UA73472C2 - A method for producing n-methyl-n-[(1s)-1-phenyl-2-((3s)-3-hydroxypyrrolidine-1-yl)ethyl]-2,2-diphenyl acetamide - Google Patents
A method for producing n-methyl-n-[(1s)-1-phenyl-2-((3s)-3-hydroxypyrrolidine-1-yl)ethyl]-2,2-diphenyl acetamide Download PDFInfo
- Publication number
- UA73472C2 UA73472C2 UA2000116543A UA2000116543A UA73472C2 UA 73472 C2 UA73472 C2 UA 73472C2 UA 2000116543 A UA2000116543 A UA 2000116543A UA 2000116543 A UA2000116543 A UA 2000116543A UA 73472 C2 UA73472 C2 UA 73472C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compound
- phenyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 M-substituted phenylglycine Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 238000007871 hydride transfer reaction Methods 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- TYKIFPMVXMIHEE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,5,6-trinitrocyclohexa-1,3-diene Chemical compound [O-][N+](=O)C1C=CC=C([N+]([O-])=O)C1(Cl)[N+]([O-])=O TYKIFPMVXMIHEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical class CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWLUFVAFWWNXJZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine Chemical compound ON1CCCC1 CWLUFVAFWWNXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N diphenylacetic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B35/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving a change in the type of bonding between two carbon atoms already directly linked
- C07B35/02—Reduction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
- C07B43/06—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нового способу одержання на вибір 2 М-метил-Мм-(15)-1-феніл-2-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-2,2-дифеніл-ацетаміда або
М-метил-М-К1К)-1-феніл-2-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-2,2-дифенілацетаміда, а також нових сполук
М-метил-М-К15)-1-феніл-2-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етану) та
М-метил-М-К1К)-1-феніл-2-((3К)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етану), які утворюються як проміжні продукти при здійсненні цього способу. 70 Як описано у Вагрег та ін. (В.).РіПаптасоЇї. 113 (1994), стор.1317-1327), як сполука
М-метил-Мм-(15)-1-феніл-2-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-2,2-дифенілацетамід, так і його фізіологічно прийнятні солі мають цінні фармакологічні властивості, такі як анальгетична, протизапальна і водорозчинна ефективність, завдяки яким вони особливо придатні для виготовлення відповідних лікарських засобів.
Аналогічно тому, як описано в заявках ОЕ 19523502, відповідно ЕР 752246, було встановлено, що зазначена 72 сполука являє собою особливо ефективну сполуку, яка може винятково успішно застосовуватися як лікарський засіб для лікування запальних захворювань кишечнику. Насамперед, завдяки цьому показанню, сполука виявляє при її застосуванні високу ефективність, оскільки одночасно вона здатна зменшувати біль, пов'язаний з такими захворюваннями, а у випадку, зумовлений гострим запаленням, відповідно спровокована запаленням небезпека закупорки просвіту кишки, вона нормалізує моторику кишечнику, або сприяє поновленню його нормальної діяльності, не викликаючи при цьому помітних побічних ефектів. Крім того, сполука може застосовуватися і при незапальних захворюваннях кишечнику, таких зокрема, як СРК (синдром роздратованої кишки).
У заявках ОЕ 4034785 А1 та ОЕ 4215213 Ат, відповідно ЕР 0569802 Аї описано одержання
М-метил-М-К15)-1-феніл-2-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-2,2-дифенілацетаміда взаємодією (25)-2-М-карбоксиетил-2-фенілгліцин-М,Мм-((35)-3-гідрокситетраметиламіда! з дифенілацетилхлоридом. - Як с описано в ОРЕ 4215213, вихідну сполуку (9 (25)-2-М-карбоксиетил-2-фенілгліцин-М,Мм-(35)-3-гідрокситетраметиленаміді, інша її назва (15)-(1-М-метиламіно-1-феніл-2-((35)-3-гідроксипіролідино)етані, можна одержати взаємодією (15)-1-аміно-1-феніл-2-хлоретану з (35)-3-гідроксипіролідином та наступним метилюванням метилиодидом.
