JPH0525111A - 脂肪族アミドまたはその塩の製法 - Google Patents
脂肪族アミドまたはその塩の製法Info
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- JPH0525111A JPH0525111A JP3298207A JP29820791A JPH0525111A JP H0525111 A JPH0525111 A JP H0525111A JP 3298207 A JP3298207 A JP 3298207A JP 29820791 A JP29820791 A JP 29820791A JP H0525111 A JPH0525111 A JP H0525111A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
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- C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/06—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by nitrosation of hydrocarbons or substituted hydrocarbons
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 （±）−（Ｅ）−４−エチル−２−［（Ｅ）
−ヒドロキシイミノ］−５−ニトロ−３−ヘキセンアミ
ドまたはその塩を、少ない工程数で収率良く製造するこ
とのできる方法を提供する。この目的化合物は、血管拡
張剤、抗血栓症剤、狭心症治療剤等として有用である。 【構成】 脂肪族アルデヒドを出発原料とし、これを分
子中にカルバモイル基を有するウイティッヒ試薬を反応
させた後、三酸化二窒素を反応させるか、または酸の存
在下に亜硝酸塩を反応させて一般式Ａの目的化合物を高
収率で製造する。 （Ｒ１〜Ｒ３は同一もしくは異なって水素または低級ア
ルキル基を示す。）
−ヒドロキシイミノ］−５−ニトロ−３−ヘキセンアミ
ドまたはその塩を、少ない工程数で収率良く製造するこ
とのできる方法を提供する。この目的化合物は、血管拡
張剤、抗血栓症剤、狭心症治療剤等として有用である。 【構成】 脂肪族アルデヒドを出発原料とし、これを分
子中にカルバモイル基を有するウイティッヒ試薬を反応
させた後、三酸化二窒素を反応させるか、または酸の存
在下に亜硝酸塩を反応させて一般式Ａの目的化合物を高
収率で製造する。 （Ｒ１〜Ｒ３は同一もしくは異なって水素または低級ア
ルキル基を示す。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、下記一般式［Ａ］
【０００２】
【化５】
【０００３】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は同一もしくは異なっ
て水素もしくは低級アルキル基を表わす）で示される脂
肪族アミドまたはその塩を、少ない工程数で収率良く製
造することのできる方法に関するものである。
て水素もしくは低級アルキル基を表わす）で示される脂
肪族アミドまたはその塩を、少ない工程数で収率良く製
造することのできる方法に関するものである。
【０００４】
【従来の技術】上記一般式［Ａ］で表わされる脂肪族ア
ミドまたはその塩は、特開昭５９−１５２３６６号公報
により公知となっており、この化合物が血管拡張剤、抗
血栓症剤、狭心症治療剤等として薬理活性を有している
ことも、上記公報に記載されている。
ミドまたはその塩は、特開昭５９−１５２３６６号公報
により公知となっており、この化合物が血管拡張剤、抗
血栓症剤、狭心症治療剤等として薬理活性を有している
ことも、上記公報に記載されている。
【０００５】ところで上記化合物を製造する方法として
上記公開公報に開示されているのは、たとえば脂肪族
アルデヒドを出発原料とし、これをアルキルホスホノア
セテート等と反応させることによってエステル体を得、
これを加水分解して遊離の酸に変え、次いでアミド
体とした後、これを三酸化二窒素、もしくは酸の存在
下で亜硝酸塩と反応させて目的物を得る方法である。
上記公開公報に開示されているのは、たとえば脂肪族
アルデヒドを出発原料とし、これをアルキルホスホノア
セテート等と反応させることによってエステル体を得、
これを加水分解して遊離の酸に変え、次いでアミド
体とした後、これを三酸化二窒素、もしくは酸の存在
下で亜硝酸塩と反応させて目的物を得る方法である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】ところが上記の方法
は、工程数が多いため製造が煩雑であるばかりでなく、
全工程を通すと目的物質の収率は非常に低くなり、製造
コストを高める要因となっている。
は、工程数が多いため製造が煩雑であるばかりでなく、
全工程を通すと目的物質の収率は非常に低くなり、製造
コストを高める要因となっている。
