CZ301121B6 - Zpusob prípravy enantiomerne cistého N-methyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidu - Google Patents

Zpusob prípravy enantiomerne cistého N-methyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidu Download PDF

Info

Publication number
CZ301121B6
CZ301121B6 CZ20003860A CZ20003860A CZ301121B6 CZ 301121 B6 CZ301121 B6 CZ 301121B6 CZ 20003860 A CZ20003860 A CZ 20003860A CZ 20003860 A CZ20003860 A CZ 20003860A CZ 301121 B6 CZ301121 B6 CZ 301121B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
phenyl
ethyl
Prior art date
Application number
CZ20003860A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20003860A3 (cs
Inventor
Bathe@Andreas
Helfert@Bernd
August Ackermann@Karl
Gottschlich@Rudolf
Stein@Ingeborg
Budak@Jens
Original Assignee
Tioga Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7865063&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ301121(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Tioga Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Tioga Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ20003860A3 publication Critical patent/CZ20003860A3/cs
Publication of CZ301121B6 publication Critical patent/CZ301121B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B35/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving a change in the type of bonding between two carbon atoms already directly linked
    • C07B35/02—Reduction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/06—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Zpusob alternativní prípravy N-methyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidu nebo N-methyl-N-[(1R)-1-fenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidu.

Description

Vynález se týká nového, alternativního způsobu přípravy enantiomerně čistého N-methyl-N(1 S)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypynOlidin-l-yl)ethyl]-2,2-<lifenylacetamidu nebo N-methylN-[(lR)-l-fenyl-2-((3R)“3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyI]-2,2-difenylacetamidu a nových io sloučenin, kterými jsou N-methyl-N-[( 1 S)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl}ethanl a
N-methy l-N-[( IR)-1-feny 1-2-((3 R)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethanj, a které vznikají jakožto meziprodukty při tomto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Jak popsali Barber a kol. (B.J. Pharmacol. 113,str. 1317 až 1327, 1994), mají jak N-methy 1-N[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyiTolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamid tak jeho fyziologicky přijatelné soli hodnotné farmakologické vlastnosti, jako jsou analgetické, protizánětlivé a aquaretické působení, takže jsou zvláště vhodné pro výrobu léčiv.
V německé přihlášce vynálezu DE 1 95 23 502 nebo v evropském patentovém spise EP 752 246 se uvádí, že tato sloučenina je obzvláště účinnou sloučeninou vhodnou jakožto léčivo pro ošetřování zánětlivých střevních poruch mimořádně zvláštním způsobem. Zvláště je tato sloučenina použitelná a účinná pro tuto indikaci, jelikož současně zmírňuje bolesti spojené s takovouto poruchou a v akutním případě ošetřování střevní okluze nebo vytvořené střevní poruchy v důsledku zánětu a také normalizuje nebo uklidňuje motorickou odezvu střev bez vyvolávání pozorovatelných vedlejších účinků. Kromě toho se sloučeniny může používat pří nezánětlívých střevních poruchách, jako je dráŽdivý střevní syndrom (IBS).
V německé přihlášce vynálezu DE 40 34 785 Al a DE 42 15 213 Al nebo v evropském patentovém spise EP 0 569 802 Al se popisuje způsob přípravy N-methyl-N-[(ÍS)-l-fenyl-2-((3S)3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidu reakcí (2S)-2-N-karboxyethyl-2-fenylglycin-N,N-(3S)-hydroxytetramethylamidu s difenylacetylchloridem. Jak se uvádí v německé přihlášce vynálezu DE 42 15 213, výchozí sloučenina, 2S-2-N-karboxyethyl-2-fenylglycinN,N-[(3S)-3-hydroxytetramethylenamid, známá také jako (lS)-[l-N-methylamino-l-fenyI-2((3S)-3-hydroxypynOlidin)ethan], se může připravovat reakcí (lS)-l-amÍno-l-fenyl-2-chlorethanu se (3S)-3-hydroxypyrrolidinem a následnou methylací produktu methyljodidem. Problémem tohoto způsobu přípravy je však rozpustnost výchozích látek a získání racemické směsí produktů po syntéze, přičemž je směs znečištěná vedlejšími produkty, které se musejí pracně oddělovat. Způsob známý dosud jako nový pro přípravu N-methyl-N-[(lS)-l-fenyI-2-((3S}-3hydroxy pyrrolidin-1-y i)ethy l]-2,2-di feny lacetamidu je proto pracný a nákladný a výsledkem jsou nízké výtěžky se zřetelem na použité výchozí látky.
Proto je vynález zaměřen na vývoj způsobu pro jednoduchou a ekonomicky proveditelnou přípravu N-methyl-N-[( l S)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrroIidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidu a při použití enantiomemích výchozích látek N-methyl-N-[(lR)-Í-fenyl-2-((3R)“3hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difeny lacetamidu, který vychází z ekonomických a snadno rozpustných výchozích látek a vede k produktu, který je po možnosti enantiomerně čistý a může se izolovat a čistit jednoduchým způsobem.
