PL206969B1 - Sposób otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu lub N-metylo-N-[(1R)-1-fenylo-2-((3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu - Google Patents

Sposób otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu lub N-metylo-N-[(1R)-1-fenylo-2-((3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu

Info

Publication number
PL206969B1
PL206969B1 PL343556A PL34355699A PL206969B1 PL 206969 B1 PL206969 B1 PL 206969B1 PL 343556 A PL343556 A PL 343556A PL 34355699 A PL34355699 A PL 34355699A PL 206969 B1 PL206969 B1 PL 206969B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
methyl
ethyl
formula
diphenylacetamide
Prior art date
Application number
PL343556A
Other languages
English (en)
Other versions
PL343556A1 (en
Inventor
Andreas Bathe
Bernd Helfert
Karl-August Ackermann
Rudolf Gottschlich
Ingeborg Stein
Jens Budak
Original Assignee
Tioga Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7865063&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL206969(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Tioga Pharmaceuticals filed Critical Tioga Pharmaceuticals
Publication of PL343556A1 publication Critical patent/PL343556A1/
Publication of PL206969B1 publication Critical patent/PL206969B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B35/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving a change in the type of bonding between two carbon atoms already directly linked
    • C07B35/02—Reduction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/06—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Opis wynalazku
Sposób otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu lub N-metylo-N-[(1R)-1-fenylo-2-((3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu.
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób alternatywnego otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu lub N-metylo-N-[(1R)-1-fenylo-2-((3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu.
Według Barbera et al. (B. J. Pharmacol. (1994), 113, 1317-1327) zarówno N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamid jak i jego fizjologicznie tolerowane sole posiadają korzystne działanie farmakologiczne takie jak aktywność analgestyczna, przeciwzapalna, akwaretyczna (leki stosowane w przypadkach hiponatremii), tak więc w szczególności mogą być używane do wytwarzania leków.
W opisie patentowym DE 1 95 23 502 lub EP 752 246 opisano ten zwią zek jako szczególnie skuteczny środek, przydatny jako preparat leczący w bardzo specyficzny sposób przypadki zapaleniowych zaburzeń jelitowych. W szczególności związek ten może być skutecznie stosowany w takich wskazaniach, ponieważ równocześnie łagodzi ból związany z tego typu zaburzeniem oraz w ostrych przypadkach okluzji jelitowej, które zagrażają lub, które są skutkiem zapaleniowych zaburzeń jelitowych związek ten ponownie normalizuje lub przywraca aktywność ruchową w postaci odpowiedzi motorycznej jelita, nie obserwuje się przy tym zauważalnych efektów ubocznych. Ponadto związek ten stosowany może być w niezapalnych zaburzeniach jelitowych takich jak IBS (syndrom drażliwego jelita grubego).
Zgłoszenia DE 40 34 785 A1 i DE 42 15 213 A1 lub EP 0 569 802 A1 opisują sposób otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu w reakcji (2S)-2-N-karboksyetylo-2-fenyloglicyno-N,N-[(3S)-3-hydroksytetrametyloamidu z chlorkiem difenyloacetylu. W metodzie opisanej w opisie patentowym DE 42 15 213 wyjściowy związek (2S)-2-N-karboksyetylo-2-fenyloglicyno-N,N-[(3S)-3-hydroksytetrametylenoamid, znany także jako (1S)-[1-N-metyloamino-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)etan otrzymuje się przez poddanie (1S)-1-amino-1-fenylo-2-chloroetanu reakcji z (3S)-3-hydroksypirolidyną, a następnie metylowaniu jodkiem metylu. Mankamentem takiej metody otrzymywania jest jednak rozpuszczalność wyjściowych surowców oraz problemy związane z koniecznością pracochłonnego oczyszczania otrzymywanej w tej syntezie racemicznej mieszaniny produktów, które zanieczyszczone są produktami ubocznymi. Tak więc znany do tej pory sposób otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu jest pracochłonny i kosztowny, a wydajność reakcji w stosunku do substratów jest niska.
Celem wynalazku było dostarczenie takiego sposobu otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)'-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu lub, w przypadku zastosowania enancjomerycznych substratów, N-metylo-N-[(1R)-1-fenylo-2-((3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu, który można przeprowadzić ekonomicznie i prosto przy czym sposób ten rozpoczyna się od tanich, łatwo rozpuszczalnych substratów, a jego wynikiem jest produkt o możliwie maksymalnej czystości enancjomerycznej, który następnie może być wydzielony i łatwo oczyszczony.
Istotą wynalazku jest sposób otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu lub N-metylo-N-[(1R)-1-fenylo-2-((3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu, który charakteryzuje się tym, że a/ N-podstawioną pochodną fenyloglicyny o wzorze I, w którym
R oznacza OR1 lub SR1
R1 oznacza A, Si(R3)3, COR3, grupę furanylową, tiofenylową, pirydynylową, pirolilową, tiazolilową, bifenylową, naftylową lub fenylową, gdzie grupa fenylowa jest opcjonalnie mono- lub dipodstawiona przez Hal, OA lub grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów C,
R3 oznacza H, A, grupę furanylową, tiofenylową, pirydynylową, pirolilową, tiazolilową, bifenylową, naftylową lub fenylową, gdzie grupa fenylowa jest opcjonalnie mono- lub dipodstawiona przez Hal, OA lub grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów C,
A oznacza nierozgałęzioną lub rozgałęzioną resztę alkilową o 1 do 6 atomach C,
M oznacza H lub kation metalu alkalicznego, metalu ziemi alkalicznej, amoniowy lub alkiloamoniowy o 1 do 6 atomach C, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze II, w którym
PL 206 969 B1
R2 oznacza H, A, Si(R3)3, COR3, grupę furanylową, tiofenylową, pirydynylową, pirolilową, tiazolilową, bifenylową, naftylową lub fenylową, gdzie grupa fenylowa jest opcjonalnie mono- lub dipodstawiona przez Hal, OA lub grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów C,
R3 oznacza H, A, grupę furanylową, tiofenylową, pirydynylową, pirolilową, tiazolilową, bifenylową, naftylową lub fenylową, gdzie grupa fenylowa jest opcjonalnie mono- lub dipodstawiona przez Hal, OA lub grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów C, lub solą addycyjną związku o wzorze II, utworzoną z HCI, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 lub nadającym się do tego kwasem organicznym, dla otrzymania związku o wzorze III, w którym R i R2 posiadają wymienione powyżej znaczenia, b/ następnie przez redukcję przeprowadza się do związku o wzorze IV, który może być opcjonalnie przeprowadzony do odpowiedniej addycyjnej soli z kwasami HCI, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 lub soli organicznego kwasu karboksylowego, i c/ otrzymany w ten sposób związek o wzorze IV poddaje się reakcji z aktywowanym kwasem karboksylowym o wzorze V, w którym
R4 oznacza F, Cl, Br, I, OA lub O-CO-A, dla otrzymania związku o wzorze VI, który przy użyciu nieorganicznego kwasu opcjonalnie może być przekształcony w odpowiednią sól addycyjną kwasu z poniżej wymienionej grupy obejmującej HCI, HBr, HI, kwas siarkowy, kwas amidosulfonowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas ortofosforowy, lub stosując kwas organiczny, przy czym rodzaj używanego w etapie a/ substratu zależy od pożądanego produktu końcowego.
