KR950008971B1

KR950008971B1 - α-N-[(히포크산틴-9-일)펜틸옥시카르보닐]알기닌의 제조방법

Info

Publication number: KR950008971B1
Application number: KR1019870010239A
Authority: KR
Inventors: 스트라디 리카르도
Original assignee: 시그마 타우 인두스트리에 파르마세우티케 리우니테 에스. 피. 에이.; 피에트로 안네지
Priority date: 1986-09-17
Filing date: 1987-09-16
Publication date: 1995-08-10
Also published as: ATE55130T1; JPS6388184A; DE3764051D1; KR880003944A; IT1213495B; GR3000796T3; AU7847187A; ES2017485B3; EP0260588A1; AU593136B2; IN165609B; DK489087D0; PH25318A; IT8621734A0; IL83863A0; DK168570B1; AR242576A1; CA1276148C; EP0260588B1; DK489087A

Abstract

내용 없음.

Description

α-N-[(히포크산틴-9-일)펜틸옥시카르보닐]알기닌의 제조방법

본 발명은 신규하고 개선된 하기식(I)의 α-N-[(히포크산틴-9-일)펜틸옥시카르보닐]알기닌의 제조방법에 관한 것이다.

현저한 면역 조절 작용을 그 특징으로 하는 화합물(I)은 유럽 특허 출원 제77460호에서 다른 유도체와 함께 청구되었으며, 지금까지는 알기닌을(히포크산틴-9-일)펜틸옥시카르보닐클로라이드로 직접 아실화시켜서 제조하였다.

그러나, 이와 같이 행하여 얻은 화합물은 수율이 낮고, 다른 종류의 불순물, 주로 하기식(II)의 이성질체 N-[(히포크산틴-9-일)-펜틸옥시카르보닐]-N'-[(4-아미노-4-카르복시)부틸]알기닌과의 혼합물로 얻어졌다.

더욱이, 화합물(I)의 정제, 특히 화합물(II)로부터의 정제는 특히 어렵다.

이성질체(II)를 포함하는 불순물이 없는 화합물(I)은, N₇-니트로-알기닌(IV)를 (히포크산틴-9-일)펜틸옥시카르보닐클로라이드(III)으로 아실화시켜 얻은 중간체(V)로부터 목탄 기재 팔라듐 상에서 수소 첨가 분해시켜 니트로기를 제거시킴으로써 양호한 수율로 제조할 수 있음을 발견하게 되었다. 신규 방법에 대한 전체 반응식은 다음과 같이 나타낼 수 있다.

클로로카르보네이트(III)은 유럽 특허출원 제77460호에 이이 기재되어 있는 대응하는 알코올 5-(히포크산틴-9-일)펜탄올-1을 불활성 용매(예를들면, 할로탄화수소 또는 아렌, 즉 용매로서 톨루엔이 특히 적합함) 중에서 포스겐으로 처리함으로써 얻어진다.

이 반응은 -10°내지 +30℃의 온도에서, 적합하기로는 약 0 내지 5℃의 개시온도 및, 이어서 실온에서 과량의 포스겐을 사용하여 행한다. 감압하에 상기 과량의 포스겐을 제거시킨 후, 얻어진 조클로로카르보네이트르 니트로알기닌(IV)와 직접 반응시킨다. 상기 반응은 비양성자성 용매(화합물(III)을 제조할때 사용한 용매와 동일한 수 있음) 중의 화합물(III)의 현탁액 및 니트로알기닌염, 예를들면 나트륨 또는 칼륨염의 수용액으로 되는 불균일계에서 행한다.

즉, 이 반응은 0°내지 50℃, 적합하기로는 실온에서 격렬하게 교반시키면서 행한다.

이어서, 니트로유도체(V)를 아세트산으로 산성화시킨 알코올용액(메탄올, 에탄올, 이소프로판올) 중에서 5-10% 목탄 기재의 팔라듐 상에서 수소 첨가 분해시킨다.

하기 실시예는 본 발명의 방법을 더욱 구체적으로 설명하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 그 자체는 L-N₇-니트로알기닌의 용도에 관해서 기재하고 있지만, 결과적으로 알기닌 부분이 L 배위를 갖는 화합물(I) 뿐 아니라 D 또는 DL 배위를 갖는 대응하는 화합물을 얻는 것도 본 발명의 범위에 속한다.

