KR910008735B1

KR910008735B1 - 아미노 글리코시드계 항생물질의 제조방법

Info

Publication number: KR910008735B1
Application number: KR1019890019295A
Authority: KR
Inventors: 이동훈; 윤록림; 김진웅
Original assignee: 제일제당 주식회사; 안시환
Priority date: 1989-12-22
Filing date: 1989-12-22
Publication date: 1991-10-19
Also published as: KR910011884A

Abstract

내용 없음.

Description

아미노 글리코시드계 항생물질의 제조방법

본 발명은 공지의 항생물질인 구조식(Ⅲ)로 표시되는 아미글리코시드계 항생물질의 중간체인 구조식(Ⅰ)로 나타내는 디-0-메틸스포라리신B를 고수율로 제조하기 위한 개량된 방법에 관한 것이다.

상기식(Ⅲ)의 화합물은, 미국특허 제4,255,421호에 알려진 공지의 화합물로 향균력이 강하고 그 범위가 넓으며 특히 기존의 아미노글리코시드 항생제의 내성균에 대하여 유효한 화합물로, 다음 구조식(Ⅱ)로부터 구조식(Ⅰ)를 거쳐 합성하는데, 다음 구조식(Ⅱ)로부터 상기식(Ⅰ)로 변화하는 방법으로 여러 방법이 알려져있다.

기존의 방법으로는 첫째, 수소화 할로겐을 과량 사용하여 밀페된 용기내에서 승온하에 반응시켜 디메틸화하는 반응이다. 여기서 수소화 할로겐은 염화 수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소등이 있으며, 특히 요오드화수소, 브롬화수소등 사용하는 것이 바람직하다. 둘째, 트리할로보론을 메틸렌클로라이드를 용매하여 저온에서 반응시켜 디메틸화하는 방법이다. 셋째, 리듐을 트리에틸아민을 염기로하여 승온하에서 반응시켜 디메틸화하는 방법이다.

상기의 방법들은 공지의 방법(미국특허 제4,255,421호)으로서 수율이 대체적으로 30%-60%로 매우 저조하여 경제성이 매우 적으며 반응 조건이 공업적으로 유용하지 못한 단점이 있다. 그런데, 첫째방법에서 요오드화 수소를 사용할 경우 그 수율은 매우 높으나 반응에 사용하는 요오드화수소가 고가이며 또 밀폐된 용기속에서 장시간 반응을 하여야 하고 제거하기가 어려워 공업적 사용이 어려운 단점이 있다.

본 발명자는 가격이 비교적 저렴하고 취급이 쉬운 트리메티실릴 클로라이드를 소디움 요오다이드와 반응시켜서 얻어지는 트리메틸실릴 요오다이드를 이용하여 디메틸화하는 방법으로서 수율이 매우 높으며 공업적 사용이 손쉬운 경제성있는 방법을 개발하였다.

본 발명에 따라 구조식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같은 단계를 거쳐 제조한다.

본 발명의 방법을 보다 자세히 설명하면, 아세토니트릴을 용매로하여 트리메틸실릴 클로라이드와 소디움 요오다이드의 반응에서 생성된 트리메틸실릴 요오다이드를 분리하지 않고 그 반응기내에서 구조식(Ⅱ)의 화합물과 승온하에 수시간 반응 시켜 고수율로 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조한 방법이다.

상기 반응에서 반응 온도는 통상 40℃-90℃, 바람직하게는 70℃에서, 반응시간은 2시간 내지는 7시간, 바람직하게는 5시간이다. 사용하는 용매는 불활성 유기용매로서 아세토니트릴을 사용한다.

위에서 설명한 본 발명의 방법을 다음의 실시예의 방법으로 보다 상세히 설명하고자 한다.

[실시예 1]

트리메틸실릴 클로라이드 5.14g과 소디움요오다이드 7.1g을 정제한 아세토니트릴 50ml에 넣은후, 10분간 교반한 다음, 스포라리신B. 하이드로요오다이드 2g을 가한다. 이혼합물을 승온하여 70℃로 맞춘 후, 5시간동안 환류 교반한다. 이 반응액에 10ml의 물을 가한 후, 감압하에서 유기용매를 제거한다. 농축된 반응혼합액을 암모늄하이드록시드(28%)로 중화한 뒤, 앰버리트 CG-50 수지에 흡착시키고, 0.2-0.5N의 암모니아수로 농도 구배법에 의하여 분리 정제 후 동결건조하여 디-0-메틸스포라리신 B716mg(수율95%)을 얻는다.

NMR(ppm) : 1.54(3H,d) 1.9-2.6(4H,m) 2.14(1H, t) 2.47(1H, t) 2.88(3H, s) 3.01(1H, t) 3.35(2H, m) 4.11(1H, m) 4.2(1H, m) 4.37(1H, m) 4.85(1H, t) 5.46(1H, d)

[실시예 2]

트리메틸실릴 클로라이드 6.78g과 소디움요오다이드 8g을 정제된 아세토니트릴 60ml에 녹인 후, 15분간 교반한 다음, 스포라리신B.하이드로요오다이드 3g을 가한 후 승온하다. 온도를 90℃로 조절한 후, 8시간동안 환류 교반한다. 이 반응액에 물 15ml을 가한 후, 감압 증류하여 유기용매를 제거한다. 농축된 반응 혼합물을 암모니아수(28%)로 중화한 후, 앰버리트 CG-50수지에 흡착시키고, 0.2-0.5N의 암모니아수로 농도구배법에 의하여 분리 정제 후 동결건조하여 디-0-메틸스포라리신B 1.01g(수율90%)을 얻는다.

[실시예 3]

트리메틸실릴 클로라이드 3.86g과 소디움요오다이드 5.32g을 정제된 아세토니트릴 30ml에 녹인 후, 20분간 교반한 다음, 스로라리신B.하이드로요오다이드 3g을 가한 후, 온도를 80℃까지 올린다. 이 혼합물을 10시간동안 환류 교반한 후, 10ml의 물로 희석한 후 감압하에서 유기용매를 제거한후 농축액을 암모니아수(28%)로 중화시키고 앰버리트 CG-50수지에 흡착시키고 0.2-0.5N의 암모니아수로 농도구배법에 의하여 분리정제 후 동결건조하여 디-0-메틸스로라신B1.00g(수율89%)를 얻는다.

Claims

불활성 유기용매내에서 트리메틸실릴 클로라이드와 소디움요오다이드를 반응시켜 얻어지는 트리메틸실릴요오다이드를 분리하지 않고 그 반응기내에서 일반식(Ⅱ)의 화합물과 승온하에서 반응시켜 일반식(Ⅰ)로 표시되는 디-0-메틸스포라신B 화합물을 제조하는 방법.