Stwierdzono, że związki o wzorze III, gdzie R i R2 posiadają zdefiniowane powyżej znaczenia można otrzymać z wysokimi wydajnościami w formie enancjomerycznie czystej poprzez sprzęganie amidowe, w zależności od żądanego produktu końcowego, odpowiednio (3S)-3-hydroksypirolidyn lub (3R)-3-hydroksypirolidyn o wzorze II, w którym R2 i R3 mają zdefiniowane powyżej znaczenia lub ich soli utworzonych z HCI, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 lub nadającymi się do tego celu kwasami organicznymi, z odpowiednią formą enancjomeryczną (S) lub (R) N-podstawionych fenyloglicyn o wzorze I, w którym R, R1, R3 i M mają zdefiniowane powyż ej znaczenia.
Reszta alkilowa zawierająca 1 do 6 atomów, zawiera korzystnie 1, 2, 3 lub 4 atomy C i korzystnie oznacza grupę metylową, ponadto etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, sec-butylową lub tert-butylową, ponadto także pentylową, 1-, 2- lub 3-metylobutylową, 1,1-, 1,2- lub 2,2-dimetylopropylową, 1-etylopropylową, heksylową, 1-, 2-, 3- lub 4-metylopentylową, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- lub 3,3,-dimetylobutylową, 1- lub 2-etylobutylową, 1-etylo-1-metylopropylową, 1-etylo-2-metylopropylową, 1,1,2- lub 1,2,2-trimetylopropylową.
Si(R3)3 korzystnie oznacza na przykład Si(CH3)3.
COR3 korzystnie oznacza w szczególności na przykład grupy acetylową lub benzoilową.
Reszta R korzystnie oznacza w szczególności na przykład grupę metoksylową lub etoksylową.
Reszta R1 korzystnie oznacza w szczególności na przykład metyl, etyl, propyl, butyl, fenyl, Si(CH3)3 lub acetyl.
Reszta R2 korzystnie oznacza w szczególności na przykład H, grupę tert-butylową, Si(CH3)3, acetylową, benzylową lub benzoilową, szczególnie zaś korzystnie H.
1
Szczególnie korzystnie wykorzystuje się związki o wzorze I, w którym R oznacza OR1
Otrzymane amidy o wzorze III mogą być przeprowadzone w prosty sposób przez redukcję, jeżeli jest to korzystne przez usunięcie grupy zabezpieczającej z grupy hydroksylowej pirolidyny w N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etanie] lub N-metylo-N-[(1R)-1-fenylo-2-((3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etanie] o wzorze IV.
W reakcji z aktywowanym kwasem karboksylowym o wzorze V, w którym
R4 oznacza F, Cl, Br, I, OA lub O-CO-A, z wolnych zasad zwią zków o wzorze IV, lub z ich soli, utworzonych z HCI, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 lub nadających się do tego celu kwasów organicznych, można otrzymać enancjomeryczne związki o wzorze VI w postaci czystych związków.
Związki te otrzymuje się korzystnie jako chlorowodorki, w przypadku N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)'-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu, który jest w tej postaci znaną formą EMD 61753; przy czym w analogiczny sposób można także otrzymywać odpowiednie sole z innymi wyżej wymienionymi kwasami.
W szczególności w tej ostatniej reakcji z chlorkiem difenyloacetylu otrzymać można N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamid.
PL 206 969 B1
Związki o wzorze IV, które otrzymuje się jako związki pośrednie w reakcji związków o wzorze I ze związkami o wzorze II. Korzystnie używa się w takiej reakcji związki o wzorze I, przy czym R oznacza OR1 gdzie R1 oznacza grupę furanylową, tiofenylową, pirydynylową, pirolilową, tiazolilową, bifenylową, naftylową lub fenylową, gdzie grupa fenylowa jest opcjonalnie mono- lub dipodstawiona przez Hal, OA lub grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów C, Si(R3)3 lub COR2, a R2 oznacza H, grupę alkilową, grupę furanylową, tiofenylową, pirydynylową, pirolilową, tiazolilową, bifenylową, naftylową lub fenylową, gdzie grupa fenylowa jest opcjonalnie mono- lub dipodstawiona przez Hal, OA lub grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów C, posiadające wcześniej wymienione korzystne znaczenia. Niespodziewanie, w przeciwieństwie do przypadku kiedy stosuje się odpowiednie związki formylowe, otrzymuje się enancjomerycznie czyste produkty reakcji o wzorze III. Istotną zaletą tej metody jest fakt, że można pominąć etap rozdziału racematu.
Przerabianie otrzymanych produktów trzeciej reakcji można rozpocząć od przesączu, który otrzymuje się po odsączeniu osadów, stosuje się przy tym w tym celu typowe techniki laboratoryjne. Na przykład typowa i odpowiednia technika polega na oddestylowaniu rozpuszczalnika, ponownym przeniesieniu surowego produktu do rozpuszczalnika organicznego, wielokrotnej ekstrakcji otrzymanego roztworu wodą, ponownego oddestylowania rozpuszczalnika i krystalizacji otrzymanego produktu z odpowiedniego rozpuszczalnika takiego jak na przykład metanol. Możliwe są także inne znane warianty przerabiania produktu takie jak na przykład procedury, obejmujące oczyszczanie chromatograficzne.
