产物midpacamide的合成方法，合成路线如下：
说明：若原料为L-鸟氨酸盐酸盐，则产物为(S)-midpacamide，若原料为D-鸟氨酸盐酸盐，则产物为(R)-midpacamide。
试剂和条件：(a)氢氧化钠，无水硫酸铜；(b)i：无水碳酸钾，苄氧羰基氯，ii：乙二胺四乙酸二钠，水，(c)乙酰氯，甲醇；(d)i：三光气，饱和碳酸氢钠，二氯甲烷，ii：甲胺，三乙胺，二氯甲烷；(e)碱金属氢化物，四氢呋喃；(f)钯碳，氢气，四氢呋喃；(g)三氯乙酰氯，四氢呋喃；(h)溴水，冰醋酸；(j)氢氧化钠，甲醇；(k)草酰氯，二甲基甲酰胺，四氢呋喃；(m)化合物5，三乙胺，四氢呋喃。
本发明的有益效果是采用手性氨基酸L-鸟氨酸盐酸盐或D-鸟氨酸盐酸盐为原料制备具有高光学活性的对映体海洋天然产物(S)-midpacamide或(R)-midpacamide，解决了消旋问题，并获得单一构型产物，其合成步骤简单，操作简便，反应条件温和，本发明制备的产物保持原有构型，得到的该海洋天然产物光学纯度大于99％，具有广泛的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实施例1：制备2-氨基-5-(((苄氧基)羰基)氨基)戊酸
将L-鸟氨酸盐酸盐7.5g溶于0.5mol/L氢氧化钠溶液89ml中，加入无水硫酸铜5.55g，反应15min，依次加入6.15g无水碳酸钾和8.2ml氯甲酸苄酯，反应过夜，过滤洗涤得蓝色固体，然后加入饱和乙二胺四乙酸二钠溶液，先加热回流2h，后室温过夜，过滤洗涤干燥得白色固体，收率83％。
实施例2：制备2-氨基-5-(((苄氧基)羰基)氨基)戊酸甲酯
冰浴条件下将8.5ml乙酰氯滴加甲醇中，升至室温反应10min。将10.6g化合物1加入反应液，回流5h后蒸除溶剂，加入乙酸乙酯，经洗涤、干燥后，蒸除溶剂得淡黄色固体,收率85％。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.36-1.61(m,2H),1.74-1.82(m,2H),2.97-3.03(q,2H),3.74(s,3H),4.05(s,1H),δ5.01(s,2H),δ7.28-7.40(m,6H),δ8.51(s,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ25.3,27.4,40.1,52.9,53.3,66.5,128.0,128.5,128.6,136.7,156.8,170.2.
实施例3：制备5-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(3-甲基脲基)戊酸甲酯
冰浴条件下将11.2g化合物2溶于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠的混合溶液中，加入5.29g三光气，反应15min后快速萃取，有机相干燥后得到异氰酸酯的二氯甲烷溶液。在冰浴下，将异氰酸酯的二氯甲烷溶液滴入含有甲胺和三乙胺的二氯甲烷溶液中，滴完后室温反应1小时。蒸除溶剂后加入乙酸乙酯后，有机相经洗涤干燥后，蒸除溶剂。重结晶得白色固体,收率78％，熔点114-117℃。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.38-1.49(m,2H),δ1.52-1.69(m,2H),δ2.51-2.54(d,3H),2.95-3.01(q,2H),δ3.60(s,3H),δ4.07-4.15(q,1H),δ5.00(s,2H),δ5.82(d,1H),δ6.26(d,2H),δ7.27-7.39(m,6H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ26.1,26.9,29.9,40.5,52.3,52.7,66.6,128.1,128.1,128.5,136.6,156.7,158.7,174.4.
实施例4：制备苄基(3-(1-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
-20℃时在氮气保护下向溶有0.20g碱金属氢化物的溶剂中滴加含有0.40g化合物3的四氢呋喃溶液，加毕，反应15min。加入硫酸氢钠水溶液猝灭反应，然后蒸除溶剂，反应混合物加水并用乙酸乙酯提取。萃取液经洗涤干燥后浓缩，重结晶后制得白色晶体，产率86％，熔点116-119℃，用手性柱分析的光学纯度大于99％。[α]D 25＝-44.5(c＝0.2,MeOH),1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.42-1.47(m,3H),δ1.65-1.72(m,1H),δ2.80(s,3H),2.96-3.02(q,2H),δ4.01-4.03(d,1H),δ5.00(s,2H),δ7.28-7.39(m,6H),δ8.23(s,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ24.6,25.4,28.7,40.353,57.0,66.9,128.2,128.3,128.7,136.5,156.7,158.1,174.3.