【０００７】この発明は上記の様な事情に着目してなさ
れたものであって、その目的は、前記［Ａ］式で示され
る脂肪族アミドまたはその塩を、少ない工程数で収率良
く製造することのできる方法を提供しようとするもので
ある。
れたものであって、その目的は、前記［Ａ］式で示され
る脂肪族アミドまたはその塩を、少ない工程数で収率良
く製造することのできる方法を提供しようとするもので
ある。
【０００８】
【発明の構成】この発明は、下記一般式［Ｂ］
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は前記と同じ意味）で
示される脂肪族アルデヒドを、カルバモイル基を有する
ウイティッヒ試薬と反応せしめ、反応生成物を単離し、
若しくは単離することなく、三酸化二窒素を反応させる
か、または酸の存在下に亜硝酸塩を反応させて、前記一
般式［Ａ］で示される脂肪族アミドを製造するところに
要旨を有するものである。この発明の方法は下記反応式
示される脂肪族アルデヒドを、カルバモイル基を有する
ウイティッヒ試薬と反応せしめ、反応生成物を単離し、
若しくは単離することなく、三酸化二窒素を反応させる
か、または酸の存在下に亜硝酸塩を反応させて、前記一
般式［Ａ］で示される脂肪族アミドを製造するところに
要旨を有するものである。この発明の方法は下記反応式
【００１１】
【化７】
【００１２】によって表わすことができる。以下、この
発明における種々の定義および好ましい製造条件等につ
いて、詳細に説明する。
発明における種々の定義および好ましい製造条件等につ
いて、詳細に説明する。
【００１３】この明細書において「低級アルキル基」と
は、炭素原子１〜６個を有するアルキル基を意味するも
のであり、好ましい例としては、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、
第３級ブチル等が挙げられる。
は、炭素原子１〜６個を有するアルキル基を意味するも
のであり、好ましい例としては、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、
第３級ブチル等が挙げられる。
【００１４】また化合物の塩とは、医薬として許容され
る塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；
アンモニウム塩；エタノールアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミン塩等の
様な無機塩基との塩または有機塩基との塩が挙げられ
る。
る塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；
アンモニウム塩；エタノールアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミン塩等の
様な無機塩基との塩または有機塩基との塩が挙げられ
る。
【００１５】本発明で使用される「カルバモイル基を有
するウイティッヒ試薬」としては、たとえば下記一般式
［Ｄ］
するウイティッヒ試薬」としては、たとえば下記一般式
［Ｄ］
【００１６】
【化８】
で示されるウイティッヒ試薬を挙げることができ、具体
的なものとしては、
的なものとしては、
【００１７】
【化９】
【００１８】などが挙げられる。上記「カルバモイル基
を有するウイティッヒ試薬」は、たとえば低級アルコキ
シカルボニル基を有するウイティッヒ試薬にアンモニア
を反応させる方法によって容易に得ることができる。
を有するウイティッヒ試薬」は、たとえば低級アルコキ
シカルボニル基を有するウイティッヒ試薬にアンモニア
を反応させる方法によって容易に得ることができる。
【００１９】この発明を実施するに当たっては、まず前
記一般式［Ｂ］で示される脂肪族アルデヒドを適当な溶
媒に溶解し、好ましくは窒素雰囲気下で撹拌しつつ、カ
ルバモイル基を有するウイティッヒ試薬を加えて反応さ
せる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混合物の如
く、この反応に悪影響を及ぼすことのない様々の溶媒を
使用することができる。この反応は冷却下、室温または
緩やかな加温下で行なうことができるが、好ましいのは
０℃付近の冷却下で行なうことである。反応時間は反応
温度等を考慮して決めればよいが通常は１〜１０時間程
度で十分である。この反応は塩基の存在下で行うのが好
ましく、この場合に使用される好ましい塩基としては、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カル
シウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水
酸化物または対応するそれらの炭酸塩または炭酸水素
塩、水酸化アンモニウム等の様な無機塩基；例えばナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第
３級ブトキシド等の前記金属のアルコキシドまたはフェ