-1cz 301121 B6
Podstata vynálezu
Cíle vynálezu se dosahuje způsobem podle nároku 1, přičemž se jako nového meziproduktu používá dosud neznámé sloučeniny N-methyl-N-[( 1S)-l-feny 1-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-15 yl)ethan] pro přípravu N-methyl-N~[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3~hydroxypyrrolidin-l~yl)ethyt]2,2-difenylacetamidu nebo se používá N-methyl-N-[(IR)-l-feny 1-2-((3R)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethanu] jako nového meziproduktu pro přípravu N-methyl-N-[(l R)-l-feny 1-2-((3R)3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidu.
io Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce III
(i), kde znamená 15
R skupinu OR1 nebo SR1,
R1 skupinu A, skupinu arylovou, heteroarylovou, Si(R3)3, COR3 nebo benzylovou,
R atom vodíku, skupinu A, skupinu arylovou, heteroarylovou, Si(R )3 nebo COR ,
R3 atom vodíku, skupinu A, skupinu arylovou nebo heteroarylovou,
A alkylovou skupinu s 1 a 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, mohou připravovat ve vysokých výtěžcích a v enantiomemě čisté formě amidickou kopulaci podle konečného žádaného produktu (3S)-3-hydroxypyrrolidinů nebo (3R)-3-hydroxypyrrolidinů obecného vzorce II
kde znamená
R atom vodíku, skupinu A, skupinu arylovou, heteroarylovou, Si(R )3 nebo COR a
R3 atom vodíku, skupinu A, skupinu arylovou nebo heteroarylovou, nebo jejich solí s kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou nebo se vhodnými organickými kyselinami, se vhodnými (S)-enantiomemímÍ nebo (R)-enantiomemími formami na atomu dusíku substituovaných fenylglycinů obecného vzorce I
kde znamená
R atom vodíku, skupinu OR1 nebo SR1,
R1 skupinu A, skupinu arylovou, heteroarylovou, SÍ(R3)3 nebo COR3,
R3 atom vodíku, skupinu A, skupinu arylovou nebo heteroarylovou,
M atom vodíku nebo kation ze souboru zahrnujícího alkalický kov, kov alkalické zeminy, amonium nebo alkylamonium.
Symbol A zde znamená skupinu s 1 až 6, s výhodou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. S výhodou znamená A skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, isopropylovou, buty lovou, isobutylovou, sek-butylovou nebo terc-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethy lpropy lovou, hexylovou, 1-, 2-, 3nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylovou, 1- nebo 2ethylbutylovou, 1-ethyl-l-methylpropy lovou, l-ethyl-2-methylpropylovou, 1,1,2- nebo 1,2,220 trimethylpropylovou.
Výrazem „aryl“ se s výhodou míní nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem halogenu, skupinou OA nebo alkylovou skupinou, dále například skupinu bifenylovou nebo naftylovou.
Výrazem „heteroaryl“ se s výhodou míní například skupina furanylová, thiofenylová, pyridinylová, pyrrolylová nebo thiazolylová.
Skupinou vzorce Si(R3)3 se míní s výhodou například skupina Si(CH3)3.
Skupinou vzorce COR3 se míní s výhodou například skupina acetylová nebo benzoylová.
Symbol R s výhodou znamená zvláště například methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
Symbol R1 s výhodou znamená zvláště například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, fenylovou, Si(CH3)3 nebo acetylovou skupinu.
Symbol R2 s výhodou znamená zvláště například atom vodíku, skupinu terc-butylovou, Si(CH3)3, acetylovou, benzylovou nebo benzoylovou, především však atom vodíku.
Připravené amidy obecného vzorce III se mohou konvertovat případně jednoduchým způsobem redukcí odstraněním chránící skupiny z hydroxylové skupiny pyrrolidinu naN-methyl-N-[(lS)1-feny 1-2-((3 S)-3-hy droxy pyrrol idin-l-yl)ethan] nebo na N-methyl-N-[( IR)- 1-feny 1-2((3R)-3-hydroxypyrroIidin-l-yl)ethan] obecného vzorce IV.
Reakcí s aktivovanými karboxylovými kyselinami obecného vzorce V _ 4 _
kde znamená
R4 atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu OA nebo O-CO-A, je možné získat z volných zásad sloučeniny obecného vzorce IV
nebo z jejích solí, vytvořených s kyselinou ze souboru zahrnujícího kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou a vhodné organické kyseliny enantiomerní sloučeniny obecného vzorce VI
v čisté formě. S výhodou se tyto sloučeniny připravují ve formě hydrochloridu, sloučenina Nmethyl-N-[( 1 S)-l-fenyl-2-{(3S)“3-hydroxypyrroIidin-l-yl)ethyÍ]-2,2-difenylacetamid je známou formou EMD 61753. Obdobně se však mohou připravoval odpovídající soli s jinými shora uvedenými kyselinami.
Obzvláště se může N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypynOlidin-l-yl)ethyl]-2,2difenylacetamid připravovat poslední reakcí s di feny lacety leh loridem.
Sloučeniny obecného vzorce IV, připravované jakožto meziprodukty, se mohou získat obecně reakcí sloučenin obecného vzorce I se sloučeninami obecného vzorce II. S výhodou se při této reakci používají sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R skupinu OR , kde znamená Rl skupinu A, skupinu arylovou, heteroarylovou, Si(R3)3 nebo COR2 a R2 atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou nebo heteroarylovou se zřetelem na shora uvedené výhodné významy.
