NO180416B - Fremgangsmåte for fremstilling av et alifatisk amid og salter derav - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et alifatisk amid og salter derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO180416B NO180416B NO914262A NO914262A NO180416B NO 180416 B NO180416 B NO 180416B NO 914262 A NO914262 A NO 914262A NO 914262 A NO914262 A NO 914262A NO 180416 B NO180416 B NO 180416B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ethyl
- general formula
- liters
- carbamoyl
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 150000008431 aliphatic amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- -1 aliphatic aldehyde Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- LZDSILRDTDCIQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen trioxide Chemical compound [O-][N+](=O)N=O LZDSILRDTDCIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- MZAGXDHQGXUDDX-AGLLBGTNSA-N (e,2e)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)C(/CC)=C/C(=N\O)/C(N)=O MZAGXDHQGXUDDX-AGLLBGTNSA-N 0.000 claims description 8
- IQGZCSXWIRBTRW-ZZXKWVIFSA-N (2E)-2-ethyl-2-butenal Chemical compound CC\C(=C/C)C=O IQGZCSXWIRBTRW-ZZXKWVIFSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- QPVCUQOSWAXEOQ-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetamide Chemical group CCOP(=O)(CC(N)=O)OCC QPVCUQOSWAXEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- JNXGEGMYGREXAA-SIZYMYPJSA-N (2e,4e)-4-ethylhexa-2,4-dienamide Chemical compound CC\C(=C/C)\C=C\C(N)=O JNXGEGMYGREXAA-SIZYMYPJSA-N 0.000 description 2
- ONRFQULGRIAPJL-SIZYMYPJSA-N (2e,4e)-4-ethylhexa-2,4-dienoic acid Chemical compound CC\C(=C/C)\C=C\C(O)=O ONRFQULGRIAPJL-SIZYMYPJSA-N 0.000 description 2
- JNXGEGMYGREXAA-UHFFFAOYSA-N (E,E)-4-ethyl-2,4 -hexadienamide Natural products CCC(=CC)C=CC(N)=O JNXGEGMYGREXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- HIEMPAXAGCHOSP-UQZXCRFKSA-N ethyl (2e,4e)-4-ethylhexa-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(\CC)=C\C HIEMPAXAGCHOSP-UQZXCRFKSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMQIZPUQRUXMJB-AGLLBGTNSA-N (e,2e)-3-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound O\N=C(\C(N)=O)/C(/CC)=C/C(C)[N+]([O-])=O IMQIZPUQRUXMJB-AGLLBGTNSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/06—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by nitrosation of hydrocarbons or substituted hydrocarbons
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte som gjør det mulig i færre trinn og med godt utbytte å fremstille et alifatisk amid med den generelle formel [I], eller et salt derav
hvor R<1> til og med R<3> er like eller forskjellige, og hver står for et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe.
Alifatiske amider med den ovenfor angitte generelle formel [I] og salter derav, er kjent fra en japansk patentsøknad (Kokai nr. 59-152366) hvor det også angis at slike forbindelser har vasodilaterende, antitrombotiske og anti-angina effekter samt andre farmakologiske virkninger.
Fremgangsmåten for fremstilling av ovennevnte forbindelser slik den er beskrevet i ovennevnte patentsøknad, omfatter for eksempel (1) omsetning av utgangsmaterialet som er et alifatisk aldehyd, med et alkylfosfonoacetat, eller lignende, for å gi den tilsvarende ester, (2) hydrolyse av esteren for å gi den frie syre, (3) omdannelse av sistnevnte til amidet og (4) omsetning av amidet med dinitrogentrioksyd eller, i nærvær av en syre, med et nitritt.
Ovennevnte prosess omfatter imidlertid mange trinn og er derfor tidkrevende, og det meget lave totalutbytte gjør produksjonsomkostningene høye.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe
en produksjonsprosess, hvor et alifatisk amid med den ovenfor angitte formel [I] eller et salt derav, kan fremstilles gjennom færre trinn og i godt utbytte.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av et alifatisk amid med den generelle formel [I] som består i å omsette et alifatisk aldehyd med den generelle formel [II]:
hvor R<1> til og med R<3> har de ovenfor angitte betydninger, med et karbamoylholdig Wittig-reagens, og deretter omsette reaksjonsproduktet, enten uten isolering eller etter isolering fra reaksjonsblandingen, med dinitrogentrioksyd, eller i nærvær av en syre, med et nitritt.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er skissert i det følgende.
hvor R<1> til og med R<3> er som definert tidligere.
