KR0141068B1

KR0141068B1 - (+)3(r)-메틸피리도벤즈옥사진 카르복실레이트 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR0141068B1
Application number: KR1019940022095A
Authority: KR
Inventors: 김유승; 강순방
Original assignee: 김은영; 한국과학기술연구원
Priority date: 1994-09-02
Filing date: 1994-09-02
Publication date: 1998-07-01
Also published as: KR960010650A

Abstract

본 발명은 3(R)-메틸-[1,4]-벤즈옥사진 유도체를 출발 물질로하여 100 내지 160℃에서 1 내지 4시간 동안 폴리인산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 (+)3(R)-메틸피리도벤즈옥사진 카르복실레이트 유도체의 제조 방법에 관한 것으로서, 이 제조 방법에서 출발 물질로 사용되는 3(R)-메틸-[1,4]-벤즈옥사진 유도체는 2-(2(S)-케토프로필옥시)니트로벤젠 유도체를 베이커 이스트와 당류 존재하에 물과 알콜 용매 중에서 25 내지 50℃에서 4 내지 10시간 동안 가열 교반시켜 2-(2(S)-히드록시프로필옥시)니트로벤젠 유도체를 얻고, 이 화합물을 금속 촉매 존재하에 알콜 용매 중에서 2 내지 6시간 동안 1기압의 수소와 반응시켜 2-(2(S)-피드록시프로필옥시)아닐린 유도체를 얻고, 이 화합물을 에탄올 용매 중에서 100 내지 160℃에서 5 내지 10시간 동안 알킬 에록시메틸렌말로네이트와 반응시켜 N-(2,2-디에록시카르보닐에테닐)-2-(2(S)-히드록시프로필옥시)아닐린 유도체를 얻고, 이 화합물을 유기 용매 중에서 -10 내지 10℃에서 1 내지 4 시간 동안 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

Description

(+)3(R)-메틸피리도벤즈옥사진 카르복실레이트 유도체의 제조 방법

본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 (+)3(R)-메틸피리도벤즈옥사진 카르복실레이트 유도체의 새로운 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게 말하자면, 본 발명은 박테리아에 대해 강한 살균 효과를 갖는 항균제 제조에 유용한 중간체인 일반식(I)로 표시되는 (+)알킬 2,3-디히드로-9-플루오로-10-할로-3(R)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실레이트 유도체와 이것의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 식에서, X는 불소 또는 염소 원자를 나타내고, R은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다.

일반식(I)의 화합물을 제조하는 공지의 방법으로는 유럽 특허 제368,410호 및 문헌 [J. Med. Chem., 1987, 30 : 2283-2286, Chem. Pharm. Bull. 1987, 36 : 1896-1902] 등에 기재된 방법이 있으나, 이들 방법에서는 이성체 분리법을 사용하므로 수율이 낮고 공업적 생산에 적합하지 않거나, 광활성 출발 물질을 사용하고 반응 공정이 길어 경제성이 낮은 단점들을 가지고 있다. 본 발명자들은 일반식(I)의 이성체인 (-)3(S)-메틸피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조 방법에 대해서 1994년 5월 26일자로 특허 출원(출원 번호: 제94-11460호)한 바 있다.

본 발명자들은 이러한 종래 기술의 단점을 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 어려운 반응 공정을 거치지 않고 경제적이고 진보된 방법으로서 일반식(I)의 화합물을 고수율로 제조하는 방법을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 목적은 박테리아에 대해 강한 살균 효과를 갖는 항균제 제조에 유용한 중간체인 일반식(I)의 (+)3(R)-메틸피리도벤즈옥사진 카르복실레이트 유도체와 이것의 중간체의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 의하면, 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(VI)의 화합물을 100 내지 160℃에서 1 내지 4 시간 동안 폴리인산과 반응시킴으로써 고수율로 제조될 수 있다.

이 방법에서 출발 물질로서 사용되는 일반식(VI)의 화합물은 다음의 반응 도식에서 나타낸 바와 같이 공지의 화합물인 하기 일반식(II)의 화합물을 베이커 이스트로 발효시켜 순수한 이성체인 일반식(III)의 화합물을 만들고, 이를 환원 반응, 치환 반응 및 이중 고리화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 일반식(II), (III), (IV), (V) 및 (VI)에 있어서, X는 염소 또는 불소 원자를 나타내고, 일반식(V) 및 (VI)에 있어서 R은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다.