S překvapením na rozdíl od používaných odpovídajících formylových sloučenin se získají enantiomemě čisté reakční produkty obecného vzorce III. Tak je možno s výhodou předejít dělení racemátu.
Reakce sloučenin obecného vzorce I a II se může provádět v jakémkoliv žádoucím aprotickém 35 rozpouštědle. Obzvláště výhodnými jsou polámí aprotická rozpouštědle volená ze souboru zahrnujícího diethylether, petroleumether, aceton, nitrobenzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo jiná odpovídající rozpouštědla. Výchozí látky se vyjmou do dostatečného množství rozpouštědla, takže se získá 10 až 30% roztok. S výhodou se reakce provádí v tetrahydrofuranu jakožto rozpouštědle.
Reakce sloučenin obecného vzorce I a II se provádí za vhodných podmínek teploty 0 až 50 °C. Obzvláště dobrých výsledků se však dosahuje při teplotě místnosti 20 až 30 °C a za tlaku okolí.
Pro aktivaci výchozích látek je nutná přítomnost pomocných reakčních činidel. Mohou to být pomocná činidla, kterých se používá jakožto peptidových kopulačních činidel. Jakožto vhodná io pomocná Činidla se příkladně uvádí oxychlorid fosforečný, halogenidy trímocného a pětimocného fosforu, fosgen, dicyklohexylkarbodíimid, tributylamoniová sůl pyridinu, fenyldichlorfosfát,
2-chlor-1,2,3-trinitrobenzen, estery kyseliny fosforečné, chlorsulfonylisokyanát, CH3SO2CI(C2H5)3N, (C6H5)3P-CC14-(C2H5)3N, N,N'-karbony ldiimidazol, N-(alkylkarbonyl)imidazoly, anhydridy nebo chloridy kyselin a zvláště alkylchloroformáty, například ethylchloroformát. Jiná vhodná pomocná činidla jsou popsána v různé literatuře (například C. Ferri „Reaktionen der organischen Synthese“ [„Reactions of organic Synthesis“]; R.C. Larock „Comprehensive Organic Transformations; A guide Lo Functional Group Preparations“, Verlag Chemie 1989).
Kromě toho je nutná přítomnost zásady. Vhodné zásady jsou rovněž popsány ve shora uvedených publikacích. Jakožto takové zásady se příkladně uvádějí terciární aminy, jako je například triethylamin. Mohou se však také přidávat anorganické zásady. Vhodnými anorganickými zásadami jsou zvláště uhličitany. Jestliže se použije hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, musí se zvláště dodržet přesné přidání, jelikož jinak dochází k nežádoucím vedlejším reakcím. Pro zjednodušení dalšího zpracování je však také možno pou25 žívat hydroxypyrrolidinu v nadbytku, takže sám působí jakožto zásada.
Získaný reakční produkt obecného vzorce III je možné zpracovávat o sobě známým způsobem filtrátu, který se získá odfiltrováním vytvořené sraženiny. Například obvyklým a vhodným způsobem je oddestilování rozpouštědla, opětné vyjmutí surového produktu do organického rozpouš30 tědla, opakovaná extrakce získaného roztoku vodou, opětné oddestilování rozpouštědla a překrystalování získaného produktu ze vhodného rozpouštědla, například z methanolu. Jsou však také možné jiné varianty zpracování, jak je pracovníkům v oboru zřejmé, například způsoby, které přídavně zahrnují chromatografické čištění.
V závislosti na reakčních podmínkách se reakční produkt obecného vzorce III získá z rozpouštědlové směsi obsahující vodu jakožto volná zásada nebo jakožto adiční sůl s kyselinou ze souboru zahrnujícího kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou a organické karboxylové kyseliny. V případě adiční soli s organickou karboxylovou kyselinou se izolace může provádět po oddělení fází o sobě známými laboratorními způsoby.
Jakožto vhodné karboxylové kyseliny, kterých se může použít, se zvláště uvádějí alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heteroaromatické monobázické nebo poíybázické karboxylové, sulfonové a sírové kyseliny, jako jsou například kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimalová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonové, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová, naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce III se redukují v prostředí chránícího plynu, například v prostředí dusíku, v přítomnosti hydrid přenášejícího činidla. Vhodnými hydrid přenášejícími činidly jsou činidla ze souboru zahrnujícího kovové aluminiumhydridy, s výhodou lithiumaluminiumhydrid, kovové alkoxyaluminiumhydridy, s výhodou lithiumtriethoxyaluminiumhydrid, kovové borhydridy, s výhodou natriumborhydrid nebo boran, přičemž je přídavně nutná přítomnost Lewisovy kyseliny, jako je například fluorid boritý.
Redukce se s výhodou provádí v polárním aprotickém a k hydridu inertním rozpouštědle. Vhodnými jsou shora uvedená rozpouštědla. Obzvláště vhodnými rozpouštědly jsou například diethylether nebo tetrahydrofuran.