Однак цьому методу одержання властиві певні проблеми, які полягають у незадовільній розчинності вихідних сч продуктів, а також в тому, що по завершенню синтезу для розділу отриманої рацемічної суміші, яка містить - домішки побічних продуктів, потрібні значні витрати. З цієї причини відомий на сьогоднішній день спосіб одержання М-метил-М-(15)-1-феніл-2-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-2,2-дифенілацетаміду є неекономічним З і не забезпечує до того ж досить високий вихід продукту з урахуванням використаних вихідних сполук. со
Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача розробити простий у 325 здійсненні та економічний спосіб одержання -
М-метил-М-К15)-1-феніл-2-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-2,2-дифеніл-ацетаміда, відповідно при використанні енантіомерних едуктів
М-метил-М-К1К)-1-феніл-2-((3К)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-2,2-дифенілацетаміда, виходячи з недорогих, « добре розчинних вихідних продуктів, які забезпечували б можливість одержувати продукт у вигляді максимально З чистого енантіомеру з його наступним, також безтурботним виділенням і очищенням. с Зазначена задача вирішується за допомогою способу відповідно до пункту 1 формули винаходу, в якому для
Із» одержання /М-метил-М-(15)-1-феніл-2-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-2,2-дифенілацетаміду як нового проміжного продукту використовують невідому на сьогоднішній день сполуку
М-метил-М-(К15)-1-феніл-2-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етані, а для одержання
М-метил-Мм-К1К)-1-феніл-2-((3К)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-2,2-ди-фенілацетаміду також як новий проміжний і продукт використовують М-метил-М-(1К)-1-феніл-2-((3К)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етан)ї. Було встановлено, що оз сполуки формули ПІ щ»
М о (1)
В ку сн) їз КАМ ї 22 в якій В і В? мають наступні значення:
Ге! ВЕ означає Н, ОВ! або 587, юю В" означає А, арил, гетероарил, 5(К)з або СОКУ,
В? означає Н, А, арил, гетероарил, а також 5(К)з або СОКУ, во ЕЗ означає Н, А, арил або гетероарил,
А означає лінійний або розгалужений алкільний залишок з 1-6 С-атомами, можна одержувати з високим виходом та у вигляді чистого енантіомеру, якщо, в залежності від необхідного кінцевого продукту, (35)-3-гідроксипіролідини або (З3К)-3-гідроксипіролідини формули ЇЇ б5 то (1)
Ф (1) в якій 2 означає Н, А, арил, гетероарил, а також зі(3)3 або СОКУ, ВЗ означає Н, А, арил або гетероарил, або їх солі, утворені з НСІ, НВг, НІ, НьЗО,, НзРоО, або з відповідними органічними кислотами, піддавати взаємодії за реакцією амідного сполучення з відповідними (5)- або (К)-енантіомерними формами М-заміщених 70 фенілгліцинів формули о () ом (З в. он йй о в якій
ВЕ означає Н, ОВ або 587, 720 В" означає А, арил, гетероарил, 5(ЕЗ)5 або СОКУ,
ЕЗ означає Н, А, арил або гетероарил,
М означає Н або катіон з групи, яка включає лужні метали, лужноземельні метали, амоній та алкіламоній.
Алкіл містить 1-6, переважно 1, 2, З або 4 С-атоми і представляє собою переважно метил, крім того, етил, сч пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил або трет-бутил, а також пентил, 1-, 2- або З-метилбутил, 1,1-, 1,2- або 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-, 2-, 3- або 4-метилфеніл, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- о або 3,З-диметилбутил, 1- або 2-етилбутил, 1-етил-1-метилпропіл, 1-етил-2-метил пропіл, 1,1,2-або 1,2,2-триметилпропіл.
Арил являє собою переважно незаміщений феніл або одно- чи дворазово заміщений галогеном, ОА або с зо алкілом феніл, а також, наприклад, біфенил або нафтил.
Гетероарил являє собою переважно, наприклад, фураніл, тиофеніл, піридиніл, піроліл або тіазоліл. в. 5і((23)5 означає переважно, наприклад, 5і(СНа)з. «
СОВЗ означає переважно, наприклад, ацетил або бензоїл.
К означає переважно насамперед, наприклад, метокси чи етокси. о
В" означає насамперед, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, феніл. З(СН»)з або ацетил. ї-
В2 означає насамперед, наприклад, Н, трет-бутил, З(СН»)»5, ацетил, бензил або бензоїл, але переважніше Н.
Одержувані аміди формули ІІІ за простою методикою шляхом відновлення, необов'язково при відщепленні захисної групи в гідроксильній групі піролідину можна переводити в «
М-метил-М-К15)-1-феніл-2-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етані або в
М-метил-М-(1К)-1-феніл-2-(3К)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етан| формули ІМ. З с Взаємодією з активованими карбоновими кислотами формули М . в» и У) ще) з ше; (95) ве в якій В" означає Е, СІ, Вг, І, ОА або О-СО-А, з вільних основ сполук формули ІМ -І (М ще)
МН що
Ф) або з їх солей, утворених з НСІ, НВг, НІ, Н»ЗО,, НзРО, або з відповідними органічними кислотами, можуть ко бути одержані енантіомерні сполуки формули МІ во м)
Сум
ЯМ О,о в в чистій формі. Переважніше одержувати зазначені сполуки у вигляді гідрохлоридів, при цьому під сполукою
М-метил-М-(15)-1-феніл-2-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-2,2-дифенілацетамід мається на увазі відома форма ЕМО 61753; аналогічним шляхом можна одержувати і відповідні солі, використовуючи з цією метою інші 9 кислоти з числа вищезгаданих.
Насамперед подібним чином зазначеним в якості останнього взаємодією з хлорангідридом дифенілоцтової кислоти може бути одержаний
М-метил-М-(15)-1-феніл-2-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-2,2-дифенілацетамід.
Синтезовані як проміжний продукт сполуки формули ІМ можна в принципі одержувати взаємодією сполук то формули І зі сполуками формули ІІ. Переважніше використовувати в цій реакції такі сполуки формули І, у яких значенням Б. є ОВ", де КЕ! означає А, арил, гетероарил, (В) або СОВ2, а В2 означає Н, алкіл, арил або гетероарил, які мають зазначені вище переважні значення. Несподіваним чином була встановлена можливість одержувати, на відміну від випадків застосування відповідної формільної сполуки, продукти формули ШІ у вигляді чистих енантіомерів. Завдяки цьому відпадає необхідність в розділенні рацемату, що варто віднести до безсумнівних переваг винаходу.
Взаємодію сполук формул І і ІЇ можна здійснювати в будь-якому апротонному розчиннику. Особливо придатні для цієї мети полярні апротонні розчинники, які обрані з групи, що включає діетиловий ефір, петролійний ефір, ацетон, нітробензол, диметилформамід, диметилсульфоксид або ж інші відповідні розчинники. При цьому едукти розчиняють у такій кількості розчинника, щоб одержати в результаті 10-3095-ий розчин. Переважніше вибирати для проведення реакції як розчинник тетрагідрофуран.