ノキシド、例えばメチルアミン、エチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン等のモノ−、ジ−またはトリ−
アルキルアミンの様なアミン等の有機塩基が挙げられ
る。
記一般式［Ｂ］で示される脂肪族アルデヒドを適当な溶
媒に溶解し、好ましくは窒素雰囲気下で撹拌しつつ、カ
ルバモイル基を有するウイティッヒ試薬を加えて反応さ
せる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混合物の如
く、この反応に悪影響を及ぼすことのない様々の溶媒を
使用することができる。この反応は冷却下、室温または
緩やかな加温下で行なうことができるが、好ましいのは
０℃付近の冷却下で行なうことである。反応時間は反応
温度等を考慮して決めればよいが通常は１〜１０時間程
度で十分である。この反応は塩基の存在下で行うのが好
ましく、この場合に使用される好ましい塩基としては、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カル
シウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水
酸化物または対応するそれらの炭酸塩または炭酸水素
塩、水酸化アンモニウム等の様な無機塩基；例えばナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第
３級ブトキシド等の前記金属のアルコキシドまたはフェ
ノキシド、例えばメチルアミン、エチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン等のモノ−、ジ−またはトリ−
アルキルアミンの様なアミン等の有機塩基が挙げられ
る。
【００２０】上記の反応により、前記一般式［Ｃ］で示
される中間体が生成するが、本発明ではこの中間体を一
旦単離し、あるいは単離することなく引き続いて、これ
に三酸化二窒素を反応させると、前記一般式［Ａ］で示
される目的物質を得ることができる。ここで、三酸化二
窒素は、通常亜硝酸塩と酸を反応させることによって製
造されるので、三酸化二窒素を反応させる代わりに、酸
の存在下で亜硝酸塩を反応させることによっても同様に
目的物質を得ることができる。ここで使用される亜硝酸
塩の好ましい例としては、ナトリウム塩，カリウム塩等
のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属
塩等が挙げられる。また酸の好ましい例としては、塩
酸，硫酸，蟻酸，酢酸等の無機酸もしくは有機酸が挙げ
られる。この反応も前記と同様の溶媒の存在下で、常
温、冷却下もしくは緩やかな加温下で行なうことがで
き、反応時間は１〜１０時間程度でよい。
される中間体が生成するが、本発明ではこの中間体を一
旦単離し、あるいは単離することなく引き続いて、これ
に三酸化二窒素を反応させると、前記一般式［Ａ］で示
される目的物質を得ることができる。ここで、三酸化二
窒素は、通常亜硝酸塩と酸を反応させることによって製
造されるので、三酸化二窒素を反応させる代わりに、酸
の存在下で亜硝酸塩を反応させることによっても同様に
目的物質を得ることができる。ここで使用される亜硝酸
塩の好ましい例としては、ナトリウム塩，カリウム塩等
のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属
塩等が挙げられる。また酸の好ましい例としては、塩
酸，硫酸，蟻酸，酢酸等の無機酸もしくは有機酸が挙げ
られる。この反応も前記と同様の溶媒の存在下で、常
温、冷却下もしくは緩やかな加温下で行なうことがで
き、反応時間は１〜１０時間程度でよい。
【００２１】尚、この反応が中間体を一旦単離し、もし
くは単離することなく引き続いて行ない得ることは先に
述べた通りであるが、操作性および収率の点では単離せ
ずに引き続いて反応を行なう方が有利である。得られる
粗生成物を常法に従って再結晶法等によって生成する
と、高純度の目的物質を高収率で得ることができる。
くは単離することなく引き続いて行ない得ることは先に
述べた通りであるが、操作性および収率の点では単離せ
ずに引き続いて反応を行なう方が有利である。得られる
粗生成物を常法に従って再結晶法等によって生成する
と、高純度の目的物質を高収率で得ることができる。
【００２２】
【実施例】実施例 カルバモイル基を有するウイティッヒ試薬の製造
２５％アンモニア水４００mlに、内温１０℃以下でジエ
チルホスホノ酢酸エチル１００ｇ（0.446mol) を加えて
溶解する。内温１５℃以下で一夜静置して反応させた
後、減圧下でアンモニア水を留去し、残留物にトルエン
２５mlを加えてから更に減圧下に水分を共沸留去する。
残留物にトルエン３００mlを加え、常圧下で１００mlを
共沸留去することにより水分を完全に除去する。次いで
残液を冷却し、内温５０℃で種晶を加えて結晶を析出さ
せ、内温５℃以下まで冷却した後、更に同温で１時間以
上熟成してから結晶を濾取する。得られた結晶をトルエ
ン１００mlで洗浄した後、一夜真空乾燥すると、ジエチ
ルホスホノアセトアミド（カルバモイル基を有するウイ