K provádění hydrogenace se sloučenina obecného vzorce III rozpustí ve vhodném rozpouštědle a přidá se za zahřívání do roztoku, který obsahuje hydridové přenášející činidlo v ekvimolámích množstvích nebo v mírném nadbytku. Je však také možné zavádět výchozí sloučeninu, která se má hydrogenovat, a přidávat hydrogenační činidlo ve vhodném množství vhodným způsobem, takže se získá reakční směs, která obsahuje výchozí látku ve hmotnostním množství 10 až 25 %, ío vztaženo na rozpouštědlo. K ukončení reakce se reakční směs míchá za podmínek zpětného toku po dobu několika hodin. Reakční směs se pak zpracovává o sobě známými způsoby pro pracovníky v oboru tak, že se rozkládá kromě jiného přidáním rozpouštědlové směsi obsahující proton poskytující a aprotické rozpouštědlo a nadbytek hydridového přenášejícího Činidla a uvolněním reakčního produktu. Vhodnými proton poskytujícími rozpouštědly jsou například voda nebo is alkoholy, jako jsou methanol a ethanol. Vhodnými aprotickými rozpouštědly jsou všechna shora uvedená polární aprotická rozpouštědla, zvláště tetrahydrofuran. S výhodou se používá tetrahydrofuranu, jelikož je průmyslově získatelný jakožto bezvodý produkt.
Produkt se zpracovává po oddělení fází běžnými laboratorními způsoby. Surový získaný produkt se může zpracovávat krystalizaci, pro zpracování se vyjímá například do organického s vodou nemísitelného rozpouštědla a zpracovává se nadbytkem anorganické kyseliny, s výhodou kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem vytvořená sůl se může oddělit v krystalické formě.
Další reakce N-methyl-N-[(lS)-l-fenyÍ-2-((3S)-3-hydroxypyrTolidin-l-yl)ethan]u nebojeho dihydrochlorídu se vhodným derivátem difenyloctové kyseliny, s výhodou s chloridem kyseliny k poskytnutí žádaného konečného produktu N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamÍdu (obecného vzorce VI, EMD 61753) se provádí o způsoby popsanými v patentové literatuře (německý patentový spis DE-A1 40 34 785 a DEA1 42 15 213 nebo evropský patentový spis EP 0 569 802 Al).
Následující příklady praktického provedení vynález objasňují, nijak jej však neomezují, takže jsou možné různé obměny příkladných provedení, které vedou k žádanému produktu, kterým je N-methyl-N-[( 1S)-1 -feny 1-2-((3S)-3-hydroxypynOlidin-1 -yl)ethan] (obecného vzorce IV), použitelný jakožto meziprodukt pro přípravu N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxy35 pyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidu.
Příklady provedení vynálezu
Na atomu dusíku substituované (2S)-N-formyl-2-fenylglycin-N,N-[(3S)-3-hydroxytetramethylenamid]y obecného vzorce III z (2S}-fenylglycinů obecného vzorce I
Příklad I (2S)-N-Formyl-2-fenylglycin-N,N-[(3S)-3-hydroxytetramethylenamid]
Z (2S)-N-formyl-2-fenylglycinu (získatelného z (S)-(+)-a-aminofenyloctové kyseliny a ze systému acetanhydrid/mraveněí kyselina například způsobem, který popsal Huszthy Peter, Oue
Masatoshi, Bradshaw Jerald S., Zhu Cheng Y, Wang Tingmín a kol. (J, Org. Chem,, EN, 57 (20), str. 5383 až 5394, 1992) a z (3S)-3-hydroxypyrrolidinu (získatelného z obchodně dostupného (S)-l-benzyI-3-pyrrolidinolu, například způsobem, který popsal Bhat Krishna L,, Flanagan Denise M“ Joullie Madelei55 ne M. (Synth. Commun., EN, 15 (7), str. 587 až 598, 1985) nebo Naylor Alan, Judd Runcán B.,
Scopes David LC., Hayes AnnG., Birch Philips J. (J. Med. Chem., EN, 37 (14), str. 2138 až
2144,1994):
V prostředí dusíku se přidá 4,8 ml ethylchlorformátu v 10 ml tetrahydroťuranu za míchání do 9 g 5 (2S)-N-formyl-2-fenylglycinu a 5,5 ml N-methylmorfolinu ve 250 ml tetrahydrofuranu pří teplotě -15 °C a ponechá se po dobu 10 minut a přidá se roztok 6,2 g (3S>-3“hydroxypyrrolidinhydrochloridu a 7 ml triethylaminu v 50 ml dimethylformamidu. Míchá se po dobu 18 hodin a získaná sraženina se oddělí a výsledný (2S>N-formyl-2-fenylglycin-N,N-[(3S)-3-hydroxytetramethylenamid] se izoluje z filtrátu koncentrováním obvyklými laboratorními způsoby a násio ledným chromatografickým vyčištěním.
H-NMR: D6-DMSO; 3,0-3,8 (m), 4,25 (d), 5,0 (s,br), 5,7 (dd), 7,4 (ArH), 8,0 (ArH), 8,8 (CHO):
MS-FAB: (M+l)+ 221,205.
Krystaly o teplotě tání 97 až 101 °C.
[a]D20 = +208°, c=l v methanolu.