I denne sammenheng angir betegnelsen "lavere alkylgruppe" en alkylgruppe som inneholder 1 til 6 karbonatomer, og fortrinnsvis er metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, isopropyl, isobutyl og tert-butyl.
Saltene av forbindelsene er farmasøytisk akseptable
salter, så som for eksempel salter med uorganiske eller organiske baser, som salter med alkalimetaller, f.eks. natrium, kalium, etc, salter med jordalkalimetaller, f.eks. kalsium, etc, ammoniumsalter og salter med organiske aminer, f.eks. etanolamin, trietylamin, dicykloheksylamin, osv.
Karbamoylholdige Wittig-reagenser for bruk i henhold til oppfinnelsen, innbefatter bl.a. Wittig-reagenser med den følgende generelle formel:
hvor Y står for en av gruppene hvor R<4> til og med R<9> er like eller forskjellige, og hver står for en lavere alkylgruppe; R10 - R1<4> er like eller forskjellige og står for en fenylgruppe eller en lavere alkyl-substituert fenylgruppe. I det følgende er angitt spesifikke eksempler.
Det karbamoylholdige Wittig-reagens lar seg lett fremstille ved for eksempel å omsette et lavere alkoksykarbonyl-holdig Wittig-reagens med ammoniakk.
I praksis oppløses et alifatisk aldehyd med den generelle formel [II] i et passende oppløsningsmiddel, fortrinnsvis under omrøring i nitrogenatmosfære, hvorunder Wittig-reagenset tilsettes. Oppløsningsmidlet velges blant midler som ikke påvirker omsetningen, så som diklormetan, dioksan og tetrahydro-furan eller en blanding av disse. Reaksjonen kan foretas under avkjøling, ved romtemperatur eller under moderat oppvarming, men foretas fortrinnsvis ved ca. 0°C. Reaksjonstiden er avhengig av blant annet reaksjonstemperaturen, men i alminnelighet er ca. 1 til 10 timer tilstrekkelig.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base.
Passende baser innbefatter uorganiske baser, så som alkali- eller jordalkalimetallhydroksyder eller tilsvarende karbonater eller bikarbonater (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natrium-bikarbonat, kalsiumhydroksyd, etc), ammoniumhydroksyd eller lignende; en organisk base, så som et alkoksyd eller fenoksyd av ovennevnte metaller (f.eks. natriumetoksyd, natriummetoksyd, kalium-tert-butoksyd, etc), et amin så som mono-, di- eller trialkylamin (f.eks. metylamin, etylamin, N,N-dimetyl-l,3-propandiamin, trimetylamin, trietylamin, etc.) eller lignende.
Den ovenfor omtalte reaksjon fører til den tidligere viste mellomforbindelse med den generelle formel [III], og dette reaksjonsprodukt kan, med eller uten isolering, omsettes videre, med dinitrogentrioksyd for å gi den ønskede forbindelse med formel [I]. Siden dinitrogentrioksyd i alminnelighet fremstilles ved å omsette et nitritt med en syre, kan mellomproduktet omsettes med et nitritt i nærvær av en syre for å gi den ønskede forbindelse. Foretrukne nitritter er alkalimetall-salter, så som natriumsaltet, kaliumsaltet, etc, og jordalkali-metallsalter, så som kalsiumsaltet. Syren kan være en uorganisk eller en organisk syre, fortrinnsvis saltsyre, svovelsyre, maursyre eller eddiksyre. Reaksjonen kan også utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel for eksempel et av de som er nevnt ovenfor, enten ved romtemperatur eller under avkjøling eller moderat oppvarming. Reaksjonstiden er ca. 1 til 10 timer.
Selv om mellomforbindelsen kan isoleres, er det med tanke på prosess-gjennomføring og utbytte, gunstigere å foreta den senere omsetning uten å isolere mellomproduktet.
Det oppnådde råprodukt kan renses på konvensjonell måte, for eksempel ved omkrystallisasjon og gi den ønskede forbindelse i høy renhetsgrad og med godt utbytte.
Den ønskede forbindelse [I] og mellomforbindelsen [III] innbefatter én eller flere isomerer som følge av asymmetriske karbonatomer. Alle slike isomerer faller inn under rammen for foreliggende oppfinnelse.