ティッヒ試薬）76.7ｇが得られる（収率88.0％）。 IR（ヌジョール）cm-1：3350,3180,1660,12401 H NMR(DMSO-d6):1.23(6H,tr,J=7Hz),2.89(2H,d,J=11H
z),4.01(4H,m),7.05(1H,bs), 7.39(1H,bs)
チルホスホノ酢酸エチル１００ｇ（0.446mol) を加えて
溶解する。内温１５℃以下で一夜静置して反応させた
後、減圧下でアンモニア水を留去し、残留物にトルエン
２５mlを加えてから更に減圧下に水分を共沸留去する。
残留物にトルエン３００mlを加え、常圧下で１００mlを
共沸留去することにより水分を完全に除去する。次いで
残液を冷却し、内温５０℃で種晶を加えて結晶を析出さ
せ、内温５℃以下まで冷却した後、更に同温で１時間以
上熟成してから結晶を濾取する。得られた結晶をトルエ
ン１００mlで洗浄した後、一夜真空乾燥すると、ジエチ
ルホスホノアセトアミド（カルバモイル基を有するウイ
ティッヒ試薬）76.7ｇが得られる（収率88.0％）。 IR（ヌジョール）cm-1：3350,3180,1660,12401 H NMR(DMSO-d6):1.23(6H,tr,J=7Hz),2.89(2H,d,J=11H
z),4.01(4H,m),7.05(1H,bs), 7.39(1H,bs)
【００２３】（±）−（Ｅ）−４−エチル−２−
［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−５−ニトロ−３−ヘキ
センアミド（目的物質）の製造 上記で得たジエチルホスホノアセトアミド218.7 ｇ（1.
12モル）を、窒素気流下で塩化メチレン５００mlに加え
て撹拌し溶解する。これを冷却し、内温−１０〜０℃で
カリウム第３級ブトキシド125.8 ｇ（1.12モル) を加え
た後、同温度で２−エチルクロトンアルデヒド１００ｇ
（1.02モル）を１〜２時間かけて滴下し、滴下終了後、
更に同温度で２時間反応する。
［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−５−ニトロ−３−ヘキ
センアミド（目的物質）の製造 上記で得たジエチルホスホノアセトアミド218.7 ｇ（1.
12モル）を、窒素気流下で塩化メチレン５００mlに加え
て撹拌し溶解する。これを冷却し、内温−１０〜０℃で
カリウム第３級ブトキシド125.8 ｇ（1.12モル) を加え
た後、同温度で２−エチルクロトンアルデヒド１００ｇ
（1.02モル）を１〜２時間かけて滴下し、滴下終了後、
更に同温度で２時間反応する。
【００２４】反応終了後、空気雰囲気下で水２５０mlと
亜硝酸ナトリウム225.0 ｇ（3.26モル）を加えて溶解
し、更に内温−１０〜０℃で17.5％塩酸５００mlを１〜
1.5 時間かけて滴下する。滴下終了後、さらに同温度で
１時間反応を行ない、同温度で３０分間保って、反応中
に析出した結晶を熟成してから濾取する。濾取した結晶
は、冷水１リットル、冷塩化メチレン１リットル、冷水
５００ml、冷塩化メチレン５００mlで順次洗浄した後、
一夜真空乾燥すると、（±）−（Ｅ）−４−エチル−２
−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−５−ニトロ−３−ヘ
キセンアミドの粗結晶179.8 ｇが得られる（収率８２
％）。
亜硝酸ナトリウム225.0 ｇ（3.26モル）を加えて溶解
し、更に内温−１０〜０℃で17.5％塩酸５００mlを１〜
1.5 時間かけて滴下する。滴下終了後、さらに同温度で
１時間反応を行ない、同温度で３０分間保って、反応中
に析出した結晶を熟成してから濾取する。濾取した結晶
は、冷水１リットル、冷塩化メチレン１リットル、冷水
５００ml、冷塩化メチレン５００mlで順次洗浄した後、
一夜真空乾燥すると、（±）−（Ｅ）−４−エチル−２
−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−５−ニトロ−３−ヘ
キセンアミドの粗結晶179.8 ｇが得られる（収率８２
％）。
【００２５】得られる粗結晶を６５％イソプロピルアル
コール水溶液2.1 リットルに溶解し、炭素粉末で処理し
た後、内温５℃以下まで冷却して晶析する。水を加えて
３０％イソプロピルアルコール水溶液5.4 リットルとし
てから析出結晶を濾取する。濾取した結晶を２５％イソ
プロピルアルコール水溶液３６０mlで洗浄してから一夜
真空乾燥すると、（±）−（Ｅ）−４−エチル−２−
［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−５−ニトロ−３−ヘキ
センアミド（目的物質）の精製結晶156.4 ｇが得られる
（収率87.0％）（出発原料からの収率は71.34％）。 IR（ヌジョール）cm-1：3460,3200,1660,1550,10001 H NMR(DMSO-d6):0.92(3H,tr,J=8Hz),1.60(3H,d,J=7H
z),2.06(2H,q,J=7Hz),5.41(1H,q,J=7Hz),6.16(1H,s),7.