Příklad 2 (2S)-N-Karboxybenzyl-2-fenylglycin-N,N-[(3S)-3-hydroxytetramethylenamid]
Z (2S)-N-karboxybenzyl-2-fenylglycinu (získatelného z (SH+H-aminofenyloctové kyseliny a z benzyIchlorkarbonátu, například způsobem, který popsal Jones Raymond CF, Turner lan, Howard, Kevin J. (Tetrahedron Lett, 34 (39), str. 6329 až 6332,1993) a
z (3S)-3-hydroxypyrrolidinu (získatelného z obchodně dostupného (S)-l-benzy 1-3-pyrrolidinolu, například způsobem, který popsal Bhat Krishna L., Flanagan Denise M., Joullie Madeteine M. (Synth Commun., EN, 15 (7) str. 587 až 598, 1985) nebo Naylor Alan, Judd Runcán B., Scopes David I.C., Hayes, Ann G., Birch Philips J. (J. Med. Chem., EN, 37 (14), str. 2138 až
2144, 1994).
V prostředí dusíku se zpracuje 14,3 g (2S)-N-karboxybenzyl-2-fenylglycinu ve 100 ml tetrahydrofuranu v chladu s 5,5 ml 4-methylmorfolinu a roztokem 4,8 ml ethylchlorformátu a 10 ml tetrahydrofuranu a míchá se 30 minut. Přidá se pak roztok 4,36 g (3S)-3“hydroxypyrrolidonu a
10 ml tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 18 hodin, získaná sraženina se oddělí a výsledný (2S)N-karboxybenzyl-2-fenylglycin-N,N-[(3S)-3-hydroxytetramethyÍenamid] se izoluje z filtrátu koncentrováním obvyklými laboratorními způsoby, vyjme se do organického rozpouštědla, promyje se vodnou fází, znovu se zkoncentruje a nechá se vykrystalovat.
H-NMR: D6-DMSO + TFA; 5,1 (s), PhCH2R;
FAB-MS: 355 (M+l)+ 311,196, 176; olej [a]D20 = +108°, c=T v methanolu.
Příklad 3 (2S)-N-Karboxyethyl-2-fenylglycin-N,N-[(3S)-3-hydroxytetramethylenamid]
3a)
Ze (2S)-N-karboxyethyl-2-fenylglycinu (získaného z (SH+H-aminofenyloctové kyseliny a 50 z ethylchlorkarbonátu, například způsobem, který popsal Bodurow C.C., Boyer B.D., Brennan J.,
Bunnell C.A., Burks J.E. a kol. (Tetrahedron Lett. EN, 30 (18) str. 2321 až 2324,1989) a .7CZ 301121 B6 z (3S)-3-hydroxypyrrolidinu (získatelného z obchodně dostupného (S)-l-benzyl-3-pyrrolidinolu, například způsobem, který popsal Bhat Krishna L., Flanagan Denise M„ Joullie Madeteine M.
(Synth Commun., EN, 15 (7) str. 587 až 598, 1985, nebo Naylor Alan, Judd Runcán B., Scopes
David I.C., Hayes Ann G., Birch Philips J. (J. Med. Chem., EN, 37 (14), str. 2138 až 2144,
1994):
V prostředí dusíku se zpracuje 16,7 g (2S)-N-karboxyethyl-2-fenyIglycinu v chladu 8,3 ml 4methylmorfolinu a roztokem 7,1 ml ethylchlorformátu a 20 ml tetrahydrofuranu a míchá se po dobu 60 minut. Přidá se roztok 6,5 g (3S)-3-hydroxypyaolidinu a 30 ml tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 18 hodin, získaná sraženina oddělí a výsledný (2S)-N-karboxyethyl-2-fenylglycinN,N-[(3S)-3-hydroxytetramethylenamid] se izoluje z filtrátu koncentrováním obvyklými laboratorními způsoby, vyjme se do organického rozpouštědla, promyje se vodnou fází, opět se zkoncentruje a nechá vykrystalovat.
3b)
Z (2S)-N-karboxyethyl-2-feny Iglycinu a z(3S)-3-hydroxypyrrolidinhydrochloridu (obchodně dostupného):
Přidá se směs 24 g (2S)-N-karboxyethyl-2-fenyIglycinu s 10 g methyimorfolinu ve 100 ml tet20 rahydrofuranu pri teplotě přibližně -10 °C do 11 g ethylchlorformátu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po míchání se přidá směs 12 g (3S)-3-hydroxypyrrolidinhydrochloridu v 10 ml deionizované vody a směs 10 g methyimorfolinu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu několika hodin, fáze se oddělí obvyklými laboratorními způsoby a koncentrací se izoluje (2S)-N-karboxyethyl2-fenylglycÍn-N,N-[(3S)-3-hydroxytetramethylenamid], vyjme se do organického rozpouštědla, promyje se vodnou fází, opět se zkoncentruje a nechá se vykrystalovat. Analytická data 3a a 3b odpovídají:
H-NMR: DÓ-DMSO; 1,2 (t), 3-3,8 (m,br), 4,05 (q), 4,25 (s,br), 7,25-7,45 (m):
MS: 293 (M+I)+247,178, 106;
Krystaly o teplotě tání 124 až 126 °C.
[a]D20 = +137°, c= 1 v methanolu.