实施例5：制备5-(3-氨基丙基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮
上步产物溶于四氢呋喃后，将10％钯碳室温下氢化还原至原料点消失。过滤后蒸除滤液得无色油状物，不经纯化直接进入下一步。
实施例6：制备2-(2’,2’,2’-三氯乙酰基)-N-甲基吡咯
将三氯乙酰氯1.34ml室温下用四氢呋喃溶解后，滴入含有N-甲基吡咯0.9ml的四氢呋喃溶液，反应2h后蒸干溶剂并用乙酸乙酯萃取，有机层经洗涤干燥，蒸除溶剂后重结晶制得淡黄色固体，即2-(2’,2’,2’-三氯乙酰基)-N-甲基吡咯，产率84％，熔点78-80℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45-7.43(2H,m),6.30(1H,dd,J＝4.5Hz,2.3Hz),3.92(3H,s)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ38.6,96.3,108.9,121.8,124.0,133.7,172.9.
实施例7：制备2-(2’,2’,2’-三氯乙酰基)-4,5-二溴-N-甲基吡咯
室温条件下将上步所得化合物溶于15ml冰醋酸中，滴入2ml溴水，搅拌反应2h，有固体逐渐析出，继续搅拌至反应终点。过滤得深黄色固体即粗品，重结晶后得浅黄色针状结晶，即2-(2’,2’,2’-三氯乙酰基)-4,5-二溴-N-甲基吡咯，产率92％，熔点96-99℃。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ4.03(s,3H),7.58(s,1H).
实施例8：制备4,5-二溴-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸
将上一步制备的0.77g 2-(2’,2’,2’-三氯乙酰基)-4,5-二溴-N-甲基吡咯溶入5ml甲醇中，再向其中滴加5ml的氢氧化钠溶液(2mol/L)，室温搅拌8h。蒸除溶剂，然后酸化至pH＝2，乙酸乙酯萃取，萃取液洗涤干燥后，蒸除溶剂得白色固体，收率96％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.81(1H,br),7.00(1H,s)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ36.1,98.2,113.5,118.8,125.3,161.0.
实施例9：制备4,5-二溴-1-甲基-1H-吡咯-2-羰基氯
冰浴条件下将0.51g 4,5-二溴-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸溶于无水四氢呋喃，滴入0.57ml草酰氯，反应30min后，蒸除溶剂得淡黄色固体，直接用于下一步。
实施例10：制备天然产物(S)-midpacamide
冰浴条件下将将上一步制得的化合物9溶于四氢呋喃后，滴加含有化合物5的四氢呋喃溶液，并加入少量三乙胺。反应6h后滤除，滤液蒸干后加二氯甲烷溶解，洗涤、干燥后经柱层析纯化制得白色固体，即(S)-midpacamide，产率32％，熔点172-174℃，用手性柱分析的光学纯度大于99％。[α]D 25＝-31.5(c＝0.2,MeOH)，1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.45-1.54(m,3H),1.69-1.73(m,1H),2.81(s,3H),3.17-3.21(q,2H),3.87(s,3H),4.06(t,1H),6.97(s,1H),8.20-8.22(t,1H),8.24(s,1H)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):δ23.9,24.5,28.7,35.3,38.1,56.1,96.8,110.4,113.8,127.9,157.0,159.6,174.3；HRMS(ESI):calcd.forC12H17Br2N4JO3 +436.9647,found 436.9670[M+H]+.
实施例11：制备天然产物(R)-midpacamide
以D-鸟氨酸盐酸盐为原料，采用相同的方法，相同的条件可以制备得到(R)-midpacamide，产率32％，熔点172-174℃，用手性柱分析的光学纯度大于99％。[α]D 25＝31.5(c＝0.2,MeOH)，1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.45-1.54(m,3H),1.69-1.73(m,1H),2.81(s,3H),3.17-3.21(q,2H),3.87(s,3H),4.06(t,1H),6.97(s,1H),8.20-8.22(t,1H),8.24(s,1H)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):δ23.9,24.5,28.7,35.3,38.1,56.1,96.8,110.4,113.8,127.9,157.0,159.6,174.3；HRMS(ESI):calcd.for C12H17Br2N4JO3 +436.9647,found436.9670[M+H]+.