I henhold til oppfinnelsen, kan det farmakologiske virkestoff [I] fremstilles gjennom færre trinn og med bemerkelsesverdig forbedret utbytte og produktivitet. Blant forbindelsene med den generelle formel [I] har spesielt (±)-(E)-etyl-2-[(E)-hydroksyimino]-5-nitro-3-heksenamid en fremragende farmakologisk virkning, og denne forbindelse underkastes nå kliniske undersøkelser. Industrielt er det meget fordelaktig at denne forbindelse kan fremstilles gjennom færre
trinn og med det bemerkelsesverdig forbedrede utbyttet.
Gjennom foreliggende fremgangsmåte kan for eksempel forbindelsen (±)-(E)-4-etyl-2-[(E)-hydroksyimino]-5-nitro-3-heksenamid fremstilles fra 2-etylkrotonaldehyd i et totalutbytte på 71% mens det tidligere var 32%.
Det etterfølgende eksempel illustrerer oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel
Fremstilling av et karbamoylholdig Wittig- reagens
I 400 ml 25% vandig ammoniakk oppløses 100 g (0,446 mol) etyl-dietylfosfonoacetat ved en temperatur på maksimalt 10°C. Oppløsningen får stå over natten ved en temperatur på maksimalt 15°C og konsentreres under redusert trykk. Residuet tilsettes 25 ml toluen og vannet fjernes azeotropisk under redusert trykk. Residuet tilsettes deretter 300 ml toluen, hvorpå 100 ml fjernes azeotropisk ved atmosfæretrykk for fullstendig dehydratisering. Den gjenværende oppløsning avkjøles og tilsettes kimkrystaller ved 50°C for krystallisering. Etter avkjøling til 5°C frafiltreres krystallene. De vaskes med 100 ml toluen og tørkes i vakuum over natten for å gi 76,7 g dietylfosfono-acetamid (et karbamoylholdig Wittig-reagens)
(Utby€te 88,0%)
IR (Nujol): 3350, 3180, 1660, 1240 cnr<1>
<1>H NMR (DMSO-d6, 6): 1,23 (6H, tr, J=7Hz), 2,89 (2H, d,
J=llHz), 4,01 (4H, m), 7,05 (1H, bs), 7,39 (1H, bs)
Fremstilling av ( ±)-( E)- 4- etyl- 2-[( E)- hydroksyimino]-5- nitro- 3- heksenamid ( en aktuell forbindelse)
I 500 ml metylenklorid oppløses 218,7 g (1,12 mol) av dietylfosfonoacetamidet fremstillet ovenfor under omrøring i nitrogenatmosfære. Oppløsningen avkjøles og tilsettes 125,8 g (1,12 mol) kalium-tert-butoksyd ved -10 til 0°C, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 100 g (1,02 mol) 2-etylkrotonaldehyd ved samme temperatur. Etter fullført tilsetning, fortsettes reaksjonen ved samme temperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen oppløses deretter ved tilsetning av 250 ml vann og 225,0 g
(3,26 mol) natriumnitritt, hvoretter 500 ml 17,5% saltsyre tilsettes dråpevis ved -10 til ca. 0°C i løpet av 1-1,5 timer. Etter fullført dråpevis tilsetning, fortsettes reaksjonen ved samme temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen får deretter stå ved samme temperatur i 30 minutter, hvorpå krystallene frafiltreres. De vaskes deretter suksessivt med 1 liter kaldt vann,, 1 liter kald metylenklorid, 500 ml kaldt vann og 500 ml kald metylenklorid, hvorpå de tørkes i vakuum over natten for å gi 179,8 g (±)-(E)-4-etyl-2-[(E)-hydroksyimino]-5-nitro-3-heksenamid som råkrystaller (Utbytte 82%).