N-Methyl-N-( 1S)— 1-feny 1-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethan obecného vzorce IV
Příklad 4
N-Methyl-N-(1 S)-1-fenyl-24(3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethan = l-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]-(2S}-2-methylamíno-2-fenylethan
V prostředí dusíku se opatrně za zahřeje 2200 ml 1,08 molámího roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a za míchání se přidá roztok 264 g (2S)-N-karboxyethyl-2-fenylglycin-N,N-[(3S)-3-hydroxytetramethylenamidu] a 1400 ml tetrahydrofuranu. Po ukončeném přidávání se směs zahřívá po dobu tří hodin pod zpětným chladičem a vychladlý reakční roztok se hydrolyzuje přidáním směsi voda/tetrahydrofuran. Po zpracování uhličitanem sodným a po odstranění anorganických podílů se produkt izoluje z filtrátu za použití obvyklých laboratorních způsobů. Olejovitý surový produkt přejde po vyčištění krystalizaci nebo chromatografií na pevnou látku.
H-NMR: D6-DMSO; 2.1-3,1 (m), 3,6 (dd), 4,3 (m), 7,15-7,35 (m):
MS: 220 (M)+205, 120, 100,91;
Vzhled: nažloutlý olej, který vykiystaluje v závislosti na dávce.
[a)D20 = 4-66,8°, c=0,0938 g v 10 ml methanolu.
Příklad 5
N-Methyl-N-( 1 S)-l -feny 1-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidin-l -yl)ethandihydrochlorid = 1 -[(3 S)3-hydroxypyrrolidin-l-yI]-(2S)-2-methylamino-2-fenylethandihydrochlorid
V prostředí dusíku se opatrně zahřeje 2200 ml 1,08 molámího roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a za míchání se přidá roztok 264 g (2S)-N-karboxyethyl-2-fenylglycinN,N-[(3$)-3-hydroxytetramethylenamidu] a 1400 ml tetrahydrofuranu. Po ukončeném přidávání se směs 2ahřívá po dobu tří hodin pod zpětným chladičem, ochladí se a reakční roztok se hydroío lyžuje přidáním směsi 80 ml vody a 400 ml tetrahydrofuranu. Po zpracování uhličitanem sodným a po odstranění anorganických podílů se produkt izoluje z filtrátu za použití obvyklých laboratorních způsobů. Olejovitý surový produkt se vyjme do organického, s vodou nemísitelného rozpouštědla a zpracuje se přebytkem kyseliny chlorovodíkové.
Vykiystalovaný produkt se izoluje a vysuší.
H-NMR: D6-DMSO; 3,4 (m), 3,8 (m), 4,2 (m), 4,4 (m), 4,9 (m), 7,5 a 7,3 (ArH):
Teplota tání 240 až 242 °C.
[a]D20 = -22,4°, c=l ve vodě.
Průmyslová využitelnost
Způsob alternativní přípravy N-methyl-N-[( lS)_l-feny 1-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolídin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidu nebo N-methyl-N-[( 1 R)-l-fenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrrolidinl-yl)ethyí]-2,2-difenylacetamidu použitelných pro výrobu analgetických, protizánětlivých a aquaretických farmaceutických prostředků.

Claims (5)

1. Způsob alternativní přípravy N-methyl-N-[(lS)-l-fenyI-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-lyl)ethyl]-2,2-difenylacetamidu nebo N-methyl-N-[( 1R)-1 -feny 1-2-((3R)-3-hydroxypyrroli35 din-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidu, vyznačující se tím, že
a) na atomu dusíku substituovaný derivát fenylglycinu obecného vzorce I
OM (·),
NH kde znamená
R skupinu OR1 nebo SR1,
R1 skupinu A, skupinu arylovou, heteroarylovou, Si(R3)3, COR3 nebo benzylovou, R3 atom vodíku, skupinu A, skupinu arylovou nebo heteroarylovou,
-OCZ 301121 B6
A aíkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a
M atom vodíku nebo kation ze souboru zahrnujícího alkalický kov, kov alkalické zemin, amonium nebo alkylamonium,
5 se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II
R2O (in, kde znamená
R2 atom vodíku, skupinu A, skupinu ary lovou, heteroarylovou, Si(R3)3 nebo COR3 a
R3 atom vodíku, skupinu A, skupinu arylovou nebo heteroaiylovou,
15 nebo s adiční solí sloučeniny obecného vzorce 11 s kyselinou ze souboru zahrnujícího kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou a organické karboxylové kyseliny za získání sloučeniny obecného vzorce III
O kde R a R3 mají shora uvedený význam,
b) sloučenina obecného vzorce III se převádí redukcí na sloučeninu obecného vzorce IV která se popřípadě převádí na odpovídající adiční sůl s kyselinou ze souboru zahrnujícího kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou a organické karboxylové kyseliny a
c) takto získaná sloučenina obecného vzorce IV se nechává reagovat s aktivovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorce V
II (V), kde znamená
R4 atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu OA nebo O-CO-A, 5 za získání sloučeniny obecného vzorce VI ío která se popřípadě převádí na asociovanou adiční sůl s kyselinou ze souboru zahrnujícího kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, sulfaminovou, dusičnou, fosforečnou, ortofosforečnou a organické kyseliny, přičemž se výchozí látky používají ve stupni a) v závislosti na enantiomerech žádoucích jakožto konečné produkty.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R skupinu OR1, kde znamená R1 skupinu A, skupinu aryíovou, heteroarylovou, Sí(R3)3 nebo COR3 a R3 atom vodíku, skupinu A, skupinu aryíovou nebo heteroarylovou.