Claims (5)

1.一种高光学活性的手性海洋天然产物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以L-鸟氨酸盐酸盐或D-鸟氨酸盐酸盐为起始原料，通过无水硫酸铜络合，上甲酸苄酯保护基，然后用乙二胺四乙酸二钠脱掉铜离子，制备得到化合物1；
(2)化合物1经过乙酰氯甲酯化制备得到化合物2；
(3)化合物2先用三光气成异氰酸酯，再与甲胺成脲制备得到化合物3；
(4)化合物3在碱金属氢化物存在下，和四氢呋喃在低温条件下反应，制备得到化合物4；
(5)随后，以化合物4为关键中间体，在催化剂和溶剂作用下，室温条件脱去保护基团甲酸苄酯，制备得到化合物5；
(6)以N-甲基吡咯为原料，在四氢呋喃存在下与三氯乙酰氯通过亲电取代上三氯乙酰基，得到化合物6；
(7)化合物6在冰醋酸存在下，通过溴水亲电取代上溴，得到化合物7；
(8)化合物7在碱性条件下水解，再酸化得到化合物8；
(9)化合物8经过草酰氯酰化得到化合物9；
(10)将化合物5与化合物9反应，制备得到相应的手性天然产物(S)-midpacamide或(R)-midpacamide。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中所述的碱金属氢化物为氢化钠、氢化锂或氢化钾；所述的低温条件为-20℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)中所述的催化剂是钯碳，溶剂为四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(8)中所述碱性条件为2mol/L氢氧化钠，酸化条件为2mol/L盐酸。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将L-鸟氨酸盐酸盐7.5g溶于0.5mol/L氢氧化钠溶液89ml中，加入无水硫酸铜5.55g，反应15min，依次加入6.15g无水碳酸钾和8.2ml氯甲酸苄酯，反应过夜，过滤洗涤得蓝色固体，然后加入饱和乙二胺四乙酸二钠溶液，先加热回流2h，后室温过夜，过滤洗涤干燥得白色固体化合物1；
(2)冰浴下将8.5ml乙酰氯缓慢滴加到甲醇中，室温反应10min，将10.6g化合物1加入反应液，回流5h后停止反应；蒸除溶剂后精制后得化合物2；
(3)冰浴下将11.2g化合物2溶于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠的混合溶液中，加入5.29g三光气，搅拌15min后快速萃取，干燥得异氰酸酯的二氯甲烷溶液；冰浴下将其滴入含有甲胺和三乙胺的二氯甲烷溶液中，室温反应1小时后停止；蒸除溶剂后加入乙酸乙酯，洗涤干燥有机相，蒸除溶剂后得白色固体化合物3；
(4)化合物3溶于四氢呋喃溶液后，在-20℃和氮气保护条件滴入含有碱金属氢化物的溶剂中，反应15min后加入硫酸氢钠水溶液猝灭反应；蒸干溶剂后，反应混合物加水并用乙酸乙酯提取，有机相经洗涤干燥后，蒸除有机相后精制后得白色固体化合物4；
(5)化合物4溶于四氢呋喃后，加入10％钯碳氢化还原至原料点消失；停止反应除去滤渣后，蒸除滤液溶剂得到无色油状物化合物5，不经纯化直接进入下一步；
(6)将三氯乙酰氯1.34ml室温下用四氢呋喃溶解后，滴入含有N-甲基吡咯0.9ml的四氢呋喃溶液，反应2h后蒸干溶剂并用乙酸乙酯萃取，有机层经洗涤干燥后，蒸除溶剂后重结晶制得淡黄色固体，即化合物6 2-(2’,2’,2’-三氯乙酰基)-N-甲基吡咯；
(7)室温条件下将上步所得化合物6溶于15ml冰醋酸中，加入2ml溴水，反应2h后有固体逐渐析出，TLC监测反应完全后过滤得深黄色固体即粗品；重结晶后得浅黄色针状结晶，即化合物7 2-(2’,2’,2’-三氯乙酰基)-4,5-二溴-N-甲基吡咯；
(8)将上一步制备的化合物7溶入甲醇后，滴加5ml的氢氧化钠(2mol/L)，室温反应8h后蒸除溶剂，酸化后用乙酸乙酯萃取，经洗涤干燥后，蒸除溶剂得白色固体化合物8；
(9)冰浴条件下，0.51g化合物8加入四氢呋喃溶解，加入0.57ml草酰氯反应30min后，蒸除溶剂得淡黄色固体化合物9，直接用于下一步；
(10)冰浴条件下将上一步制得的化合物9溶于四氢呋喃后滴加入含有化合物5的四氢呋喃溶液，并加入2ml三乙胺；反应6h后滤除，滤液蒸干后加二氯甲烷溶解，洗涤、干燥后经柱层析纯化制得白色固体，即(S)-midpacamide；
以D-鸟氨酸盐酸盐为原料，采用以上相同的方法，相同的条件可以制备得到(R)-midpacamide。
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