W zależności od warunków reakcji produkt trzeciej reakcji otrzymuje się z mieszaniny rozpuszczalników, zawierających wodę w postaci wolnych zasad lub jako addycyjne sole z kwasami HCI, HBr, HI, H2SO4 lub organicznym kwasem karboksylowym. W tym ostatnim przypadku izolowanie można przeprowadzić po rozdziale, który wykonuje się typowymi technikami laboratoryjnymi.
Odpowiednimi organicznymi kwasami karboksylowymi, które można w tym celu użyć są w szczególności alifatyczne, alicykliczne, aryloalifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne jedno lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe na przykład kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas piwalonowy, kwas dietylooctowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas pimelinowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas glukonowy, kwas askorbinowy, kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, kwasy metano- i etanosulfonowe, kwas etanodisulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy; kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwasy naftaleno- mono i disulfonowe, kwas laurylosiarkowy.
Prowadzącą do końcowego produktu N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)-etylo]-2,2-difenyloacetamidu (wzór VI, EMD 61753) dalszą reakcję N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etanu] lub jego dichlorowodorku z odpowiednią pochodną kwasu difenylooctowego, korzystnie chlorku kwasowego, wykonuje się według metod analogicznych do przedstawionych w opisach DE-A1-40 34 785 i DE-A1-42 15 213 lub EP O 569 802 A1.
Reakcję związków o wzorze I i II przeprowadzać można w dowolnym dogodnym rozpuszczalniku aprotonowym. Szczególnie korzystnymi rozpuszczalnikami są polarne rozpuszczalniki aprotonowe takie jak eter dietylowy, eter naftowy, aceton, nitrobenzen, dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu, tetrahydrofuran. Wyjściowe substraty umieszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku w taki sposób aby otrzymany roztwór posiadał stężenie od 10 do 30%. Reakcję przeprowadza się korzystnie używając jako rozpuszczalnik tetrahydrofuran.
Reakcje związków o wzorze I i II przeprowadza się korzystnie w temperaturach między 0 a 50°C. Szczególnie dobre wyniki uzyskuje się w temperaturze pokojowej miedzy 20 a 30°C pod ciśnieniem normalnym.
Korzystne jest przeprowadzenie reakcji związków o wzorze I i II w obecności pomocniczego reagenta wybranego z grupy obejmującej tlenochlorek fosforu, halogenki fosforu o wartościowości 3 i 5, fosgen, dicykloheksylokarbodiimid, tributyloamoniowe sole pirydyny, dichlorofosforan fenylu, 2-chloro-1,2,3-trinitrobenzen, estry kwasu fosforowego, izocyjanian chlorosulfonylu, CH3-SO2CI-(C2H5)3N, (C6H5)P-CCl4-(C2H5)3N, N,N'-karbonylodiimidazol, N-(alkilokarbonylo)imidazole, kwas octowy, chlorek acetylu i chloroformian etylu oraz w obecności zasady organicznej lub nieorganicznej.
Inne użyteczne reagenty pomocnicze opisano w różnych monografiach źródłowych, takich jak na przykład C. Ferri Reakcje Syntezy Organicznej („Reactions of Organic Synthesis), R. C. Larock „Comprehension Organic Transformations; A Guide to Functional Group Preparations, Verlag Chemie, 1989.
PL 206 969 B1
Ponadto konieczna jest obecność zasad. Odpowiednie do tego celu zasady można dobrać na podstawie wyżej wymienionych monografii. Zasadami takimi są na przykład trzeciorzędowe aminy takie jak na przykład trietyloamina. Można także dodawać zasady nieorganiczne. Odpowiednimi zasadami nieorganicznymi są w szczególności węglany. W przypadku zastosowania wodorotlenków metali alkalicznych, takich jak NaOH lub KOH należy w szczególności zwrócić uwagę aby dodawanie było precyzyjne, ponieważ w innym wypadku występują niepożądane reakcje uboczne. W celu uproszczenia przerabiania można także użyć nadmiaru hydroksypirolidyny, której nadmiar pełni rolę zasady. Reasumując korzystne są zasady wybrane z grupy obejmującej trietyloaminę, węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, NaOH, KOH.
Związki o wzorze III redukowane są korzystnie w atmosferze gazu zabezpieczającego na przykład w atmosferze azotu w obecności reagenta, przenoszącego wodór. Odpowiednimi reagentami, przenoszącymi wodór, są związki z wymienionej poniżej grupy glinowodorków metali, korzystnie glinowodorku litu, alkoksyglinowodorków metali takich jak na przykład trietoksyglinowodorków Li, borowodorków metali, korzystnie NaBH4, lub boranów, przy czym konieczna jest dodatkowo obecność kwasów Lewisa takich jak na przykład trifluorek boru.
Redukcję przeprowadza się też korzystnie w polarnym aprotonowym rozpuszczalniku, który jest inertny wobec wodoru. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są korzystnie rozpuszczalniki wybrane z grupy obejmują cej eter dietylowy, eter naftowy, aceton, nitrobenzen, dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu, tetrahydrofuran. Szczególnie odpowiednimi są na przykład eter dietylowy lub tetrahydrofuran.
Celem przeprowadzenia uwodornienia związek o wzorze III rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku i podgrzewając dodaje się roztworu, który zawiera reagent, przenoszący wodór w ilości równomolowej lub w niewielkim nadmiarze. Możliwe jest jednak także wprowadzenie substratu, który ma być uwodorniany oraz dodawanie w odpowiedni sposób odpowiedniej ilości uwodorniającego reagenta, tak aby stężenie substratu w otrzymanej mieszaninie reakcyjnej wynosiło od 10 do 25% wagowych w stosunku do rozpuszczalnika. W celu przereagowania mieszaninę reakcyjną miesza się przez wiele godzin podczas ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną przerabia się następnie znanymi metodami, przez rozłożenie, między innymi przez dodanie mieszaniny rozpuszczalników składającej się z rozpuszczalnika protonodonorowego oraz aprotonowego, nadmiaru reagenta przenoszącego wodór oraz przez uwolnienie produktu reakcji. Odpowiednimi rozpuszczalnikami protonodonorowymi są na przykład woda lub alkohole takie jak etanol lub metanol. Odpowiednimi rozpuszczalnikami aprotonowymi są wszystkie polarne rozpuszczalniki aprotonowe, które zostały już wcześniej wymienione, w szczególności tetrahydrofuran. Ten ostatni może być korzystnie stosowany, ponieważ dostępny jest handlowo w postaci produktu bezwodnego.