Реакції між сполуками формул І і ІІ здійснюють у відповідних умовах при температурах в інтервалі від 0 до 502 Особливо добрих результатів досягають, однак, при кімнатній температурі в інтервалі від 20 до 302С та при нормальному тиску. с
Для активації едуктів потрібна наявність допоміжного реагенту, функцію якого можуть виконувати такі допоміжні речовини, які також використовують у реакціях пептидного сполучення. Придатними в цих цілях є такі о сполуки, як наприклад окситрихлорид фосфору, галогеніди фосфору з валентністю ПП і М, фосген, дициклогексилкарбодиімід, трибутиламонієва сіль піридину, фенілдихлорфосфат, 2-хлор-1,2,3-тринітробензол, ефіри фосфорної кислоти, хлорсульфонілізоціанат, СНУЗО2СІ-(СоНв)зМ, (СбНь)зРОСІД-(СоНь)зМ, су
М,М'-карбонілдиімідазол, М-(алкілкарбоніл)імідазоли, ангідриди кислот або хлорангідриди кислот і насамперед алкілхлорформіати, такі як етиловий ефір хлормурашиної кислоти. Інші відповідні допоміжні реагенти описані в - різних довідкових виданнях, як наприклад С Реїті "КеаКіопеп дег огдапізспеп Бупіпевзе"; К.С. агоск « "Сотргепепзіме Огдапіс Тгапвіогтацйопег; А Сціде о Рипсіопа! Ссгоир Ргерагайопв", вид-во Мегіад Спетіе, 1989.
Крім наявності допоміжного реагенту з числа вищезгаданих, необхідна присутність основи. При виборі Ше
Зз5 Відповідної основи можна також керуватися зазначеними виданнями. Як приклад можна назвати такі основи, як ч- третинні аміни, зокрема триетиламін. У той же час можна додавати і неорганічні основи. Як неорганічні основи придатні в першу чергу карбонати. При використанні гідроксидів лужних металів, таких як МасН або КОН, необхідно особливо ретельно дотримувати точного дозування, оскільки в противному випадку можуть мати місце небажані побічні реакції. Для спрощення переробки можна застосовувати також гідроксипіролідин в « надлишку, завдяки чому він сам виконує функцію основи. шщ с Переробку одержаного продукту реакції формули І можна здійснювати після відфільтровування осаду, що . випав, за допомогою звичайних лабораторних методів, працюючи з фільтратом. Так, наприклад, метод, який «» традиційно використовується, полягає в тому, що розчинник відганяють, сирий продукт повторно розчиняють в органічному розчиннику, одержаний розчин кілька разів екстрагують водою, розчинник повторно відганяють і одержаний продукт перекристалізовують з відповідного розчинника, такого наприклад, як метанол. У принципі -І можливі й інші варіанти, відомі фахівцю в даній області техніки, зокрема такі, в яких передбачається хроматографічне очищення. о В залежності від умов, у яких здійснюють реакцію, продукт формули ІІЇ одержують у вигляді вільної основи ї» або у вигляді кислотно-аддитивної солі кислот НСІ, НВг, НІ, Н.О, або якої-небудь органічної карбонової 5р Кислоти з суміші розчинників, яка містить воду. В останніх випадках виділення продукту можна проводити після
Ше поділу фаз за допомогою звичайних лабораторних методів.
ГЯ6) Як прийнятні органічні карбонові кислоти можуть використовуватися насамперед аліфатичні, аліциклічні, араліфатичні, ароматичні або гетероциклічні одно або багатоосновні карбонові, сульфонові або сірчані кислоти, як наприклад мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, півалинова кислота, діетилоцтова в Кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, пімелинова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, винна кислота, яблучна кислота, лимонна кислота, глюконова кислота, аскорбінова кислота, іФ) нікотинова кислота, ізонікотинова кислота, метан- або етансульфокислота, етандисульфокислота, ко 2-гідроксиетансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталінмоно- та дисульфокислоти та лаурилсірчана кислота. во Відновлення сполук формули ІЇЇ проводять в атмосфері захисного газу, наприклад в атмосфері азоту, в присутності реагенту гідридного переносу. Придатними з цією метою реагентами гідридного переносу є такі з групи, яка включає алюмогідриди металів, переважно алюмогідрид літію, алкоксиалюмогідриди металів, як наприклад триетоксиалюмогідрид літію, боргідриди металів, переважно Мавн,;, або борани, при цьому на додаток до них потрібна присутність кислоти Льюіса, наприклад трифторида бору. Відновлення проводять 65 переважно в полярному апротонному та інертному стосовно гідриду розчиннику. Придатними з цією метою є ті ж розчинники, які й зазначені вище. Особливо доцільно використовувати серед інших діетиловий ефір або тетрагідрофуран.
Для здійснення гідрування сполуку формули ПШ розчиняють у відповідному розчиннику та додають при нагріванні до розчину, який містить реагент гідридного переносу в еквімолярних кількостях, відповідно в невеликому надлишку. Можливий й інший варіант, відповідно до якого спочатку завантажують у реактор гідруєму вихідну сполуку, а потім відповідним чином додають гідруючий реагент в передбаченій кількості, одержуючи в результаті реакційну суміш, в якій концентрація едукту складає від 10 до 25мас.9о в перерахунку на розчинник.