De ovenfor oppnådde krystaller oppløses i 2,1 liter 65% vandig oppløsning av isopropylalkohol, behandles med aktivkull og avkjøles til 5°C før fortynning med vann. Krystallene frafUtreres, vaskes med 360 ml 25% vandig oppløsning av isopropylalkohol og tørkes under vakuum over natten for å gi 156,4 g (±)-(E)-4-etyl-2-[(E)-hydroksyimino]-5-nitro-3-heksenamid som rene krystaller (Utbytte 87,0%)
IR (Nujol): 3460, 3200, 1660, 1550, 1000 cm-i
<*>H NMR (DMS0-d6, 5): 0,92 (3H, tr, J=8Hz),
1,60 (3H, d, J=7Hz), 2,06 (2H, q, J=7Hz), 5,41 (1H, q, J=7Hz), 6,16 (1H, s), 7,31 (lH,s), 7,47 (1H, s), 11,9 (1H, s)
Fremstilling av ( ±)-( E)- 4- etyl- 2-[( E)- hydroksyiminoj-5- nitro- 3- heksenamid i henhold til en tidligere kjent metode
Trinn 1
Til en oppløsning av 12,7 kg (235 mol) natriummetoksyd og 48,0 kg (214 mol) etyl-dietylfosfonoacetat i 40 liter metanol tilsettes dråpevis 20 kg (204 mol) 2-etylkrotonaldehyd ved 20-30°C i løpet av 0,5 timer. Etter omrøring i 2 timer ved samme temperatur, helles reaksjonsblandingen over i en oppløsning av 180 liter vann og 120 liter toluen. Toluenlaget fraskilles og kombineres med 50 liter toluenekstrakt av den vandige fase og vaskes med 220 liter porsjoner mettet natriumkloridoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat, fjernes opp-løsningsmidlet, hvorpå residuet avdestilleres under redusert trykk for å gi etyl (E,E)-4-etyl-2,4-heksadienoat (Utbytte 28,5 kg) (83,1%), kp. 41-75°C/5-8 mmHg.
Trinn 2
Til en oppløsning av 20,0 kg (119 mol) etyl (E,E)-4-etyl-2,4-heksadienoat i 15 liter metanol tilsettes en oppløsning av 6,0 kg (150 mol) natriumhydroksyd i 60 liter vann. Blandingen oppvarmes til 50-55°C i 1 time og avkjøles deretter til 20-25°C og helles over i en 8% saltsyreoppløsning ved samme temperatur. Det resulterende bunnfall frafiltreres, vaskes med 200 liter vann og tørkes i vakuum over natten for å gi 16,2 kg (E,E)-4-etyl-2,4-heksadiensyre (Utbytte 97,4%)
Trinn 3
Til en oppløsning av 16,0 kg (114 mol) (E,E)-4-etyl-2,4-heksadiensyre og 11,5 kg (114 mol) trietylamin i 112 liter diklormetan tilsettes dråpevis 14,0 kg (114 mol) isopropylklor-formiat ved -5 til -10°C, hvoretter reaksjonen får fortsette i 1 time ved samme temperatur. Det innføres 7,4 kg (435 mol) vannfri ammoniakk-gass, og oppløsningen får deretter stå over natten ved 20-30°C. Oppløsningsmiddel- og ammoniakk-overskudd fjernes under redusert trykk. Residuet oppløses i 128 liter etylacetat og vaskes suksessivt med 80 liter 5% natriumklorid-oppløsning, 80 liter 5% saltsyre, 80 liter 5% natriumklorid-oppløsning, 80 liter 7% natriumhydroksydoppløsning og 80 liter 5% natriumkloridoppløsning. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å gi 11,9 kg (E,E)-4-etyl-2,4-heksadienamid som en gul olje (Utbytte 74,7%).
Trinn 4
Til en oppløsning av 10,0 kg (71,8 mol) (E,E)-4-etyl-2,4-heksadienamid og 19,8 kg (287 mol) natriumnitritt i 100 liter dioksan og 70 liter vann tilsettes dråpevis under kraftig omrøring 13 liter 35% saltsyre ved 15-20°C i løpet av 2 timer. Reaksjonen fortsettes i 0,5 timer etter fullført tilsetning. Det dannede bunnfall frafiltreres og vaskes med 20 liter kaldt vann. Filterkaken suspenderes i 100 liter kaldt vann i 0,5 timer, hvorpå den filtreres og vaskes med 20 liter kaldt vann. Filterkaken suspenderes igjen i 50 liter diklormetan ved 20-25°C i 0,5 timer, hvoretter den filtreres, vaskes med 80 liter diklormetan og tørkes i vakuum over natten for å gi 10,3 kg rå
(±)-(E)-4-etyl-2-[(E)-hydroksyimino]-5-nitro-3-heksenamid
(Utbytte 66,6%)
Trinn 5
.Til en oppløsning av 10,0 kg (46,5 mol) rå (±)-(E)-4-etyl-2-[(E)-hydroksyimino]-5-nitro-3-heksenamid i 140 liter etanol tilsettes dråpevis 20 liter vann ved 20-25°C i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i 30 minutter, tilsettes 1,0 kg aktivkull, hvorpå blandingen filtreres. Filtratet avkjøles til 10-15°C og fortynnes med 260 liter vann. Etter avkjøling til 0-5°C oppsamles krystallmassen ved filtrering, hvorpå den vaskes med 20 liter 25% vandig etanoloppløsning og tørkes under vakuum over natten for å gi 8,0 kg rent (±)-(E)-4-etyl-2-[(E)-hydroksy-imino] -5-nitro-3-heksenamid (Utbytte 80%)