Przeróbka produktu może być przeprowadzona po rozdzieleniu faz, stosując typowe techniki laboratoryjne. Otrzymany surowy produkt można przerobić technikami krystalizacyjnymi lub też celem dalszego przerabiania przenosi się go na przykład do niemieszającego się z wodą rozpuszczalnika i poddaje się go dział aniu nadmiaru kwasu nieorganicznego korzystnie kwasu solnego. Utworzona w ten sposób sól moż e być następnie wydzielona w formie krystalicznej.
Istotą wynalazku jest również sposób otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu lub N-metylo-N-[(1R)-1-fenylo-2-((3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu, który charakteryzuje się tym, że
a) N-podstawioną pochodną fenyloglicyny o wzorze I, w którym
R oznacza OR1
R1 oznacza grupę metylową, etylową, propylową, butylową, fenylową, Si(CH3)3 lub grupę acetylową,
M oznacza H lub kation metalu alkalicznego, metalu ziemi alkalicznej, amoniowy lub alkiloamoniowy o 1 do 6 atomach C, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze II, w którym
R2 oznacza H, grupę tert-butylową, Si(CH3)3, grupę acetylową, benzylową lub benzoilową, lub solą addycyjną związku o wzorze II, utworzoną z HCI, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 lub nadającym się do tego organicznym kwasem karboksylowym, dla otrzymania związku o wzorze III, w którym R i R2 posiadają wymienione powyż ej znaczenia,
b) następnie przez redukcję przeprowadza się do związku o wzorze IV, który może być opcjonalnie przeprowadzony do odpowiedniej addycyjnej soli z kwasami HCI, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 lub soli organicznego kwasu karboksylowego, i
c) otrzymany w ten sposób związek o wzorze IV poddaje się reakcji z aktywowanym kwasem karboksylowym o wzorze V, w którym
R4 oznacza F, Cl, Br, I, OA lub O-CO-A,
PL 206 969 B1 dla otrzymania związku o wzorze VI, który przy użyciu nieorganicznego kwasu opcjonalnie może być przekształcony w odpowiednią sól addycyjną kwasu z poniżej wymienionej grupy obejmującej HCI, HBr, HI, kwas siarkowy, kwas amidosulfonowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas ortofosforowy, lub stosując kwas organiczny, przy czym rodzaj używanego w etapie a/ substratu zależy od pożądanego produktu końcowego.
W sposobie tym wykorzystuje się korzystnie związki o wzorze I, w którym R oznacza OR1 gdzie R1 oznacza grupę metylową lub etylową a R2 oznacza H.
Podane poniżej przykłady podano celem ilustracji obecnego wynalazku, nie mogą być one jednak wykorzystane w celu ograniczenia zakresu zastrzeganego wynalazku. Możliwe są ponadto różne warianty, które prowadzą do żądanego produktu N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etanu] (wzór IV), który może być użyty jako produkt przejściowy do otrzymywania N-metyloN-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu.
P R Z Y K Ł A D Y
N-podstawione (2S)-2-fenyloglicyno-N,N-[(3S)-3-hydroksymetylenoamidy] o wzorze III otrzymywane z (2S)-fenyloglicyn o wzorze I.
P r z y k ł a d 1 (2S)-N-formylo-2-fenyloglicyno-N,N-[(3S)-3-hydroksytetrametylenoamid]
Z (2S)-N-formylo-2-fenyloglicyny (którą otrzymać można z kwasu (S)-(+)-alfa-aminofenylooctowego i bezwodnika octowego/kwasu mrówkowego, np. według: Huszthy, Peter; Oue, Masatoshi; Bradshaw, Jerald S.; Zhu, Cheng Y.; Wang, Tingmin; et al., J. Org. Chem., EN, 57 (20) [1992] 5383-5394) i (3S)-3-hydroksypirolidyny (którą otrzymać można z handlowego (S)-1-benzylo-3-pirolidynolu, np. według: Bhat, Krishna L.; Flanagen, Denise M.; Joullie, Madaleine M., Synthi. Commun., EN, 15 (7) [1985] 587-598 lub Naylor Alan; Judd, Duncan B.; Scopes, David I. C; Hayes, Ann G.; Birchi, Phillip J., J. Med. Chem., EN, 37 (14) [1994] 2138-2144):
W atmosferze azotu dodaje się podczas mieszania 4,8 ml chloroformianu etylu w 10 ml tetrahydrofuranu do 9 g (2S)-N-formylo-2-fenyloglicyny i 5,5 ml N-metylomorfoliny w 250 ml THF w temperaturze -15°C, a następnie po odczekaniu 10 minut, roztwór 6,2 g chlorowodorku (3S)-3-hydroksypirolidyny i 7 ml trietyloaminy w 50 ml dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez 18 godzin oddziela się wytrącony osad, a z przesączu wydziela się (2S)-N-formylo-2-fenyloglicyno-N,N-[(3S)-3-hydroksytetrametylenoacetamid], stosując zatężenie typowymi technikami laboratoryjnymi oraz oczyszczanie chromatograficzne.
1H NMR: D6-DMSO; 3,0-3,8 (m), 4,25 (d), 5,0 (s, szeroki), 5,7 (dd), 7,4 (ArH), 8,0 (Ar, H), 8,8 (CHO);
MS-FAB: (M+1)+ 221, 205;
Kryształy o t.t.: 97-101°C;
[a]D20 = +208°, c = 1 w metanolu.