Для завершення реакції суміш протягом декількох годин перемішують з використанням зворотного холодильнику. Потім реакційний розчин за методами, відомими фахівцю в даній області техніки, піддають /о наступній переробці, при якій, зокрема, додаванням суміші розчинників, яка складається з розчинника, який віддає протони, та апротонного розчинника, розкладають надлишок реагенту гідридного переносу та виділяють продукт реакції. Як розчинники, які віддають протони, придатні, наприклад, вода або спирти, такі як етанол або метанол. Як апротонні розчинники прийнятні всі полярні апротонні розчинники, зазначені вище, і насамперед тетрагідрофуран. Останній найбільш кращий для застосування, оскільки технологічно його можна одержувати у /5 Вигляді безводного продукту.
Переробка продукту може здійснюватися після поділу фаз за допомогою звичайних лабораторних методів.
Так, зокрема, отриманий сирий продукт можна переробляти за методами кристалізації або ж його можна розчиняти, наприклад, в органічному розчиннику, який не змішується з водою, та домішувати в надлишку яку-небудь неорганічну кислоту, переважно соляну кислоту. Утворену в такий спосіб сіль можна потім Відокремлювати шляхом кристалізації.
Наступна взаємодія М-метил-М-К15)-1-феніл-2-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етану|) або його дигідрохлориду з відповідним похідним дифенілоцтової кислоти, переважно з хлорангідридом кислоти, з одержанням необхідного кінцевого продукту, яким є
М-метил-М-К15)-1-феніл-2-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-2,2-дифенілацетамід (формула МІ, ЕМО 61753), сч здійснюють за допомогою методів, які описані в заявках ОЕ-АТ 4034785 та ЮОБ-А1Т 4215213, відповідно ЕР 0569802 АТ. о
Нижче даний винахід більш докладно пояснюється на прикладах його здійснення, які ніяким чином не обмежують його обсяг, оскільки можливі й інші варіанти, що також призводять до одержання необхідного проміжного продукту М-метил-М-(15)-1-феніл-2-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етану| (формула Мі, який с зо Використовують в якості такого для одержання
М-метил-М-(К15)-1-феніл-2-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-2,2-дифенілацетаміду. -
Приклади «г
М-заміщені (25)-2-фенілгліцин-М,Мм-(35)-3-гідрокситетраметиленаміди) формули ПШ з (25)-2-фенілгліцинів формули | ме)
Приклад 1 ї- (25)-М-форміл-2-фенілгліцин-М,Мм-(35)-3-гідрокситетраметиленамід
Цю сполуку одержують з (25)-М-форміл-2-фенілгліцину (одержуваного з (5)-(ї)-5-амінофенілоцтової кислоти та ацетангідрида/мурашиної кислоти, наприклад, згідно Рефег НизгіІпу, Мазайюзні Оце, Удегаіїд 5. Вгаазнам. Спепа
У. 2пи, Тіпдтіп МУапд та ін., У.Огд. Спет., ЕМ, 57 (20) (19921), стор.5383-5394) та (35)-3-гідроксипіролідину « (одержуваного з комерційно доступного (5)-1-бензил-З-піролідинолу, наприклад, згідно Кгівіпа І.Внаї, Оепіве у с М.РіІападап, Мадеїеїпе М.доційе, Зупій. Соттип., ЕМ, 15 (7) (1985), стор.587-598, або Аіап Мауїюг, Юипсап В. й Зчцчад, Оаміа І.С. Зсоре5з, Апп с. Науевз, РПАйр 4. Вігсй, У. Мей. Спет., ЕМ, 37 (14) (1994), стор.2138-2144) "» наступним шляхом.
В атмосфері азоту до 9г (25)-М-форміл-2-фенілгліцину та 5,5мл М-метилморфоліну в 250мл ТГФ при -15960 додають при перемішуванні 4,вмл етилхлорформіату в 1Омл тетрагідрофурану та через 10хв. витримки додають -І розчин з 6,2г гідрохлорида (35)-3-гідроксипіролідина та 7мл триетиламіна в 5Омл диметилформаміда. Після перемішування протягом 18год. осад, який випав, відокремлюють з фільтрату, за допомогою звичайних о лабораторних методів, шляхом концентрування та наступного хроматографічного очищення виділяють ьч (25)-М-формт-2-фенілгліцин-М,М-(35)-3-гідрокситетраметиленамід, який утворився. -І 50 7"Н-ЯМР: 05-ДМСО; 3,0-3,8 (т), 4.25 (4), 5,0 (в, шир.), 5,7 (49), 7,4 (АгН), 8,0 (АгН), 8,8 (СНО).
МО-ЕАВХ(Ма1)7 221,205. о) Кристали з їтоп 97-1012С. (109-208, с-1 в метанолі.
Приклад 2 29 (25)-М-карбоксибензил-2-фенілгліцин-М,М-(35)-3-гідрокситетрамети-ленамід)
ГФ) Цю сполуку одержують з (25)-М-карбоксибензил-2-фенілгліцину (одержуваного з (5)-()-2-амінофенілоцтової т кислоти і бензилового ефіру хлорвугільної кислоти згідно, наприклад, Каутопа С.Р. допез, Іап Тигпег, Кеміп 4).
Номага, Тейапедгооп еф, 34 (39) (1993), стор.6329-6332) та (35)-3-гідроксипіролідину (одержуваного з комерційно доступного (5)-1-бензил-З-піролідинола, наприклад, згідно Кгізіпа ЇЇ. Впаї Оепізе М. Ріападап, 60 Мадеїеїпе М. дошІіе, Зупій. Соттип., ЕМ, 15 (7) (1985), стор.587-598, чи АЇап Мауїог, ЮОипсап В. дцаа, Оаміа
І.С. Зсоревз, Апп 0. Науез, РПїір У. Вігсй, У. Мед. Спет., ЕМ, 37 (14) (19941, стор.2138-2144) наступним шляхом.