본 발명의 제조 방법을 더욱 상세하게 설명하면, 일반식(VI)의 화합물을 폴리인산에 넣고 100 내지 160℃에서 1 내지 4 시간 동안 가열 교반시키면 본 발명의 목적 화합물인 일반식(I)의 화합물이 얻어진다.

생성물을 증발, 여과, 추출, 크로마토그래피, 증류 및 이들의 조합과 같은 종래의 기술에 의해서 분리하고 정제할 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 감압하에서 농축 건조시키고, 잔류 물질을 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디에틸에테르, 에틸아세테이트와 같은 유기 용매와 물의 혼합물 중에서 교반시키고, 다음에 유기 용매를 농출시킴으로써 생성물을 얻는다. 생성물에 부산물이 포함되는 경우에는 크로마토그래피, 재증류 또는 재결정에 의해 더욱 정제할 수 있다.

상기 방법에서 출발 물질로 사용되는 일반식(VI)의 화합물의 제법은 더욱 구체적으로 말하자면, 베이커 이스트와 슈크로오스 또는 글루코오스와 같은 당류를 물에 넣고, 25 내지 50℃에서 가열한 후, 여기에 일반식(II)의 화합물을 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜 용매에 용해시켜 적가한 후, 4 내지 10 시간 동안 교반시키면 일반식(III)의 2-(2(S)-히드록시)프로필옥시니트로벤젠 유도체가 얻어진다. 이 때, 일반식(II)의 화합물, 베이커 이스트와 당류의 중량비는 1 : 10 : 25 또는 1 : 5 : 15가 바람직하다. 일반식(III)의 이성체 순수도는 NMR 란타나이드 이동 시약을 넣고 NMR 스펙트라로 검사하고 (R)-MTPA 에스테르 유도체를 만들어 가스크로마토그래피 분석한 결과 한 종류의 이성체만 존재하는 것으로 확인되었으며, 일반식(I)의 화합물의 광활성도 측정 결과 일반식(III)의 화합물이 (S)이성체인 것으로 확인되었다.

일반식(III)의 화합물을 팔라듐, 팔라듐히드록시드, 플라티늄, 플라티늄옥사이드와 같은 촉매 존재하에 메탄올, 에탄올과 같은 극성 용매에 넣고, 수소하에서 2 내지 6 시간 동안 반응시키면 일반식(IV)의 화합물이 얻어진다. 이 때, 일반식(III)의 화합물과 촉매의 중량비는 10 : 1 또는 20 : 1이 바람직하다.

일반식(IV)의 화합물을 디메틸 에록시메틸렌말로네이트, 디에틸 에록시메틸렌말로네이트, 디이소프로필 에록시메틸렌말로네이트 또는 디부틸 에록시메틸렌말로네이트와 함께 에탄올 용매 중에서 100 내지 160℃에서 5 내지 10 시간 동안 가열 교반시키면 일반식(V)의 화합물이 얻어진다. 이 때, 일반식(IV)의 화합물과 디알킬 에록시메틸렌말로네이트와의 당량비는 1 : 1.1 또는 1 : 1.2가 바람직하다.

밀반식(V)의 화합물을 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트와 함께 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 클로로포름, 메틸렌클로라이드 및 벤젠과 같은 유기 용매 중에서 -10 내지 10℃에서 1 내지 4 시간 동안 반응시키면 일반식(VI)의 화합물이 얻어진다. 이 때, 일반식(V), 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트의 당량비는 1 : 1.5 : 1.5 또는 1 : 2 : 2가 바람직하다.

이하, 본 발명을 실시예로서 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 반드시 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 특별한 언급이 없으면, 백분율 또는 비율 등은 중량을 기준으로 한 것이다.