P r z y k ł a d 2 (2S)-N-karboksybenzvlo-2-fenyloglicyno-N,N-[(3S)-3-hydroksytetrametylenoamid]
Z (2S)-N-karboksybenzylo-2-fenyloglicyny (którą otrzymać można z kwasu (S)-(+)-alfa-aminofenylooctowego i chlorowęglanu benzylu, np. według: Jones, Raymond CF; Turner, lan; Howard, Kevin J., Tetrahedron Lett., 34 (39) [1993] 6329-6332) i (3S)-3-hydroksypirolidyny (którą otrzymać można z handlowego (S)-1-benzylo-3-pirolidynolu, np. według: Bhat, Krishna L.; Flanagen, Denise M.; Joullie, Madaleine M., Synth. Commun., EN, 15 (7) [1985] 587-598 lub Naylor Alan; Judd, Duncan B.; Scopes, David I. C; Hayes, Ann G.; Birch, Phillip J., J. Med. Chem., EN, 37 (14) [1994] 2138-2144):
W atmosferze azotu 14,3 g (2S)-N-karboksybenzylo-2-fenyloglicyny w 100 ml tetrahydrofuranu poddaje się na zimno działaniu 5,5 ml 4-metylomorfoliny, a następnie roztworu 4,8 ml chloroformianu etylu w 10 ml tetrahydrofuranu. Całość miesza się następnie przez 30 minut. Następnie dodaje się roztwór 4,36 g (3S)-3-hydroksypirolidyny w 10 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu przez 18 godzin oddziela się wytrącony osad, a z przesączu, stosując typowe techniki laboratoryjne, przenosząc preparat do rozpuszczalnika organicznego, przemywając wodą, ponownie zatężając oraz krystalizując, wydziela się (2S)-N-karboksybenzylo-2-fenyloglicyno-N,N-[(3S)-3-hydroksytetrametylenoacetamid].
1H NMR: D6-DMSO + TFA; 5,1 (s), PHCH2R;
MS-FAB: 355 (M+1)+ 311,196, 176;
Konsystencja: olej;
[a]D20 = +108°, c = 1 w metanolu.
PL 206 969 B1
P r z y k ł a d 3 (2S)-N-karboksyetylo-2-fenyloglicyno-N,N-[(3S)-3-hydroksytetrametylenoamid]
3a/
Z (2S)-N-karboksyetylo-2-fenyloglicyny (którą otrzymać moż na z kwasu (S)-(+)-alfa-aminofenylooctowego I chlorowęglanu etylu, np. według: Bodurow, C. C; Boyer, B. D.; Brennan, J.; Bunnell, C. A.; Burks, J. E.; et al., Tetrahedron Lett., EN, 30 (18) [1989] 2321-2324) i (3S)-3-hydroksypirolidyny (którą otrzymać można z handlowego (S)-1-benzylo-3-pirolidynolu, np. według: Bhat, Krishna L.; Flanagen, Denise M.; Joullie, Madaleine M., Synth. Commun., EN, 15 (7) [1985] 587-598 lub Naylor Alan; Judd, Duncan B.; Scopes, David I. C; Hayes, Ann G.; Birch, Phillip J., J. Med. Chem., EN, 37 (14) [1994] 2138-2144):
W atmosferze azotu 16,7 g (2S)-N-karboksyetylo-2-fenyloglicyny poddaje się na zimno działaniu 8,3 ml 4-metylomorfoliny, a następnie roztworu 7,1 ml chloroformianu etylu w 20 ml tetrahydrofuranu. Całość miesza się następnie przez 60 minut. Następnie dodaje się roztwór 6,5 g (3S)-3-hydroksypirolidyny w 30 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu przez 18 godzin oddziela się wytrącony osad, a z przesączu, stosując typowe techniki laboratoryjne, zatężając preparat, przenosząc go do rozpuszczalnika organicznego, przemywając wodą, ponownie zatężając oraz krystalizując, wydziela się (2S)-N-karboksybenzylo-2-fenyloglicyno-N,N-[(3S)-3-hydroksytetrametylenoacetamid].
3b/
Z (2S)-N-karboksyetylo-2-fenyloglicyny (patrz powyżej) i (3S)-3-hydroksypirolidyny (dostępny handlowo): mieszaninę 24 g (2S)-N-karboksyetylo-2-fenyloglicyny i 10 g metylomorfoliny w 100 ml THF dodaje się do 11 g chloroformianu etylu w 100 ml THF w temperaturze około-10°C. Po etapie mieszania kolejno dodaje się mieszaninę 12 g chlorowodorku (3S)-3-hydroksypirolidyny w 10 ml dejonizowanej wody oraz mieszaninę 10 g metylomorfoliny w 20 ml THF. Całość miesza się przez wiele godzin, rozdziela się warstwy oraz stosując typowe techniki laboratoryjne, zatężając preparat, przenosząc go do rozpuszczalnika organicznego, przemywając wodą, ponownie zatężając oraz krystalizując, wydziela się (2S)-N-karboksybenzylo-2-fenyloglicyno-N,N-[(3S)-3-hydroksytetrametylenoacetamid].
Uzyskuje się identyczne dane analityczne dla wariantów 3a i 3b:
1H NMR: D6-DMSO; 1,2 (t), 3-3,8 (m, szeroki), 4,05 (q), 4,25 (s, szeroki), 7,25-7,45 (m);
MS:293 (M+1)\ 247, 178, 106;
Kryształy t.t.: 124-126°C;
[a]D20 = +137°, c = 1 w metanolu.
N-metylo-N-f(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirylidyn-1-ylo)etan o wzorze IV
P r z y k ł a d 4
N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirylidyn-1-ylo)etan = 1-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo1-(2S)-2-metyloamino-2-fenyloetan
W atmosferze azotu delikatnie ogrzewa się 2200 ml 1,08 molowego roztworu glinowodorku litu w tetrahydrofuranie i dodaje się, mieszając, roztwór 264 g (2S)-N-karboksyetylo-2-fenyloglicyno-N,N-[(3S)-3-hydroksytetrametylenoamidu] w 1400 ml tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny i zimny roztwór reakcyjny hydrolizuje się, w mieszaninie wody i tetrahydrofuranu. Następnie po dodaniu węglanu sodu i usunięciu składników nieorganicznych z przesączu izoluje się produkt, stosując typowe techniki laboratoryjne. Surowy oleisty produkt po oczyszczaniu metodą krystalizacji i chromatografii zestala się.