В атмосфері азоту до 14,3г (25)-М-карбоксибензил-2-фенілгліцину в 100мл тетрагідрофурану домішують на холоді 5,5мл 4-метилморфоліну та розчин з 4,8мл етилхлорформіату та 1Омл тетрагідрофурану, після чого перемішують протягом ЗОхв. Потім додають розчин з 4,36бг (35)-3-гідроксипіролідину та 1Омл тетрагідрофурану. бо Після перемішування протягом 1вгод. осад, який випав, відокремлюють та
(25)-М-карбоксибензил-2-фенілгліцин-М,М-((35)-3-гідрокситетраметиленамід| що утворився, виділяють з фільтрату, за допомогою звичайних лабораторних методів, шляхом концентрування, розчинення в органічному розчиннику, промивання водною фазою, повторного концентрування та кристалізації. "Н-ЯМР: 05-ДМСОКТФУК; 5.1 (5), РИСНОВ.
ЕАВ - МС: 355 (М'-1)7, 311, 196, 176.
Консистенція: олія.
Іо10-9---108, с-1 в метанолі.
Приклад З (25)-М-карбоксиетил-2-фенілгліцин-М,М-((35)-3-гідрокситетрамети-ленаміді
За)
У цьому варіанті зазначену сполуку одержують з (25)-М-карбоксиетил-2-фенілгліцину (одержуваного з (5)-(-)-о-амінофенілоцтової кислоти та етилового ефіру хлорвугільной кислоти згідно, наприклад, С.С. Водигом,
В.О. Воуег, 9. Вгеппап, С.А. Виппеї. У.Е. Вигк5 та ін., Темйгапйедгоп ек, ЕМ, З0 (18) 1989), 19 стор.2321-2324) та (35)-3-гідроксипіролідину (одержуваного з комерційно доступного (5)-1-бензил-З-піролідинола, наприклад, згідно Кгізіпа /. Впаї ЮОепізе М. Ріападап, Мадеїєїпе М. дошіе,
Зупій. Соттип., ЕМ, 15 (7) (1985), стор.587-598 або Аїап Мауїог, Оипсап В. дида, Оаміа І.С. Зсорев5, Апп 0.
Науез, РПїїр у. Вігсп, У. Мед. Спет., ЕМ. 37 (14) (19941, стор.2138-2144) наступним шляхом.
В атмосфері азоту до 16,7г (25)-М-карбоксиетил-2-фенілгліцину в 10О0мл тетрагідрофурану домішують на холоді 8,Змл 4-метилморфоліну та розчин з 7,1мл етилхлорформіату та 20мл тетрагідрофурану, після чого перемішують протягом бОхв. Потім додають розчин з 6,5г (35)-3-гідроксипіролідину та ЗОмл тетрагідрофурану.
Після перемішування протягом 1вгод. осад, що випав, відокремлюють та (25)-М-карбоксиетил-2-фенілгліцин-М,М-((35)-3-гідрокситетраметиленаміді, що утворився, виділяють з фільтрату за допомогою звичайних лабораторних методів шляхом концентрування, розчинення в органічному розчиннику, с промивання водною фазою, повторного концентрування і кристалізації. Ге) 36)
У цьому варіанті зазначену сполуку одержують з (25)-М-карбоксиетил-2-фенілгліцину (одержання див. вище) та гідрохлориду (35)-3-гідроксипіролідину (комерційно доступного) наступним шляхом.
До 11г етилхлорформіату в 1О0О0мл ТГФ при температурі приблизно -109С додають суміш з 24г с (25)-М-карбоксиетил-2-фенілгліцину та 10г метилморфоліну в 100мл ТГФ. Далі, після перемішування, додають ч- суміш з 12г гідрохлориду (35)-3-гідроксипіролідину в їОмл цілком демінералізованої води та іншу суміш з 10г метилморфоліна в 20мл ТГФ. Після подальшого перемішування протягом декількох годин і поділу фаз за - допомогою звичайних лабораторних методів шляхом концентрування, розчинення в органічному розчиннику, с промивання водною фазою, повторного концентрування та кристалізації виділяють
Зо (25)-М-карбоксиетил-2-фенілгліцин-М,М-((35)-3-гідрокситетраметиленаміді. -
Представлені нижче дані аналізу, отримані у варіантах За) та Зб), збігаються: 7"Н-ЯМР: 05-ДМСО; 1,2 (9, 3-3,8 (т, шир.), 4,05 (4), 4,25 (в, шир.), 7,25-7,45 (т);
МС: 293 (М--1)7, 247, 178, 106; « дю кристали з йоп 1124-1260; - с Іо б---137, с-1 в метанолі.
М-метил-М-(К15)-1-феніл-2-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іллетани| формули ІМ ;з» Приклад 4.