3. Způsob podle nároku 1 a/nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce I a II provádí v aprotickém, s výhodou v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou 20 až 30 °C.
25
4. Způsob podle nároků 1,2a 3, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce 1 a II provádí v rozpouštědle voleném ze souboru zahrnujícího diethylether, petroleumether, aceton, nitrobenzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, přičemž jsou výchozí látky obsaženy v rozpouštědle v koncentraci 10 až 30 %.
30 5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce I a II provádí v přítomnosti pomocného činidla voleného ze souboru zahrnujícího oxychlorid fosforečný, halogenidy třímocného a pětimocného fosforu, fosgen, dicyklohexylkarbodiimid, tributylamoniovou sůl pyridinu, fenyldichlorfosfát, 2-chlor-l,2,3-trinitrobenzen, estery kyseliny fosforečné, chlorsulfonylisokyanát, CH3SO2C 1-(02¾ )3N, (CéHs^P-CCU-^HsbN,
35 Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, N-(aIkylkarbonyl)imidazoly, acetanhydrid, acetylchlorid a ethylchlorformát a organickou nebo anorganickou zásadu.
6. Způsob podle nároků laž5, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce I a H provádí v přítomnosti zásady volené ze souboru zahrnujícího triethylamin,
40 uhličitan sodným, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný a hydroxid draselný.
7. Způsob podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se redukce sloučeniny obecného vzorce III provádí v přítomnosti hydrid přenášejícího činidla ze souboru zahrnujícího kovové aiuminiumhydridy, s výhodou lithiumaluminiumhydrid, kovové alkoxyaluminiumhydridy,
45 s výhodou lithiumtriethoxyaluminiumhydrid, kovové borhydridy, s výhodou natriumborhydrid a
- 11 CZ 301121 B6 boran, a popřípadě v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je fluorid boritý, v polárním aprotickém rozpouštědle ze souboru zahrnujícího diethylether, petroleumether, aceton, nitrobenzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid a tetrahydrofuran.
5 8. Způsob podle nároku 1 a/nebo 7, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III, používaná jakožto výchozí látka, rozpouští v rozpouštědle za získání 10 až 25% koncentrace a hydrogenační produkt se uvolňuje přidáním rozpouštědla poskytujícího proton ve směsi s aprotickým rozpouštědlem.
CZ20003860A 1998-04-20 1999-04-16 Zpusob prípravy enantiomerne cistého N-methyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidu CZ301121B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19817393 1998-04-20
DE19827633A DE19827633A1 (de) 1998-04-20 1998-06-20 Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003860A3 CZ20003860A3 (cs) 2001-01-17
CZ301121B6 true CZ301121B6 (cs) 2009-11-11

Family

ID=7865063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003860A CZ301121B6 (cs) 1998-04-20 1999-04-16 Zpusob prípravy enantiomerne cistého N-methyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidu

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6344566B1 (cs)
EP (2) EP1607090B1 (cs)
JP (1) JP4688292B2 (cs)
KR (1) KR100649175B1 (cs)
CN (2) CN1310884C (cs)
AR (2) AR019080A1 (cs)
AT (2) ATE303361T1 (cs)
AU (2) AU761721B2 (cs)
BR (1) BR9909731A (cs)
CA (1) CA2329210C (cs)
CY (1) CY1112314T1 (cs)
CZ (1) CZ301121B6 (cs)
DE (2) DE19827633A1 (cs)
DK (2) DK1607090T3 (cs)
ES (2) ES2375384T3 (cs)
HU (1) HUP0101600A3 (cs)
MY (1) MY120471A (cs)
NO (1) NO317984B1 (cs)
PL (1) PL206969B1 (cs)
PT (1) PT1607090E (cs)
RU (1) RU2298549C2 (cs)
SI (2) SI1073634T1 (cs)
SK (2) SK288016B6 (cs)
TW (1) TWI249524B (cs)
UA (1) UA73472C2 (cs)
WO (1) WO1999054298A1 (cs)
ZA (1) ZA200006689B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10259245A1 (de) * 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren
CA2544245A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-26 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Use of selective opiate receptor modulators in the treatment of neuropathy
US20070160559A1 (en) * 2006-01-12 2007-07-12 Roszell James A Skin disinfectant composition and methods for using
MX2009010409A (es) * 2007-03-30 2010-03-29 Tioga Pharmaceuticals Inc Agonistas kappa-opiaceos para el tratamiento del sindrome de colon irritable alternado con diarrea predominante.