31(1H,s), 7.47(1H,s),11.9(1H,s)
コール水溶液2.1 リットルに溶解し、炭素粉末で処理し
た後、内温５℃以下まで冷却して晶析する。水を加えて
３０％イソプロピルアルコール水溶液5.4 リットルとし
てから析出結晶を濾取する。濾取した結晶を２５％イソ
プロピルアルコール水溶液３６０mlで洗浄してから一夜
真空乾燥すると、（±）−（Ｅ）−４−エチル−２−
［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−５−ニトロ−３−ヘキ
センアミド（目的物質）の精製結晶156.4 ｇが得られる
（収率87.0％）（出発原料からの収率は71.34％）。 IR（ヌジョール）cm-1：3460,3200,1660,1550,10001 H NMR(DMSO-d6):0.92(3H,tr,J=8Hz),1.60(3H,d,J=7H
z),2.06(2H,q,J=7Hz),5.41(1H,q,J=7Hz),6.16(1H,s),7.
31(1H,s), 7.47(1H,s),11.9(1H,s)
【００２６】従来法 工程１
ナトリウムメトキシド12.7kg（２３５モル）とジエチル
ホスホノ酢酸エチル48.0kg（２１４モル）を４０リット
ルのメチルアルコールに溶解し、この溶液に２−エチル
クロトンアルデヒド２０kg（２０４モル）を２０〜３０
℃で３０分間かけて滴下した後、同温度で２時間撹拌す
る。次いで反応液を１８０リットルの水と１２０リット
ルのトルエンの混合液に注入して撹拌し、トルエン相を
分離した後、水相を５０リットルのトルエンで抽出し、
抽出液をトルエン相と合する。これを１２０リットルの
塩化ナトリウム飽和水溶液で２回に分けて洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムによって乾燥する。溶媒を留去し
た後、残留物を減圧蒸留すると（Ｅ，Ｅ）−４−エチル
−２，４−ヘキサジエン酸エチル（収量28.5kg）（83.1
％）が得られる。b.P.４１−７５℃／５−８mmＨｇ．
ホスホノ酢酸エチル48.0kg（２１４モル）を４０リット
ルのメチルアルコールに溶解し、この溶液に２−エチル
クロトンアルデヒド２０kg（２０４モル）を２０〜３０
℃で３０分間かけて滴下した後、同温度で２時間撹拌す
る。次いで反応液を１８０リットルの水と１２０リット
ルのトルエンの混合液に注入して撹拌し、トルエン相を
分離した後、水相を５０リットルのトルエンで抽出し、
抽出液をトルエン相と合する。これを１２０リットルの
塩化ナトリウム飽和水溶液で２回に分けて洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムによって乾燥する。溶媒を留去し
た後、残留物を減圧蒸留すると（Ｅ，Ｅ）−４−エチル
−２，４−ヘキサジエン酸エチル（収量28.5kg）（83.1
％）が得られる。b.P.４１−７５℃／５−８mmＨｇ．
【００２７】工程２
（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエン酸エチ
ル20.0kg（１１９モル）を１５リットルのメチルアルコ
ールに溶かした溶液に、水酸化ナトリウム6.0kg （１５
０モル）を６０リットルの水に溶かした水溶液を加え
る。混合液を５０〜５５℃で１時間加温してから２０〜
２５℃に冷却した後、同温度に保たれた８％塩酸に注入
する。生成する沈殿を濾取し、２００リットルの水で洗
浄した後一夜減圧乾燥すると、16.2kgの（Ｅ，Ｅ）−４
−エチル−２，４−ヘキサジエン酸（収率97.4％）が得
られる。
ル20.0kg（１１９モル）を１５リットルのメチルアルコ
ールに溶かした溶液に、水酸化ナトリウム6.0kg （１５
０モル）を６０リットルの水に溶かした水溶液を加え
る。混合液を５０〜５５℃で１時間加温してから２０〜
２５℃に冷却した後、同温度に保たれた８％塩酸に注入
する。生成する沈殿を濾取し、２００リットルの水で洗
浄した後一夜減圧乾燥すると、16.2kgの（Ｅ，Ｅ）−４
−エチル−２，４−ヘキサジエン酸（収率97.4％）が得
られる。
【００２８】工程３
（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエン酸16.0
kg（１１４モル）とトリエチルアミン11.5kg（１１４モ
ル）を１１２リットルのジクロロメタンに溶かし、この
溶液に−５〜−１０℃でクロロ蟻酸イソプロピル14.0kg
（１１４モル）を滴下し、同温度に保って１時間反応さ
せる。この反応液に乾燥アンモニアガス7.4kg(４３５モ
ル）を吹込んでから２０〜３０℃で一夜放置した後、溶
媒と過剰のアンモニアガスを減圧下に除去する。残留物
を１２８リットルの酢酸エチルに溶解し、８０リットル
の５％塩化ナトリウム水溶液、８０リットルの５％塩酸
水溶液、８０リットルの塩化ナトリウム水溶液、８０リ
ットルの７％水酸化ナトリム水溶液及び８０リットルの
５％塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、溶媒を減
圧留去すると、黄色油状の（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−
２，４−ヘキサジエンアミド11.9kg（収率74.7％）が得
られる。