М-метил-М-К15)-1-феніл-2-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етані: 1-(35)-3-гідроксипіролідин-1-іл|-(25)-2-метиламіно-2-фенілетан. -І В атмосфері азоту злегка нагрівають 2200мл 1,08-молярного розчину алюмогідриду літію в тетрагідрофурані та при перемішуванні додають розчин з 264г і (25)-М-карбоксиетил-2-фенілгліцин-М,М-((35)-3-гідрокситетраме-тиленаміду| та 140Омл тетрагідрофурану. По ї» завершенню процесу додавання, нагрівають протягом З год зі зворотним холодильником, та охолоджений Возчин гідролизують за допомогою суміші води та тетрагідрофурану. Після обробки карбонатом натрію та
Ш- видалення неорганічних компонентів, продукт за звичайними лабораторними методами виділяють з фільтрату. З
Із сирого маслянистого продукту після очищення шляхом кристалізації або за допомогою хроматографії утворюється тверда речовина. 7ТН-ЯМР: 05-ДМСО; 2,1-3,1 (гл), 3,6 (ас), 4,3 (т), 7,15-7,35 (т).
МС: 220 (М), 205, 120, 100, 91. о Зовнішній вигляд: жовтувата олія, що в залежності від одержаної порції кристалізується. | о1р7---66,8; с-0,0938г в 10мл метанолу. їмо) Приклад 5
Дигідрохлорид М-метил-М-К15)-1-феніл-2-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етану|) або дигідрохлорид 60 0 1-І(35)-3-гідроксипіролідин-1-іл|-(25)-2-метиламіно-2-фенілетану
В атмосфері азоту злегка нагрівають 2200мл 1,08-молярного розчину алюмогідриду літію в тетрагідрофурані та при перемішуванні додають розчин з 264г (25)-М-карбоксиетил-2-фенілгліцин-М,М-((35)-3-гідрокситетрамети-ленаміду| та 140Омл тетрагідрофурану. По завершенню процесу додавання, нагрівають протягом Згод. зі зворотнім холодильником, потім охолоджують та 65 реакційний розчин гідролізують за допомогою суміші з ВОмл води та 400мл тетрагідрофурану. Після обробки карбонатом натрію та видалення неорганічних компонентів, продукт за звичайними лабораторними методами виділяють з фільтрату. Сирий маслянистий продукт розчиняють в органічному розчиннику, який не змішується з водою, та змішують з певним надлишком соляної кислоти. Кристалічний продукт, що утворився, виділяють та сушать. "Н-ЯМР: 05-ДМСО; 3,4 (т), 3,8 (т), 4,2 (т), 4,4 (т), 4,9 (т), 7,5 та 7.8 (АгН).
Температура топлення: 240-24296.
Іо1029--22,4, с-1 в воді.
Claims (7)
1. Спосіб одержання М-метил-М-(15)-1-феніл-2-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етил)|-2,2-дифенілацетаміду або /М-метил-М-(1К)-1-феніл-2-(3К)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-2,2-дифенілацетаміду, який відрізняється тим, що а) М-заміщену похідну фенілгліцину формули (І с | а () т ом Шк н й в якій зв ВЕ означає ОК! або 587, с В! означає А, арил, гетероарил, 5(К)3, СОВЗ або бензил, о ЕЗ означає Н, А, арил або гетероарил, А означає лінійний або розгалужений алкільний залишок з 1-6 С-атомами, М означає Н або катіон з групи, яка включає лужні метали, лужноземельні метали, амоній або алкіламоній, с зо піддають взаємодії зі сполукою формули ЇЇ Ов (а) ї- 7 й М Ге)
Н м. в якій КЕ? означає Н, А, арил, гетероарил, 5(К)3, СОКУ, а ЕЗ означає Н, А, арил або гетероарил, або з кислотно-адитивною сіллю сполуки формули ІІ кислот НСІ, НВг, НІ, НьЗО,, НзРО, або органічної « карбонової кислоти, з одержанням сполуки формули ЇЇ ; (1) - с С | її с ;» м ве е Н Й п - і й о у якій В та КЕ? мають вищевказані значення, їз б) потім її шляхом відновлення перетворюють на сполуку формули ІМ ; (М)
-0.720 С са ще) (ї- ан - Н 99 яку необов'язково переводять у відповідну кислотно-адитивну сіль кислот НОСІ, НВг, НІ, Н 250,, НзРО, або в ГФ) сіль органічної карбонової кислоти, та 7 в) одержану таким чином сполуку формули ІМ піддають взаємодії з активованою карбоновою кислотою формули М Ін М во що (М) щ де бо в якій В? означає Е, СІ, Вг, І, ОА або О-СО-А,
з одержанням сполуки формули МІ ;, (МІ С | оно» по - - як по яку необов'язково за допомогою неорганічної кислоти, вибраної з групи, яка включає НОСІ, НВг, НІ, сірчану кислоту, сульфамінову кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту, ортофосфорну кислоту, або за допомогою органічної кислоти переводять у відповідну кислотно-адитивну сіль, при цьому на стадії а) адукти використовують залежно від того, який енантіомер потрібно одержати як кінцевий продукт.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що застосовують сполуки формули І, у яких значенням КЕ є ОВ", де В" означає А, арил, гетероарил, 5(ЕЗ)з або СОКУ, а КЗ означає Н, А, арил або гетероарил.
З. Спосіб за п. 1 та/(або 2, який відрізняється тим, що взаємодію сполук формул І та ІІ здійснюють в апротонному, переважно в полярному апротонному, розчиннику при температурі в інтервалі від 0 до 502С, переважно в інтервалі від 20 до 3020.
4. Спосіб за одним з пунктів 1, 2 та 3, який відрізняється тим, що взаємодію сполук формул І і Ії здійснюють у розчиннику, вибраному з групи, яка включає діетиловий ефір, петролійний ефір, ацетон, нітробензол, Ге диметилформамід, диметилсульфоксид і тетрагідрофуран, при цьому концентрація адуктів у розчиннику складає (5) від 10 до ЗО 95.