1H NMR: D6-DMSO; 2,1-3,1 (m), 3,6 (dd), 4,3 (m), 7,15-7,35 (m);
MS: 220 (M+), 205, 120, 100, 91;
Forma: żółtawy olej który w zależności od partii może krystalizować;
[a]D20 = +66,8°, c = 0,0938 g w 10 ml metanolu.
P r z y k ł a d 5 dichlorowodorek N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirylidyn-1-ylo)etanu = dichlorowodorek 1-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1 -ylo1-(2S)-2-metyloamino-2-fenyloetanu
W atmosferze azotu delikatnie ogrzewa się 2200 ml 1,08 molowego roztworu glinowodorku litu w tetrahydrofuranie i dodaje się, mieszając, roztwór 264 g (2S)-N-karboksyetylo-2-fenyloglicyno-N,N-[(3S)-3-hydroksytetrametylenoamidu] w 1400 ml tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dalsze 3 godziny, następnie chłodzi i hydrolizuje się, używając mieszaniny 80 ml wody i 400 ml tetrahydrofuranu. Następnie po dodaniu węglanu sodu i usunięciu składników nieorganicznych z przesączu izoluje się produkt, stosując typowe techniki laboratoryjne. Surowy oleisty produkt przenosi do rozpuszczalnika organicznego, który nie
PL 206 969 B1 miesza się z wodą i poddaje się działaniu nadmiaru kwasu solnego. Wydziela się krystaliczny produkt i suszy.
1H NMR: D6-DMSO; 3,4 (m), 3,8 (m), 4,2 (m), 4,4 (m), 4,9 (m), 7,5 i 7,8 (ArH);
Temperatura topnienia: 240-242°C;
[a]D20 =-22,4°, c = 1 w wodzie.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu lub N-metylo-N-[(1R)-1-fenylo-2-((3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu, znamienny tym, że a/ N-podstawioną pochodną fenyloglicyny o wzorze I, w którym R oznacza OR1 lub SR1
    R1 oznacza A, Si(R3)3, COR3 grupę furanylową, tiofenylową, pirydynylową, pirolilową, tiazolilową, bifenylową, naftylową lub fenylową, gdzie grupa fenylowa jest opcjonalnie mono- lub dipodstawiona przez Hal, OA lub grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów C,
    R3 oznacza H, A, grupę furanylową, tiofenylową, pirydynylową, pirolilową, tiazolilową, bifenylową, naftylową lub fenylową, gdzie grupa fenylowa jest opcjonalnie mono- lub dipodstawiona przez Hal, OA lub grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów C,
    A oznacza nierozgałęzioną lub rozgałęzioną resztę alkilową o 1 do 6 atomach C,
    M oznacza H lub kation metalu alkalicznego, metalu ziemi alkalicznej, amoniowy lub alkiloamoniowy o 1 do 6 atomach C, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze II, w którym
    R2 oznacza H, A, Si(R3)3, COR3, grupę furanylową, tiofenylową, pirydynylową, pirolilową, tiazolilową, bifenylową, naftylową lub fenylową, gdzie grupa fenylowa jest opcjonalnie mono- lub dipodstawiona przez Hal, OA lub grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów C,
    R3 oznacza H, A, grupę furanylową, tiofenylową, pirydynylową, pirolilową, tiazolilową, bifenylową, naftylową lub fenylową, gdzie grupa fenylowa jest opcjonalnie mono- lub dipodstawiona przez Hal, OA lub grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów C, lub solą addycyjną związku o wzorze II, utworzoną z HCI, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 lub nadającym się do tego kwasem organicznym, dla otrzymania związku o wzorze III, w którym R i R2 posiadają wymienione powyżej znaczenia, b/ następnie przez redukcję przeprowadza się do związku o wzorze IV, który może być opcjonalnie przeprowadzony do odpowiedniej addycyjnej soli z kwasami HCI, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 lub soli organicznego kwasu karboksylowego, i c/ otrzymany w ten sposób związek o wzorze IV poddaje się reakcji z aktywowanym kwasem karboksylowym o wzorze V, w którym
    R4 oznacza F, Cl, Br, I, OA lub O-CO-A, dla otrzymania związku o wzorze VI, który przy użyciu nieorganicznego kwasu opcjonalnie może być przekształcony w odpowiednią sól addycyjną kwasu z poniżej wymienionej grupy obejmującej HCI, HBr, HI, kwas siarkowy, kwas amidosulfonowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas ortofosforowy, lub stosując kwas organiczny, przy czym rodzaj używanego w etapie a/ substratu zależy od pożądanego produktu końcowego.
  2. 2. Sposób otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu lub N-metylo-N-[(1R)-1-fenylo-2-((3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu według zastrz. 1, znamienny tym, że wykorzystuje się związki o wzorze I, w którym R oznacza OR1
  3. 3. Sposób otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu lub N-metylo-N-[(1R)-1-fenylo-2-((3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję związków o wzorach I i II przeprowadza się w rozpuszczalniku aprotonowym, korzystnie polarnym rozpuszczalniku aprotonowym w temperaturze od 0 do 50°C, korzystnie w temperaturze między 20 a 30°C.
  4. 4. Sposób otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu lub N-metylo-N-[(1R)-1-fenylo-2-((3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że reakcję związków o wzorach I i II przePL 206 969 B1 prowadza się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej eter dietylowy, eter naftowy, aceton, nitrobenzen, dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu, tetrahydrofuran, przy czym stężenie substratów w rozpuszczalniku wynosi 10 do 30%.
  5. 5. Sposób otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu lub N-metylo-N-[(1R)-1-fenylo-2-((3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że reakcję związków o wzorach I i II przeprowadza się w obecności pomocniczego reagenta, wybranego z grupy obejmują cej tlenochlorek fosforu, halogenki fosforu o wartościowości 3 i 5, fosgen, dicykloheksylokarbodiimid, tributyloamoniowe sole pirydyny, dichlorofosforan fenylu, 2-chloro-1,2,3-trinitrobenzen, estry kwasu fosforowego, izocyjanian chlorosulfonylu, CH3-SO2CI-(C2H5)3N, (C6H5)P-CCl4-(C2H5)3N, N,N'-karbonylodiimidazol, N-(alkilokarbonylo)imidazole, kwas octowy, chlorek acetylu i chloroformian etylu oraz w obecności zasady organicznej lub nieorganicznej.