kg（１１４モル）とトリエチルアミン11.5kg（１１４モ
ル）を１１２リットルのジクロロメタンに溶かし、この
溶液に−５〜−１０℃でクロロ蟻酸イソプロピル14.0kg
（１１４モル）を滴下し、同温度に保って１時間反応さ
せる。この反応液に乾燥アンモニアガス7.4kg(４３５モ
ル）を吹込んでから２０〜３０℃で一夜放置した後、溶
媒と過剰のアンモニアガスを減圧下に除去する。残留物
を１２８リットルの酢酸エチルに溶解し、８０リットル
の５％塩化ナトリウム水溶液、８０リットルの５％塩酸
水溶液、８０リットルの塩化ナトリウム水溶液、８０リ
ットルの７％水酸化ナトリム水溶液及び８０リットルの
５％塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、溶媒を減
圧留去すると、黄色油状の（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−
２，４−ヘキサジエンアミド11.9kg（収率74.7％）が得
られる。
【００２９】工程４
（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエンアミド
10.0kg（71.8モル）と亜硝酸ナトリウム19.8kg（２８７
モル）を、１００リットルのジオキサンと７０リットル
の水の混合溶媒に溶かし、この溶液を１５〜２０℃に保
って激しく撹拌しながら、１３リットルの３５％塩酸を
２時間かけて滴下する。滴下終了後３０分間反応させた
後、生成する沈殿を濾取し、２０リットルの冷水で洗浄
する。得られるケーキ状物を１００リットルの冷水に３
０分間懸濁させてから濾過し、２０リットルの冷水で洗
浄する。ケーキ状物を５０リットルのジクロルメタンに
２０〜２５℃で３０分間懸濁させ、濾過した後、８０リ
ットルのジクロルメタンで洗浄した後、一夜減圧乾燥す
ると、（±）−（Ｅ）−４−エチル−２−［（Ｅ）−ヒ
ドロキシイミノ］−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド粗
生成物10.3kg（収率66.6％）が得られる。
10.0kg（71.8モル）と亜硝酸ナトリウム19.8kg（２８７
モル）を、１００リットルのジオキサンと７０リットル
の水の混合溶媒に溶かし、この溶液を１５〜２０℃に保
って激しく撹拌しながら、１３リットルの３５％塩酸を
２時間かけて滴下する。滴下終了後３０分間反応させた
後、生成する沈殿を濾取し、２０リットルの冷水で洗浄
する。得られるケーキ状物を１００リットルの冷水に３
０分間懸濁させてから濾過し、２０リットルの冷水で洗
浄する。ケーキ状物を５０リットルのジクロルメタンに
２０〜２５℃で３０分間懸濁させ、濾過した後、８０リ
ットルのジクロルメタンで洗浄した後、一夜減圧乾燥す
ると、（±）−（Ｅ）−４−エチル−２−［（Ｅ）−ヒ
ドロキシイミノ］−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド粗
生成物10.3kg（収率66.6％）が得られる。
【００３０】工程５
上記で得た粗生成物10.0kg（46.5モル）を１４０リット
ルのエチルアルコールに溶解し、この溶液に２０リット
ルの水を２０〜２５℃で１５分かけて滴下する。３０分
間撹拌した後、1.0kg の活性炭を加えてから濾過し、濾
液を１０〜１５℃に冷やした後、２６０リットルの水で
希釈する。次いで０〜５℃に冷却し、生成する結晶を濾
取してから２０リットルの２５％水性エチルアルコール
溶液で洗浄し、一夜減圧乾燥すると、（±）−（Ｅ）−
４−エチル−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−５−
ニトロ−３−ヘキセンアミド精製物8.0kg(収率８０％）
が得られる（出発原料からの収率は32.1％）。
ルのエチルアルコールに溶解し、この溶液に２０リット
ルの水を２０〜２５℃で１５分かけて滴下する。３０分
間撹拌した後、1.0kg の活性炭を加えてから濾過し、濾
液を１０〜１５℃に冷やした後、２６０リットルの水で
希釈する。次いで０〜５℃に冷却し、生成する結晶を濾
取してから２０リットルの２５％水性エチルアルコール
溶液で洗浄し、一夜減圧乾燥すると、（±）−（Ｅ）−
４−エチル−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−５−
ニトロ−３−ヘキセンアミド精製物8.0kg(収率８０％）
が得られる（出発原料からの収率は32.1％）。
【００３１】
【発明の効果】本発明は以上の様に構成されており、一
般式［Ａ］で示される薬理活性物質を少ない工程数で製
造することができ、生産性および収率を大幅に高め得る
ことになった。
般式［Ａ］で示される薬理活性物質を少ない工程数で製
造することができ、生産性および収率を大幅に高め得る
ことになった。
Claims (8)
- 【請求項１】 下記一般式［Ｂ］ 【化１】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は同一もしくは異なって水素または
低級アルキル基を意味する）で示される脂肪族アルデヒ
ドまたはその塩を、カルバモイル基を有するウイティッ
ヒ試薬と反応せしめ、反応生成物を単離し、もしくは単
離することなく三酸化二窒素を反応させるか、または酸