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et alifatisk amid med den generelle formel
hvor R1 til R<3> kan være like eller forskjellige og hver betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, eller et salt derav,
karakterisert ved at et alifatisk aldehyd med den generelle formel
hvor R<1> til R<3> er som definert ovenfor, omsettes med et karbamoylholdig Wittig-reagens, hvorpå reaksjonsproduktet, med eller uten isolering, omsettes videre med et dinitrogentrioksyd eller, i nærvær av syre, med et nitritt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det karbamoylholdige Wittig-reagens har den generelle formel:
hvor Y er en av gruppene:
hvor R<4> til og med R<9> er like eller forskjellige og hver står for en lavere alkylgruppe; R10 til og med R<14> er like eller forskjellige og hver står for en fenylgruppe eller en lavere alkyl-substituert fenylgruppe.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R1, R2 og R3 i de generelle formler [I] og [II] henholdsvis er hydrogen, metyl og etyl. '
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at den ønskede forbindelse er (±)-(E)-4-etyl-2-[(E)-hydroksyimino]-5-nitro-3-heksenamid.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det karbamoylholdige Wittig-reagens har den generelle formel
hvor R<4> og R<5> begge er en lavere alkylgruppe.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at forbindelsen med formel [I] er (±)-(E)-4-etyl-2-[(E)-hydroksyimino]-5-nitro-3-heksenamid, forbindelsen med formel [II] er 2-etylkrotonaldehyd og det karbamoylholdige Wittig-reagens er dietylfosfonoacetamid.
7. Fremgansgmåte ifølge krav 6,
karakterisert ved at omsetningen foretas i nærvær av en base.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,
karakterisert ved at basen er kalium-tert-butoksyd.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29681590 | 1990-10-31 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO914262D0 NO914262D0 (no) | 1991-10-30 |
| NO914262L NO914262L (no) | 1992-05-04 |
| NO180416B true NO180416B (no) | 1997-01-06 |
| NO180416C NO180416C (no) | 1997-04-16 |
Family
ID=17838510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO914262A NO180416C (no) | 1990-10-31 | 1991-10-30 | Fremgangsmåte for fremstilling av et alifatisk amid og salter derav |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5254733A (no) |
| EP (1) | EP0483674B1 (no) |
| JP (1) | JPH0819070B2 (no) |
| KR (1) | KR100187734B1 (no) |
| CN (1) | CN1028751C (no) |
| AT (1) | ATE116286T1 (no) |
| CA (1) | CA2054491A1 (no) |
| DE (1) | DE69106316T2 (no) |
| DK (1) | DK0483674T3 (no) |
| ES (1) | ES2065598T3 (no) |
| FI (1) | FI915109A (no) |
| HU (1) | HU207987B (no) |
| NO (1) | NO180416C (no) |
| TW (1) | TW206206B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19622467A1 (de) * | 1996-06-05 | 1997-12-11 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Nitrosierung von C-H-aciden Verbindungen |
| US20030127314A1 (en) * | 2002-01-10 | 2003-07-10 | Bell Robert V. | Safe and automatic method for removal of coke from a coke vessel |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4456603A (en) * | 1979-08-14 | 1984-06-26 | Eisai Co., Ltd. | Polyprenylcarboxylic acid amides useful for treating liver dysfunction |
| ZA838831B (en) * | 1982-12-31 | 1984-07-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New nitro aliphatic compounds,process for preparation thereof and use thereof |
| EP0307762A1 (de) * | 1987-09-16 | 1989-03-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Acrylsäureamide und ihre Verwendung als Fungizide |