5. Спосіб за одним з пунктів 1-4, який відрізняється тим, що взаємодію сполук формул І! та ІІ здійснюють у присутності допоміжного реагенту, вибраного з групи, яка включає окситрихлорид фосфору, галогеніди фосфору з валентністю І та М, фосген, дициклогексилкарбодіїмід, трибутиламонієву сіль піридину, фенілдихлорфосфат, С 2-хлор-1,2,3-тринітробензол, ефіри фосфорної кислоти, хлорсульфонілізоціанат, /СНьз5ЗО»СІ-(СоНбв)зМ, м (СеНв)зР-ССІ)-(СоНвь)зМ,М,М'-карбонілдіїмідазол, М-(алкілкарбоніл)імідазоли, ацетангідрид, хлорангідрид оцтової кислоти та етиловий ефір хлормурашиної кислоти, а також у присутності органічної або неорганічної «Ж основи. со
6. Спосіб за одним з пунктів 1-5, який відрізняється тим, що взаємодію сполук формул І! та ІІ здійснюють у присутності основи, вибраної з групи, яка включає триетиламін, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат - кальцію, Масон та КОН.
7. Спосіб за одним з пунктів 1-6, який відрізняється тим, що відновлення сполук формули ПІ здійснюють у присутності реагенту гідридного переносу, вибраного з групи, яка включає алюмогідриди металів, переважно « алюмогідрид літію, алкоксіалюмогідриди металів, переважно триетоксіалюмогідрид літію, борогідриди металів, переважно Мавн», або борани, а також, якщо необхідно, в присутності кислоти Льюіса, як-то трифторид бору, - с в полярному апротонному розчиннику, вибраному з групи, яка включає діетиловий ефір, петролійний ефір, и ацетон, нітробензол, диметилформамід, диметилсульфоксид і тетрагідрофуран. ,» 8. Спосіб за пп. 1 або 7, який відрізняється тим, що сполуку формули ІІІ як адукт розчиняють у розчиннику в концентрації від 10 до 25 95 та продукт гідрування виділяють шляхом додавання розчинника, який віддає протони, в суміші з апротонним розчинником. -І сю Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 8, 15.08.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і т» науки України. - 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19817393 | 1998-04-20 | ||
| PCT/EP1999/002574 WO1999054298A1 (de) | 1998-04-20 | 1999-04-16 | Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinem n-methyl- n-[(1s)- 1-phenyl- 2-((3s)-3- hydroxypyrrolidin- 1-yl)ethyl]- 2,2- diphenylacetamid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73472C2 true UA73472C2 (en) | 2005-08-15 |
Family
ID=7865063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000116543A UA73472C2 (en) | 1998-04-20 | 1999-04-16 | A method for producing n-methyl-n-[(1s)-1-phenyl-2-((3s)-3-hydroxypyrrolidine-1-yl)ethyl]-2,2-diphenyl acetamide |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6344566B1 (uk) |
| EP (2) | EP1073634B1 (uk) |
| JP (1) | JP4688292B2 (uk) |
| KR (1) | KR100649175B1 (uk) |
| CN (2) | CN1846696A (uk) |
| AR (2) | AR019080A1 (uk) |
| AT (2) | ATE527999T1 (uk) |
| AU (2) | AU761721B2 (uk) |
| BR (1) | BR9909731A (uk) |
| CA (1) | CA2329210C (uk) |
| CY (1) | CY1112314T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ301121B6 (uk) |
| DE (2) | DE19827633A1 (uk) |
| DK (2) | DK1073634T3 (uk) |
| ES (2) | ES2375384T3 (uk) |
| HK (1) | HK1039111A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0101600A3 (uk) |
| MY (1) | MY120471A (uk) |
| NO (1) | NO317984B1 (uk) |
| PL (1) | PL206969B1 (uk) |
| PT (1) | PT1607090E (uk) |
| RU (1) | RU2298549C2 (uk) |
| SI (2) | SI1607090T1 (uk) |
| SK (2) | SK286442B6 (uk) |
| TW (1) | TWI249524B (uk) |
| UA (1) | UA73472C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999054298A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200006689B (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10259245A1 (de) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren |
| CA2544245A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-26 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Use of selective opiate receptor modulators in the treatment of neuropathy |
| US20070160559A1 (en) * | 2006-01-12 | 2007-07-12 | Roszell James A | Skin disinfectant composition and methods for using |
| CN101677997B (zh) | 2007-03-30 | 2012-05-09 | 泰奥加制药公司 | 用于治疗腹泻型和交替型肠易激综合征的κ-阿片剂激动剂 |
| CN103664727A (zh) * | 2013-12-19 | 2014-03-26 | 无锡万全医药技术有限公司 | 一种一锅法制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的工艺 |
| CN103772257A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-05-07 | 无锡万全医药技术有限公司 | 一种制备2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯的方法 |
| EP3277274A4 (en) | 2015-04-01 | 2018-12-05 | Cedars-Sinai Medical Center | Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof |
| CN112574068A (zh) * | 2020-11-17 | 2021-03-30 | 万华化学（宁波）有限公司 | 一种低色号高稳定性碳化二亚胺改性异氰酸酯的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4034785A1 (de) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Merck Patent Gmbh | 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine |
| US5232978A (en) * | 1988-12-23 | 1993-08-03 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines |
| DE4215213A1 (de) * | 1992-05-09 | 1993-11-11 | Merck Patent Gmbh | Arylacetamide |
| DE4425071C2 (de) * | 1994-07-15 | 1996-08-29 | Degussa | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Pyrrolidine mit hoher Enantiomerenreinheit |