の存在下に亜硝酸塩を反応させて、下記一般式［Ａ］ 【化２】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は前記と同じ意味）で示される脂肪
族アミドまたはその塩を得ることを特徴とする脂肪族ア
ミドまたはその塩の製法。 - 【請求項２】 カルバモイル基を有するウイティッヒ試
薬が、下記一般式［Ｄ］ 【化３】 で示されるものである請求項１に記載の製法。 - 【請求項３】 一般式［Ａ］，［Ｂ］において、Ｒ1 が
水素、Ｒ2 がメチル基、Ｒ3 がエチル基である請求項１
または２に記載の製法。 - 【請求項４】 一般式［Ａ］で示される目的化合物が
（±）−（Ｅ）−４−エチル−２−［（Ｅ）−ヒドロキ
シイミノ］−５−ニトロ−３−ヘキセンアミドである請
求項１に記載の製法。 - 【請求項５】 カルバモイル基を含有するウイティッヒ
試薬が、下記一般式［Ｄ1 ］ 【化４】 で示されるものである請求項１に記載の製法。 - 【請求項６】 一般式［Ａ］で示される脂肪族アミドが
（±）−（Ｅ）−４−エチル−２−［（Ｅ）−ヒドロキ
シイミノ］−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド、一般式
［Ｂ］で示される脂肪族アルデヒドが２−エチルクロト
ンアルデヒド、一般式［Ｄ］で示されるウイティッヒ試
薬がジエチルホスホノアセトアミドである請求項１に記
載の脂肪族アミドまたはその塩の製法。 - 【請求項７】 脂肪族アルデヒドとウイティッヒ試薬と
の反応を塩の存在下で行なう請求項１〜６のいずれかに
記載の脂肪族アミドまたはその塩の製法。 - 【請求項８】 塩がカリウム第３級ブトキシである請求
項７に記載の脂肪族アミドまたはその塩の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3298207A JPH0819070B2 (ja) | 1990-10-31 | 1991-10-17 | 脂肪族アミドまたはその塩の製法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-296815 | 1990-10-31 | ||
| JP29681590 | 1990-10-31 | ||
| JP3298207A JPH0819070B2 (ja) | 1990-10-31 | 1991-10-17 | 脂肪族アミドまたはその塩の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0525111A true JPH0525111A (ja) | 1993-02-02 |
| JPH0819070B2 JPH0819070B2 (ja) | 1996-02-28 |
Family
ID=17838510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3298207A Expired - Lifetime JPH0819070B2 (ja) | 1990-10-31 | 1991-10-17 | 脂肪族アミドまたはその塩の製法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5254733A (ja) |
| EP (1) | EP0483674B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0819070B2 (ja) |
| KR (1) | KR100187734B1 (ja) |
| CN (1) | CN1028751C (ja) |
| AT (1) | ATE116286T1 (ja) |
| CA (1) | CA2054491A1 (ja) |
| DE (1) | DE69106316T2 (ja) |
| DK (1) | DK0483674T3 (ja) |
| ES (1) | ES2065598T3 (ja) |
| FI (1) | FI915109A (ja) |
| HU (1) | HU207987B (ja) |
| NO (1) | NO180416C (ja) |
| TW (1) | TW206206B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19622467A1 (de) * | 1996-06-05 | 1997-12-11 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Nitrosierung von C-H-aciden Verbindungen |
| US20030127314A1 (en) * | 2002-01-10 | 2003-07-10 | Bell Robert V. | Safe and automatic method for removal of coke from a coke vessel |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59152366A (ja) * | 1982-12-31 | 1984-08-31 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規ニトロ脂肪族化合物、その製造法およびその用途 |