[실시예]

a) (히포크산틴-9-일) 펜틸옥시카르보닐클로라이드 (식 III)

COCl₂(0.096몰)의 톨루엔 용액(20% w/v)을 교반하에 0°내지 5℃로 냉각시키면서 무수 톨루엔 500ml중에 현탁시킨 5-(히포크산틴-9-일)펜탄을-1 18g(0.081몰)의 현탁액에 적가하였다. 첨가 종료후, 온도를 실온까지 승온시키고, 혼합물을 24시간 동안 교반시켰다. 이어서, 과량의 포스겐 및 톨루엔을 감압하에 제거시켰다.

b) α-N-[(히포크산틴-9-일)펜틸옥시카르보닐]-N₇-니트로알기닌 (식 V)

톨루엔 150ml 중에 현탁시킨 a)에서 얻은 조 클로로카르보네이트의 현탁액을 충분히 교반시키면서 2N 수산화나트륨 수용액 106ml 중에 용해시킨 N₇-니트로알기닌 (식 IV) 17.64g의 용액으로 처리하였다.

혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켜 상분리시키고, 톨루엔층을 버리고, 수용액층 (pH 4-5이어야하며, 이보다 낮을 경우, NaOH를 첨가해야 함)을 새로운 톨루엔으로 세척한 후, 진공하에 증발시켰다.

잔류물을 실리카겔 상에서 용출제로서 에틸아세테이트 : 메탄올(1 : 1)을 사용하여 크로마토그래피시켜 정제하였다. 식(V)와 일치하는 NMR,IR 및 질량(FD) 스펙트라를 갖는 생성물 14g을 얻었다.

c) α-N-[히포크산틴-9-일)펜틸옥시카르보닐]알기닌 (식 I)

b)에서 얻은 중간체(V) 10g을 메탄올 200ml+아세트산 30ml 중에 용해시키고, 여기에 10% 목탄 기재팔라듐 2g을 첨가하고, 실온 및 대기압하에서 HPLC에 의해 니트로유도체의 소실을 확인하면서 혼합물을 수소첨가 반응시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 혼합물을 증발시켰다.

정량적인 수율로 얻어진 생성물은 흡습성의 결정성 고상물로서, 밀봉된 관 내에서 167°내지 170℃에서 분해되었다.

C₁₇H₂₆N₈O₅(분자량=422.4)에 대한 원소 분석치;

계산치(%) : C;48.34, H;6.20, N;26.52

실측치(%) : C;47.98, H;6.37, N;26.29

¹H-NMR(DNSO-d⁶/TMS) : δ0.85-2.20(m,10H,CH₂), 2.86-3.53(m,3H,CH₂-N 및 -CH-알기닌), 3.66-4.30(m,4H,CH₂-N푸린 및 CH₂-O), 6.50(브로드 s;1H), 7.73(브로드 s,4H), 8.06(s,1H,방향족), 8.13(s,1H,방향족), 8.80(브로드 s,1H).

질량(FD) : 423(100) : MH⁺, 379(28) : (MH-CO₂)⁺, 377(10) : (M-COOH)⁺.

Claims

하기 반응식에 따라 하기식(IV)의 N₇-니트로알기닌을 하기식(III)의 (히포크산틴-9-일)펜틸옥시카르보닐클로라이드로 아실화시켜서 얻은 하기식(V)의 α-N-[(히포크산틴-9-일)펜탄옥시카르복닐]-N₇-니트로알기닌을 수소 첨가 분해시키는 것을 특징으로 하는 하기식(I)의 α-N-[(히포크산틴-9-일)펜틸옥시카르보닐]알기닌의 제조방법.
제1항에 있어서, 화합물(V)의 수소 첨가 분해를 아세트산의 알코올 용액 중에서 목탄 기재 팔라듐상에서 행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 반응을 메탄올 용액 중에서 행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 염(IV)의 수용액 및 비양성자성 용매중의 화합물(III)의 현탁액으로 되는 불균일계에서 염(IV)를 화합물(III)의 아실화시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 염(IV)가 나트륨염 또는 칼륨염인 것을 특징으로 하는 방법.