실시예 1

(-)3.4-디플루오로-2-(2(S)-히드록시프로필옥시)니트로벤젠(III, X=플루오로)의 제조

베이커 이스트 10g과 슈크로오스 25g을 150ml의 물에 넣고 35℃로 가열한 후, 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 일반식(II)의 화합물 1.16 g(5 mmol)을 에탄올 2 ml에 용해시켜 적하한 후, 6 시간 동안 발효시켰다. 반응 종결후, 실라이트 3 g과 클로로포름 50ml를 가하고 여과시켰다. 여과액을 포화 염수 10 ml로 2회 세정한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압(25℃/ 20 mmHg)하에서 용매를 제거하여 오일상의 목적 화합물 1.0 g(85% 수율)을 얻었다. 이 화합물은 분석 결과 100% 단독 이성체인 것으로 확인되었다.

[α]Ｄ²⁵: -3.6°(c=1.0, CHCI₃)

IR(KBr)cm^-1: 3420, 1540, 1354, 1290, 1060.

NMR(CDCI₃)ppm : 7.74 (1H, ddd, J= 2.5, 5.3, 9.3H), 6.98-7.06(1H, m),

4.38-4.42(1H, m), 4.18-4.29(1H, m), 4.08-4.14(1H, m)

2.87(1H, d, J=3.4H), 1.26(3H, d, J=6.4H).

MS : 159(100), 175(20), 233(M⁺)

C9H9F2O4에 대한 원소 분석치:

계산치: C, 46.36: H, 3.89: N, 6.01

측정치: C, 46.17: H, 3.94: N, 6.03

실시예 2

(+)3.4-디플루오로-2-(2(S)-히드록시프로필옥시)아닐린(IV, X=플루오로)의 제조

일반식(III, X=플루오로)의 화합물 1.52 g(6.5 mmol)과 10% 팔라듐/활성 탄소 1.5 g을 에탄올 20 ml에 넣고, 1 기압의 수소하에서 4 시간 동안 반응시켰다. 침전물을 여과시키고, 여과액을 감압 증류(25℃/ 20 mmHg)하여 백색의 고상 화합물로서 목적 화합물 1.31 g(99% 수율)을 얻었다.

mp=51.5-52℃

[α]Ｄ²⁵: +36.1°(c=1.03, CHCI₃)

IR(KBr)cm^-1: 3380, 3318, 1510, 1490, 1050.

NMR(CDCI₃)ppm : 6.68-6.77(1H, m), 6.41(1H, ddd, J= 2.5, 5.3, 9.3H), 4.05-4.15(2H, m), 2.80-3.92(4H, m),

1.21(3H, d, J=6.2H).

MS : 145(100), 203(M⁺)

C₉H₁₁F₂N₁O₄에 대한 원소 분석치:

계산치: C, 53.20: H, 5.46: N, 6.89

측정치: C, 53.24: H, 5.53: N, 6.78.

실시예 3

(+)N-(2.2-디에록시카르보닐에테닐)3.4-디플루오로-2-(2(S)-히드록시프로필옥시)아닐린(V, X=플루오로, R=에틸)의 제조

일반식(IV, X=플루오로)의 화합물 0.48 g(2.36 mmol)과 디에틸 에록시메틸렌말로네이트 0.56 g( 2.60 mmol)을 에탄올 5 ml에 넣고, 145℃에서 7 시간 동안 가열 교반시켰다. 반응 혼합물을 헥산과 에테르 혼합용액(부피비(1:1)) 10 ml에 넣어 고체를 생성시키고, 여과하여 건조시켜 백색의 고상 화합물로서 목적 화합물 0.85 g(97% 수율)을 얻었다.

mp=98-98.5℃

[α]Ｄ²⁵: +70.2°(c=2.07, CHCI₃)

NMR(CDCI₃)ppm : 11.5(1H, d, J=13.9H), 8.47(1H, d, J=13.8H), 6.87-6.99(2H, m), 4.21-4.38(6H, m), 3.96-4.02(1H,m)

3.53(1H, d, J=4.4H), 1.27-1.39(9H. m).

IR(KBr)cm^-1: 3326, 1684, 1650, 1594, 1492, 1426, 1242.

C₁₇H₂₁F₂N₁O₆에 대한 원소 분석치:

계산치: C, 54.69: H, 5.67: N, 3.75

측정치: C, 55.04: H, 5.75: N, 3.55.