| JPH01117851A (ja) * | 1987-09-16 | 1989-05-10 | F Hoffmann La Roche Ag | 新規アクリルアミド化合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4456603A (en) * | 1979-08-14 | 1984-06-26 | Eisai Co., Ltd. | Polyprenylcarboxylic acid amides useful for treating liver dysfunction |
-
1991
- 1991-10-15 US US07/775,456 patent/US5254733A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1991-10-23 TW TW080108360A patent/TW206206B/zh active
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- 1991-10-25 DE DE69106316T patent/DE69106316T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-25 ES ES91118202T patent/ES2065598T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-25 AT AT91118202T patent/ATE116286T1/de active
- 1991-10-25 EP EP91118202A patent/EP0483674B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 CA CA002054491A patent/CA2054491A1/en not_active Abandoned
- 1991-10-30 FI FI915109A patent/FI915109A/fi unknown
- 1991-10-30 HU HU913420A patent/HU207987B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 CN CN91108100A patent/CN1028751C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-30 NO NO914262A patent/NO180416C/no unknown
- 1991-10-30 KR KR1019910019119A patent/KR100187734B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59152366A (ja) * | 1982-12-31 | 1984-08-31 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規ニトロ脂肪族化合物、その製造法およびその用途 |
| JPH01117851A (ja) * | 1987-09-16 | 1989-05-10 | F Hoffmann La Roche Ag | 新規アクリルアミド化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO180416B (no) | 1997-01-06 |
| JPH0819070B2 (ja) | 1996-02-28 |
| TW206206B (ja) | 1993-05-21 |
| DE69106316T2 (de) | 1995-05-18 |
| CN1028751C (zh) | 1995-06-07 |
| HU913420D0 (en) | 1992-01-28 |
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| DK0483674T3 (da) | 1995-03-20 |
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| CN1061024A (zh) | 1992-05-13 |
| EP0483674B1 (en) | 1994-12-28 |
| FI915109A (fi) | 1992-05-01 |
| US5254733A (en) | 1993-10-19 |
| CA2054491A1 (en) | 1992-05-01 |
| HU207987B (en) | 1993-07-28 |
| NO180416C (no) | 1997-04-16 |
| NO914262D0 (no) | 1991-10-30 |
| DE69106316D1 (de) | 1995-02-09 |
| EP0483674A1 (en) | 1992-05-06 |
| FI915109A0 (fi) | 1991-10-30 |
| HUT59371A (en) | 1992-05-28 |
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|---|---|---|---|
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