CN103664727A (zh) * 2013-12-19 2014-03-26 无锡万全医药技术有限公司 一种一锅法制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的工艺
CN103772257A (zh) * 2013-12-31 2014-05-07 无锡万全医药技术有限公司 一种制备2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯的方法
US10736871B2 (en) 2015-04-01 2020-08-11 Cedars-Sinai Medical Center Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof
CN112574068A (zh) * 2020-11-17 2021-03-30 万华化学（宁波）有限公司 一种低色号高稳定性碳化二亚胺改性异氰酸酯的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4034785A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine
DE19523502A1 (de) * 1995-06-28 1997-01-02 Merck Patent Gmbh Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5232978A (en) * 1988-12-23 1993-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines
DE4215213A1 (de) * 1992-05-09 1993-11-11 Merck Patent Gmbh Arylacetamide
DE4425071C2 (de) * 1994-07-15 1996-08-29 Degussa Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Pyrrolidine mit hoher Enantiomerenreinheit
DE19531464A1 (de) * 1995-08-26 1997-02-27 Merck Patent Gmbh N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid
AU3384697A (en) * 1996-07-24 1998-02-10 Warner-Lambert Company Diphenyl-cyclopropenes as selective k-agonists
DE19647538A1 (de) * 1996-11-16 1998-05-20 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[1-phenyl-2-(-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4034785A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine
DE19523502A1 (de) * 1995-06-28 1997-01-02 Merck Patent Gmbh Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOTTSCHLICH R ET AL: "EMD 61 753 AS A FAVOURABLE REPRESENTATIVE OF STRUCTURALLY NOVEL ARYLACETAMIDO-TYPE K OPIATE RECEPTOR AGONISTS, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, Bd. 4, Nr. 5, 1. Januar 1994 (1994-01-01), Seiten 677-682 *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1039111A1 (en) 2002-04-12
KR20010042750A (ko) 2001-05-25
SK286442B6 (sk) 2008-10-07
ATE527999T1 (de) 2011-10-15
KR100649175B1 (ko) 2006-11-24
DK1607090T3 (da) 2012-01-30
WO1999054298A1 (de) 1999-10-28
SI1607090T1 (sl) 2012-01-31
CA2329210A1 (en) 1999-10-28
EP1607090B1 (de) 2011-10-12
AU761721B2 (en) 2003-06-05
SK288016B6 (sk) 2012-11-05
JP4688292B2 (ja) 2011-05-25
PT1607090E (pt) 2012-01-10
US6344566B1 (en) 2002-02-05
HUP0101600A3 (en) 2002-12-28
HUP0101600A2 (hu) 2001-09-28
DK1073634T3 (da) 2006-01-09
ATE303361T1 (de) 2005-09-15
EP1607090A1 (de) 2005-12-21
AU4031199A (en) 1999-11-08
MY120471A (en) 2005-10-31
DE59912502D1 (de) 2005-10-06
ES2251194T3 (es) 2006-04-16
DE19827633A1 (de) 1999-10-21
NO20005259L (no) 2000-10-19
EP1073634A1 (de) 2001-02-07
JP2002512223A (ja) 2002-04-23
NO317984B1 (no) 2005-01-17
UA73472C2 (en) 2005-08-15
CA2329210C (en) 2008-03-04
EP1073634B1 (de) 2005-08-31
AR019080A1 (es) 2001-12-26
AU2003248428A1 (en) 2003-11-06
PL343556A1 (en) 2001-08-27
CN1297435A (zh) 2001-05-30
SI1073634T1 (sl) 2006-02-28
AU2003248428B2 (en) 2005-10-20
RU2298549C2 (ru) 2007-05-10
BR9909731A (pt) 2000-12-19
CY1112314T1 (el) 2015-12-09
CN1846696A (zh) 2006-10-18
NO20005259D0 (no) 2000-10-19
PL206969B1 (pl) 2010-10-29
ES2375384T3 (es) 2012-02-29
CZ20003860A3 (cs) 2001-01-17
ZA200006689B (en) 2002-02-18
TWI249524B (en) 2006-02-21
AR066455A2 (es) 2009-08-19
SK15572000A3 (sk) 2001-05-10
CN1310884C (zh) 2007-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2641897B1 (en) A process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-N-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof
CZ301121B6 (cs) Zpusob prípravy enantiomerne cistého N-methyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidu
US4833169A (en) Hydropyridine derivatives
CZ145489A3 (cs) Způsob přípravy dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2´-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylátu
JP7693921B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
JP7279134B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
EP2240442B1 (en) Preparation process useful in synthesis of atorvastatin
MXPA00010234A (en) Method for producing enantiomer-free n-methyl-n- [(1s)-1-phenyl- 2-((3s)- 3-hydroxypyrrolidine- 1-yl)ethyl]- 2,2-diphenyl acetamide
EP0079740B1 (en) Anthraniloyloxyalkanoates
US6207834B1 (en) Process for producing piperidinecarboxylic acid amide derivatives
US6172234B1 (en) Optically active cyclic amino acid ester derivatives and processes for producing the same
EP1698611A1 (en) Process for producing phenylacetic acid derivative
WO2024121183A1 (en) New cyanopyridine khk inhibitor compounds
EP1698621A1 (en) Method for producing pyrrolidine derivative
JP3266603B6 (ja) ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法
FR2519339A1 (fr) Composes heterocycliques contenant un groupe c-acetyle et leur procede de preparation
HK1039111B (en) Method for producing enantiomer-free n-methyl-n-[(1s)-1-phenyl-2-((3s)-3-hydroxypyrrolidine-1-yl)ethyl]-2,2-diphenyl acetamide
HK1096300A (en) Method for producing enantiomer-free n-methyl-n-[(1s)-1-phenyl-2-((3s)-3-hydroxypyrrolidine-1-yl)ethyl]-2,2-diphenyl acetamide

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150416