  6. 6. Sposób otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu lub N-metylo-N-[(1R)-1-fenylo-2-((3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienny tym, że reakcję związków o wzorach I i II przeprowadza się w obecnoś ci zasady wybranej z grupy obejmują cej trietyloaminę , węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, NaOH, KOH.
  7. 7. Sposób otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu lub N-metylo-N-[(1R)-1-fenylo-2-((3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że redukcję związków o wzorze III przeprowadza się w obecności reagenta przenoszącego wodór wybranego z grupy obejmującej glinowodorki metali, korzystnie glinowodorek litu, alkoksyglinowodorki metali korzystnie trietoksyglinowodorki Li, borowodorki metali, korzystnie NaBH4, lub boran, i jeżeli jest to korzystne dodatkowo w obecności kwasu Lewisa takiego jak na przykład trifluorek boru, w aprotonowym rozpuszczalniku polarnym wybranym z grupy obejmującej eter dietylowy, eter naftowy, aceton, nitrobenzen, dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu, tetrahydrofuran.
  8. 8. Sposób otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu lub N-metylo-N-[(1R)-1-fenylo-2-((3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu według zastrz. 1 albo 7, znamienny tym, że związek o wzorze III rozpuszcza się jako substrat w rozpuszczalniku w stężeniu 10 do 25% a produkt uwodornienia uwalnia się przez dodatek mieszaniny rozpuszczalnika protonodonorowego w mieszaninie z rozpuszczalnikiem aprotonowym.
  9. 9. Sposób otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu lub N-metylo-N-[(1R)-1-fenylo-2-((3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu, znamienny tym, że a/ N-podstawioną pochodną fenyloglicyny o wzorze I, w którym
    R oznacza OR1
    R1 oznacza grupę metylową, etylową, propylową, butylową, fenylową, Si(CH3)3 lub grupę acetylową.
    M oznacza H lub kation metalu alkalicznego, metalu ziemi alkalicznej, amoniowy lub alkiloamoniowy o 1 do 6 atomach C, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze II, w którym
    R2 oznacza H, grupę tert-butylową, SI(CH3)3, grupę acetylową, benzylową lub benzoilową.
    lub solą addycyjną związku o wzorze II, utworzoną z HCI, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 lub nadającym się do tego organicznym kwasem karboksylowym, dla otrzymania związku o wzorze III, w którym R i R2 posiadają wymienione powyż ej znaczenia,
    b) następnie przez redukcję przeprowadza się do związku o wzorze IV, który może być opcjonalnie przeprowadzony do odpowiedniej addycyjnej soli z kwasami HCI, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 lub soli organicznego kwasu karboksylowego, i
    c) otrzymany w ten sposób związek o wzorze IV poddaje się reakcji z aktywowanym kwasem karboksylowym o wzorze V, w którym
    R4 oznacza F, Cl, Br, I, OA lub O-CO-A, w celu otrzymania zwią zku o wzorze VI, który przy uż yciu nieorganicznego kwasu opcjonalnie może być przekształcony w odpowiednią sól addycyjną kwasu z poniżej wymienionej grupy obejmującej HCI, HBr, HI, kwas siarkowy, kwas amidosulfonowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas ortofosforowy, lub stosując kwas organiczny, przy czym rodzaj używanego w etapie a/ substratu zależy od pożądanego produktu końcowego.
    PL 206 969 B1
  10. 10. Sposób otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-łiydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]2,2-difenyloacetamidu lub N-metylo-N-[(1R)-1-fenylo-2-((3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu według zastrz. 9, znamienny tym, że wykorzystuje się związki o wzorze I, w którym R oznacza OR1 gdzie R1 oznacza grupę metylową lub etylową a R2 oznacza H.
PL343556A 1998-04-20 1999-04-16 Sposób otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu lub N-metylo-N-[(1R)-1-fenylo-2-((3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu PL206969B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19817393 1998-04-20
DE19827633A DE19827633A1 (de) 1998-04-20 1998-06-20 Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid
PCT/EP1999/002574 WO1999054298A1 (de) 1998-04-20 1999-04-16 Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinem n-methyl- n-[(1s)- 1-phenyl- 2-((3s)-3- hydroxypyrrolidin- 1-yl)ethyl]- 2,2- diphenylacetamid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL343556A1 PL343556A1 (en) 2001-08-27
PL206969B1 true PL206969B1 (pl) 2010-10-29

Family

ID=7865063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL343556A PL206969B1 (pl) 1998-04-20 1999-04-16 Sposób otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu lub N-metylo-N-[(1R)-1-fenylo-2-((3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6344566B1 (pl)
EP (2) EP1073634B1 (pl)
JP (1) JP4688292B2 (pl)
KR (1) KR100649175B1 (pl)
CN (2) CN1846696A (pl)
AR (2) AR019080A1 (pl)
AT (2) ATE303361T1 (pl)
AU (2) AU761721B2 (pl)
BR (1) BR9909731A (pl)
CA (1) CA2329210C (pl)
CY (1) CY1112314T1 (pl)
CZ (1) CZ301121B6 (pl)
DE (2) DE19827633A1 (pl)
DK (2) DK1607090T3 (pl)
ES (2) ES2375384T3 (pl)
HK (1) HK1039111A1 (pl)
HU (1) HUP0101600A3 (pl)
MY (1) MY120471A (pl)
NO (1) NO317984B1 (pl)
PL (1) PL206969B1 (pl)
PT (1) PT1607090E (pl)
RU (1) RU2298549C2 (pl)
SI (2) SI1607090T1 (pl)
SK (2) SK286442B6 (pl)
TW (1) TWI249524B (pl)
UA (1) UA73472C2 (pl)
WO (1) WO1999054298A1 (pl)
ZA (1) ZA200006689B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10259245A1 (de) 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren
JP2007509865A (ja) * 2003-10-30 2007-04-19 ティオガ ファーマシュウティカルズ，インコーポレイテッド 神経障害の治療における選択的オピエート受容体調節物質の使用
US20070160559A1 (en) * 2006-01-12 2007-07-12 Roszell James A Skin disinfectant composition and methods for using
JP5416085B2 (ja) 2007-03-30 2014-02-12 ティオガ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 下痢型および交替型過敏性腸症候群の処置のためのカッパ−オピエートアゴニスト
CN103664727A (zh) * 2013-12-19 2014-03-26 无锡万全医药技术有限公司 一种一锅法制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的工艺
CN103772257A (zh) * 2013-12-31 2014-05-07 无锡万全医药技术有限公司 一种制备2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯的方法
US10736871B2 (en) 2015-04-01 2020-08-11 Cedars-Sinai Medical Center Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof
CN112574068A (zh) * 2020-11-17 2021-03-30 万华化学（宁波）有限公司 一种低色号高稳定性碳化二亚胺改性异氰酸酯的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5232978A (en) * 1988-12-23 1993-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines
DE4034785A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine
DE4215213A1 (de) * 1992-05-09 1993-11-11 Merck Patent Gmbh Arylacetamide
DE4425071C2 (de) * 1994-07-15 1996-08-29 Degussa Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Pyrrolidine mit hoher Enantiomerenreinheit
DE19523502A1 (de) * 1995-06-28 1997-01-02 Merck Patent Gmbh Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen
DE19531464A1 (de) * 1995-08-26 1997-02-27 Merck Patent Gmbh N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid
AU3384697A (en) * 1996-07-24 1998-02-10 Warner-Lambert Company Diphenyl-cyclopropenes as selective k-agonists
DE19647538A1 (de) * 1996-11-16 1998-05-20 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[1-phenyl-2-(-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid

Also Published As

Publication number Publication date
DK1073634T3 (da) 2006-01-09
HUP0101600A3 (en) 2002-12-28
CY1112314T1 (el) 2015-12-09
ES2375384T3 (es) 2012-02-29
RU2298549C2 (ru) 2007-05-10
AU761721B2 (en) 2003-06-05
TWI249524B (en) 2006-02-21
EP1073634A1 (de) 2001-02-07
PL343556A1 (en) 2001-08-27
AR019080A1 (es) 2001-12-26
DK1607090T3 (da) 2012-01-30
CZ20003860A3 (cs) 2001-01-17
ATE303361T1 (de) 2005-09-15
EP1607090B1 (de) 2011-10-12
CZ301121B6 (cs) 2009-11-11
DE59912502D1 (de) 2005-10-06
KR100649175B1 (ko) 2006-11-24
CN1310884C (zh) 2007-04-18
NO317984B1 (no) 2005-01-17
AU2003248428B2 (en) 2005-10-20
ZA200006689B (en) 2002-02-18
AR066455A2 (es) 2009-08-19
DE19827633A1 (de) 1999-10-21
WO1999054298A1 (de) 1999-10-28
SK288016B6 (sk) 2012-11-05
SI1073634T1 (sl) 2006-02-28
NO20005259L (no) 2000-10-19
UA73472C2 (en) 2005-08-15
ES2251194T3 (es) 2006-04-16
HK1039111A1 (en) 2002-04-12
CA2329210A1 (en) 1999-10-28
PT1607090E (pt) 2012-01-10
SK15572000A3 (sk) 2001-05-10
BR9909731A (pt) 2000-12-19
CA2329210C (en) 2008-03-04
CN1297435A (zh) 2001-05-30
EP1607090A1 (de) 2005-12-21
JP2002512223A (ja) 2002-04-23
NO20005259D0 (no) 2000-10-19
KR20010042750A (ko) 2001-05-25
AU4031199A (en) 1999-11-08
CN1846696A (zh) 2006-10-18
EP1073634B1 (de) 2005-08-31
AU2003248428A1 (en) 2003-11-06
JP4688292B2 (ja) 2011-05-25
US6344566B1 (en) 2002-02-05
SK286442B6 (sk) 2008-10-07
MY120471A (en) 2005-10-31
ATE527999T1 (de) 2011-10-15
HUP0101600A2 (hu) 2001-09-28
SI1607090T1 (sl) 2012-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2266991B1 (en) Process for producing thiazole derivative
PL206969B1 (pl) Sposób otrzymywania N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu lub N-metylo-N-[(1R)-1-fenylo-2-((3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo)etylo]-2,2-difenyloacetamidu
US7230119B2 (en) Process for the preparation of substituted pyrrolidine derivatives and intermediates
US5424432A (en) Process for the preparation of imidazolutidine
US5179212A (en) Process for the preparation of 3-pyrrolidinols and intermediates therefor
US5585500A (en) Method of producing optically active pyrrolidines with high enantiomeric purity
KR20180118054A (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
US20120010405A1 (en) Optically active 3-amino-2,5-dioxopyrrolidine-3-carboxylate, process for production of the compound, and use of the compound
US6252082B1 (en) Pyridone derivatives, their preparation and their use as synthesis intermediates
CN104788431B (zh) 一种高光学活性的手性海洋天然产物的合成方法
EP0990646B1 (en) Process for preparing 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionic acid derivatives
EP2240442B1 (en) Preparation process useful in synthesis of atorvastatin
US6172234B1 (en) Optically active cyclic amino acid ester derivatives and processes for producing the same
MXPA00010234A (en) Method for producing enantiomer-free n-methyl-n- [(1s)-1-phenyl- 2-((3s)- 3-hydroxypyrrolidine- 1-yl)ethyl]- 2,2-diphenyl acetamide
EP1698611A1 (en) Process for producing phenylacetic acid derivative
WO2022003405A1 (en) One-pot process to obtain a pyrrolidine-2-carbonitrile intermediate compound and industrial scale telescopic process to prepare (2s)-1-[n-(3-hydroxyadamantan-1-yl)glycyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile (vildagliptin) using same
EP1698621A1 (en) Method for producing pyrrolidine derivative
KAKEHI et al. Preparation of New Nitrogen-Bridged Heterocycles. XXIII.: Syntheses and Reactions of Pyrazolo [1, 5-a] pyridine-2-thiols.(1)
CN116162064A (zh) 一种达比加群酯特殊中间体的合成方法
筧昭一 et al. Preparation of new nitrogen-bridged heterocycles. XXIII. Syntheses and reactions of pyrazolo (1, 5-a) pyridine-2-thiols.(1).
KR20120119467A (ko) 테모카프릴의 제조 중간체로 유용한 아민 화합물의 제조방법