실시예 4

(+)N-(2.2-디에록시카르보닐에테닐)-3.4-디플루오로-2-(2(S)-히드록시프로필옥시)아닐린(V, X=플루오로, R=에틸)의 제조

일반식(III, X=플루오로)의 화합물 0.26 g(1.1 mmol)과 10% 팔라듐/활성 탄소 0.15 g을 에탄올 5 ml에 넣고, 1 기압의 수소하에서 4 시간 동안 반응시켰다. 침전물을 여과시키고, 여과액에 디에틸 에록시메틸렌말로네이트 0.26 g( 1.21 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 145℃에서 5시간 동안 가열 교반시킨 후, 헥산과 에테르 혼합 용액 (1:1(부피비)) 5 ml에 넣어 고체를 생성시켰다. 침전물을 여과하여 건조시켜 백색의 고상 화합물로서 목적 화합물 0.33 g(80% 수율)을 얻었다.

실시예 5

(-)N-(2.2-디에록시카르보닐에테닐)-7.8-디플루오로-3(R)-메틸-3.4-디히드로-2H-[1,4]벤즈옥사진(VI, X=플루오로, R=에틸)의 제조

트리페닐포스핀 0.84 g(3.2 mmol)을 테트라히드로푸란 30ml에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. 여기에, 디에틸아조디카르복실레이트 0.56 g(3.2 mmol)을 서서히 적가한 후 20분 동안 교반시켰다.테트라히드로푸란 10ml에 용해시킨 일반식(V, X=플루오로, R=에틸)의 화합물 0.80 g(2.1 mmol)을 상기 혼합물에 서서히 적가한 후, 0℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응물에 냉수 30 ml을 가하고, 에틸 아세테이트로 2회 (x 30ml)추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압(25℃/ 20 mmHg)하에서 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트=4:1(부피비))로 정제시켜 오일상의 목적 화합물 0.74 g(97% 수율)을 얻었다.

[α]Ｄ²¹: -277.5°(c=2.0, CHCI₃)

1H NMR(CDCI₃)ppm : 7.75(1H, s), 6.76-6.85(2H, m), 3.98-4.37(7H, m), 1.27-1.37(9H, m).

IR(KBr)cm^-1: 1700, 1602, 1510, 1244, 1196.

MS : 236(78), 264(100), 282(65), 355(M⁺).

실시예 6

(+)에틸9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3(R)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-[1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실레이트(I, X=플루오로, R=에틸)의 제조

일반식(VI, X=플루오로, R=에틸)의 화합물 0.47 g(1.32 mmol)을 폴리인산 5 ml에 넣고 135 내지 140℃에서 1 시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물에 냉수 20 ml를 가하고 유기물 클로로포름으로 2회 (x 20 ml)추출하였다. 유기층을 포화중탄산수 및 염수로 세정하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 감압(25℃/20 mmHg)하에서 제거하고 잔류물을 에테르 용매에 넣어 고체를 생성시켰다. 고체를 여과하여 건조시켜 목적 화합물 0.27 g(66%)을 얻었다.

mp=252℃(lit, 259-260℃)

[α]Ｄ²⁰: +70.0°(c=0.70, AcOH) (lit. [α]Ｄ²⁰: +68.9°(c=0.70, AcOH)).

¹H NMR(DMSO-d₆)ppm : 8.70(1H, s), 7.62(1H, dd, J= 10.4, 8.0H), 4.75-4.87(1H, m), 4.41-4.63(2H, m), 4.25(2H, q, J=7H),

1.45(3H, d, J=6.7H), 1.31(3H, t, J=7H).

IR(KBr)cm^-1: 1172, 1602, 1566, 1484.

MS : 237(100), 309(M⁺).

Claims

하기 일반식(II)의 화합물을 베이커 이스트와 당류 존재하에 물과 알코올 용매 중에서 25 내지 50℃에서 4 내지 10 시간 동안 가열 교반시켜 하기 일반식(III)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 식에서, X는 불소 또는 염소 원자를 나타낸다.
제1항에 있어서, 당류는 슈크로오스 또는 클루코오스 중에서 선택되는 것인 방법