| DE19523502A1 (de) * | 1995-06-28 | 1997-01-02 | Merck Patent Gmbh | Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen |
| DE19531464A1 (de) * | 1995-08-26 | 1997-02-27 | Merck Patent Gmbh | N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid |
| WO1998003491A1 (en) * | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Warner-Lambert Company | Diphenyl-cyclopropenes as selective k-agonists |
| DE19647538A1 (de) * | 1996-11-16 | 1998-05-20 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[1-phenyl-2-(-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid |
-
1998
- 1998-06-20 DE DE19827633A patent/DE19827633A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-04-16 AU AU40311/99A patent/AU761721B2/en not_active Ceased
- 1999-04-16 PT PT05016750T patent/PT1607090E/pt unknown
- 1999-04-16 EP EP99923421A patent/EP1073634B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 SK SK1557-2000A patent/SK286442B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 AT AT05016750T patent/ATE527999T1/de active
- 1999-04-16 DK DK99923421T patent/DK1073634T3/da active
- 1999-04-16 PL PL343556A patent/PL206969B1/pl unknown
- 1999-04-16 WO PCT/EP1999/002574 patent/WO1999054298A1/de active Application Filing
- 1999-04-16 DK DK05016750.1T patent/DK1607090T3/da active
- 1999-04-16 ES ES05016750T patent/ES2375384T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 KR KR1020007011480A patent/KR100649175B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 UA UA2000116543A patent/UA73472C2/uk unknown
- 1999-04-16 HU HU0101600A patent/HUP0101600A3/hu unknown
- 1999-04-16 CN CNA2006100710951A patent/CN1846696A/zh active Pending
- 1999-04-16 CZ CZ20003860A patent/CZ301121B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 AT AT99923421T patent/ATE303361T1/de active
- 1999-04-16 SI SI9931065T patent/SI1607090T1/sl unknown
- 1999-04-16 RU RU2000128663/04A patent/RU2298549C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 EP EP05016750A patent/EP1607090B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 CA CA002329210A patent/CA2329210C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-16 AR ARP990101758A patent/AR019080A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-16 SK SK5006-2008A patent/SK288016B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 CN CNB998052469A patent/CN1310884C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-16 BR BR9909731-1A patent/BR9909731A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-16 ES ES99923421T patent/ES2251194T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 JP JP2000544639A patent/JP4688292B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-16 DE DE59912502T patent/DE59912502D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 SI SI9930848T patent/SI1073634T1/sl unknown
- 1999-04-19 MY MYPI99001517A patent/MY120471A/en unknown
- 1999-04-20 TW TW088106298A patent/TWI249524B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-19 NO NO20005259A patent/NO317984B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 ZA ZA200006689A patent/ZA200006689B/en unknown
-
2001
- 2001-01-26 US US09/647,813 patent/US6344566B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-12 HK HK01107952A patent/HK1039111A1/ not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-29 AU AU2003248428A patent/AU2003248428B2/en not_active Ceased
-
2008
- 2008-05-06 AR ARP080101910A patent/AR066455A2/es unknown
-
2012
- 2012-01-05 CY CY20121100015T patent/CY1112314T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
| JPH0733729A (ja) | Ｎ−シアノ−ｎ′−置換−アリールカルボキシイミダミド化合物の製造法 | |
| UA73472C2 (en) | A method for producing n-methyl-n-[(1s)-1-phenyl-2-((3s)-3-hydroxypyrrolidine-1-yl)ethyl]-2,2-diphenyl acetamide | |
| JP2019147763A (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
| CN110903211B (zh) | L-茶氨酸的制备方法 | |
| US5382689A (en) | Process for preparation of bevantolol hydrochloride | |
| JPS62286964A (ja) | オキシラセタムの製造方法 | |
| US4814458A (en) | Process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds | |
| JPS6226267A (ja) | オキシラセタムの製造法 | |
| US4304918A (en) | Process for preparing benzoxazolyl propionic acid derivatives | |
| KR100483317B1 (ko) | α-페닐-α-프로폭시벤젠아세트산 1-메틸-4-피페리디닐에스테르 염산염의 제조방법 | |
| JP2000001474A (ja) | Ｎ―ベンジル―３―ヒドロキシアゼチジンの製造法 | |
| CN115028544A (zh) | 一种芳香甲酰胺催化去甲酰化的方法及其应用 | |
| KR800001451B1 (ko) | 1, 3, 5-트리치환 벤젠 유도체의 제법 | |
| JPH0570419A (ja) | テアニンの製造法 | |
| NO180416B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et alifatisk amid og salter derav | |
| JPS60115567A (ja) | ３−アミノイソオキサゾ−ル類の製法 | |
| JPS58164573A (ja) | １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド−ルアセトキシ酢酸類の製法 | |
| JPH066579B2 (ja) | チアゾリジン誘導体の製造方法 | |
| JPS58105955A (ja) | 有機スルホン酸タリウム（３）の合成法 | |
| JPH072686B2 (ja) | ビフェニル誘導体およびその製造法 | |
| MXPA00010234A (en) | Method for producing enantiomer-free n-methyl-n- [(1s)-1-phenyl- 2-((3s)- 3-hydroxypyrrolidine- 1-yl)ethyl]- 2,2-diphenyl acetamide | |
| JPS63183548A (ja) | Ｎ−ヒドロキシアミノ酸類の製造法 | |
| JPS63203673A (ja) | Ｄｌ−パントラクトンの光学分割法 | |
| JPS6319502B2 (uk) |