-
1991
- 1991-10-15 US US07/775,456 patent/US5254733A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-17 JP JP3298207A patent/JPH0819070B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 TW TW080108360A patent/TW206206B/zh active
- 1991-10-25 DK DK91118202.0T patent/DK0483674T3/da active
- 1991-10-25 DE DE69106316T patent/DE69106316T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-25 ES ES91118202T patent/ES2065598T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-25 AT AT91118202T patent/ATE116286T1/de active
- 1991-10-25 EP EP91118202A patent/EP0483674B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 CA CA002054491A patent/CA2054491A1/en not_active Abandoned
- 1991-10-30 FI FI915109A patent/FI915109A/fi unknown
- 1991-10-30 HU HU913420A patent/HU207987B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 CN CN91108100A patent/CN1028751C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-30 NO NO914262A patent/NO180416C/no unknown
- 1991-10-30 KR KR1019910019119A patent/KR100187734B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0819070B2 (ja) | 1996-02-28 |
| TW206206B (no) | 1993-05-21 |
| DE69106316T2 (de) | 1995-05-18 |
| CN1028751C (zh) | 1995-06-07 |
| HU913420D0 (en) | 1992-01-28 |
| NO914262L (no) | 1992-05-04 |
| DK0483674T3 (da) | 1995-03-20 |
| ES2065598T3 (es) | 1995-02-16 |
| KR920007984A (ko) | 1992-05-27 |
| ATE116286T1 (de) | 1995-01-15 |
| CN1061024A (zh) | 1992-05-13 |
| EP0483674B1 (en) | 1994-12-28 |
| FI915109A (fi) | 1992-05-01 |
| US5254733A (en) | 1993-10-19 |
| CA2054491A1 (en) | 1992-05-01 |
| HU207987B (en) | 1993-07-28 |
| NO180416C (no) | 1997-04-16 |
| NO914262D0 (no) | 1991-10-30 |
| DE69106316D1 (de) | 1995-02-09 |
| EP0483674A1 (en) | 1992-05-06 |
| FI915109A0 (fi) | 1991-10-30 |
| JPH0525111A (ja) | 1993-02-02 |
| HUT59371A (en) | 1992-05-28 |
| KR100187734B1 (ko) | 1999-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5550283A (en) | Process for producing alanylglutamine | |
| KR101540435B1 (ko) | 발리올아민의 입체선택적 합성 | |
| JPS626718B2 (no) | ||
| EP0678501B1 (en) | Process for producing N-chloroacetylglutamine | |
| NO180416B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et alifatisk amid og salter derav | |
| CA1271769A (en) | 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl acetic acid alkyl esters and their production | |
| AU737994B2 (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
| UA73472C2 (en) | A method for producing n-methyl-n-[(1s)-1-phenyl-2-((3s)-3-hydroxypyrrolidine-1-yl)ethyl]-2,2-diphenyl acetamide | |
| JPS638368A (ja) | ４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イルアセトアミド、その製造方法および使用方法 | |
| KR950008971B1 (ko) | α-N-[(히포크산틴-9-일)펜틸옥시카르보닐]알기닌의 제조방법 | |
| EP0739885B1 (en) | Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid | |
| US4275216A (en) | Process for preparing 4(5)-hydroxymethyl 5(4)-lower alkyl imidazoles | |
| US4017512A (en) | Process for producing N-alkylhydroxylamines | |
| SU753360A3 (ru) | Способ получени 6,7-диметокси-4амино-2(4,/2-фуроил/-1-пиперазинил)хиназолина | |
| KR101170192B1 (ko) | 1,2-벤즈이속사졸-3-메탄술폰아미드의 원-포트 제조방법 | |
| RU2051903C1 (ru) | Способ получения (*01+)-(е)-4-этил-2-[(е)-гидроксиимино]-5-нитро-3-гексенамида | |
| CN114736186B (zh) | 一种由氨基甲酸叔丁酯合成维兰特罗中间体的方法 | |
| US4304918A (en) | Process for preparing benzoxazolyl propionic acid derivatives | |
| CA1267905A (en) | Thiophene derivative | |
| KR101691353B1 (ko) | 보르테조밉의 제조방법 및 그의 신규 중간체 | |
| US4892956A (en) | 5-cyano-4,5-dihydro-3,4-dicarboxypyrazole derivatives | |
| JP2021181407A (ja) | アミドアルコール化合物の水和物及びその製造方法、並びに、及びラクトン化合物の製造方法 | |
| US4924001A (en) | Process for preparing 5-cyano-4, 5-dihydro-3,4-dicarboxypyrazole derivatives | |
| KR0141068B1 (ko) | (+)3(r)-메틸피리도벤즈옥사진 카르복실레이트 유도체의 제조 방법 | |
| KR830000146B1 (ko) | 3-아미노-5-t-부틸이속사졸의 제조방법 |