KR0123935B1 - 에리트로마이신 a옥심 또는 그의 염의 제조방법 - Google Patents

에리트로마이신 a옥심 또는 그의 염의 제조방법

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Abstract

내용없음.

Description

에리트로마이신 A옥심 또는 그의 염의 제조방법
본 발명은 마크로라이드계 항생제의 합성을 위한 중간체로서 유용한 에리트로마이신 A 옥심 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
최근에, 천연 마크로라이드계 항생제에 여러가지 화학적 변형을 가하여 의약품으로서 우수한 특성을 갖는 합성 마크로라이드계 항생제를 개발하게 되었다. 에리트로 마이신 A옥심 및 그의 염은 이러한 합성 마크로라이드계 항생제의 중간체로서 중요하다.
에리트로마이신 A, 예를 들면 탄산바륨(영국 특허 제1,100,504호), 피리딘(유럽 특허 제109,253A호), 탄산나트륨(일본국 특허 공개(소) 제62-81,399호), 이미다졸(미합중국 특허 제4,672,109호) 및 아세트산나트륨(일본국 특허 공개(소) 제62-87,599호)과 같은 여러가지 염기를 사용하여 히드록실아민 염산염과 반응시킴으로써 에리트로마이신 A옥심을 제조하는 방법이 공지되어 있다.
에리트로마이신 A를 실온에서 무수 메탄올 중의 히드록실아민과 반응시켜서 적당한 수율로써 에리트로마이신 A옥심을 얻는 방법 또한 공지되어 있다(Tetrahedron Letters, 제157페이지, 1970년 참조).
상기 방법중, 히드록실아민 염산염 및 염기를 사용하는 방법은 히드록실아민 염산염의 값이 비싸다는 문제점을 가지고 있다. 또한, 염기로서 무기 염기를 사용하면 다량의 무기염이 형성되므로, 반응 혼합물로부터 최종 화합물인 에리트로마이신 A옥심을 단리 및 정제하기 위해 다루기 힘든 공정이 요구된다.
한편, 히드록실아민을 사용하지 않는 방법(히드록실아민을 사용하지 않는 방법은 과거에 단 한번 보고됨)은 35일 동안 반응시킨 후에도 에리트로마이신 A옥심을 20% 미만의 수율로 제공하므로, 이 방법은 실질적이지 못하다(하기 참고예 참조).
선행 기술에 의한 방법의 결점을 해결하기 위해 여러가지로 연구한 결과, 본 발명자들은 주어진 조건하에서 염기 대신에 산을 사용하여 에리트로마이신 A를, 히드록실아민 염산염 대신에 값싼 히드록실아민과 반응시킴으로써 상기 문제점을 해결할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 에리트로마이신 A옥심 또는 그의 염을 간단한 방법에 의해 양호한 수율 및 양호한 순도로써 산업적 규모로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 의하면, 에리트로마이신 A옥심 또는 그의 염은 산을 사용하여 에리트로마이신 A를 히드록실아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용한 히드록실아민을 무수 히드록실아민 뿐만 아니라 히드록실아민 수용액일 수 있다.
산의 예로서는 포름산, 아세트산 및 프로피온산과 같은 유기산 및 염산과 같은 무기산을 들 수 있다. 따라서, 본 발명의 염은 대응하는 산의 반응에 의해 제조될 수 있는 유기산 및 무기산과의 염이다.
반응 용매는 알콜이 적합하며, 메탄올이 보다 적합하다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 환류 온도내에서 선택될 수 있다. 반응의 종결은 박층 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 물질중의 에리트로마이신 A가 사라지는 것을 관찰하므로서 알 수 있다.
에리트로마이신 A를 히드록실아민과 반웅사킬때, 산을 첨가하면 에리트로마이신 A옥심의 생성율이 증가된다. 그러나, 일정량 이상의 산을 첨가하게 되면, 에리트로마이신 A의 9-카르보닐기와 6-히드록실기의 반응에 의해 형성된 헤미아세탈이 탈수되어 대응하는 에놀-에테르 형태가 얻어진다. 에리트로마이신 A옥심을 양호한 수율로 얻기 위해서는 에놀-에테르 형태의 생성을 방지해야 한다. 이 목적을 위해서는 히드록실아민, 산 및 반응 용매 각각의 양을 다음과 같이 정하는 것이 좋다. 히드록실아민의 양은 에리트로마이신 A에 대해 1.5당량을 초과하고, 적합하기로는 3 내지 6몰 당량인 반면에, 6몰 당량을 초과하는 양이 상기와 비교할 만한 수율을 제공할 수 있다. 산은 반응 용액의 pH를 5.5 내지 7.5 적합하기로는 6.0 내지 7.0으로 조절할 수 있는 양으로 첨가한다. 반응 용액의 양은 에리트로마이신 A 1g에 대해 0.7 내지 6㎖이 적합하며, 0.8 내지 4㎖이 보다 적합하다.
상기 조건하에서 산을 사용하여 에리트로마이신 A를 히드록실아민과 반응시키면 반응 혼합물 중에 에리트로마이신 A옥심의 염이 침전된다. 반응 종료후, 에리트로마이신 A옥심의 염의 결정은 단지 여과에 의해 양호한 순도로 수집될 수 있다.
염에 암모니아 수용액 또는 알칼리 수용액(예, 수산화 나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등)을 첨가하고, 이 혼합물을 디클로로메탄, 아세트산에틸 등과 같은 유기 용매로 추출하고, 추출물을 농축시킴으로써 에리트로마이신 A옥심을 쉽게 얻는다.
별법으로서, 단리하지 않고 반응 혼합물 중의 에리트로마이신 A옥심의 염을 상기한 암모니아 수용액 또는 알칼리 수용액과 혼합하고, 이 혼합물을 디클로로메탄, 아세트산에틸 등과 같은 유기 용매로 추출하고, 이 추출물을 농축시켜 조 결정을 얻은 다음 결정화시켜서 에리트로마이신 A옥심를 얻는다.
본 발명에 의하면, 에리트로마이신 A옥심은 간단한 방법에 의해 히드록실아민 및 산을 사용하므로서 양호한 수율로 얻을 수 있다. 따라서, 에리트로마이신 A 옥심은 저렴하게 제조될 수 있다.
더우기, 다량의 무기 염기 및 무기염이 본 발명이 반응계 중에 존재하지 않기 때문에, 최종 생성물은 용이하게 단리 및 정제할 수 있으며, 반응 용매의 양을 반응계의 교반에 대한 장애 없이 줄일 수 있다. 따라서, 장치의 규모에 대해 다량의 최종 생성물을 제조할 수 있다. 또한, 반응 용액의 농도가 증가하기 때문에, 분자내 반응으로 진행하는 에놀-에테르 형태의 부산물 생성을 감소시켜 양호한 수율 및 양호한 순도로 최종 생성물을 얻을 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명된다. 실시예와 참고예에서 사용한 에리트로마이신 A는 90% 순도를 갖는다.
[실시예 1]
에리트로마이신 A 6.40㎏에 메탄올 6.00리터를 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 현탁액 50% 히드록실아민 수용액 2.88㎏ 및 90% 포름산 1.18㎏의 혼합물을 첨가하고, 이 혼합물(pH 6.26)을 58℃에서 4.5시간 동안에 이어서 40℃에서 철야 교반시켰다. 5℃에서 3시간 동안 더 교반시킨 후, 반응 혼합물을 원심 분리시키고 여과하여 얻어진 결정을 60℃에서 강제식 공기 건조로 12시간 동안 건조시켜 에리트로마이신 A옥심 5.75㎏을 얻었다. 융점 : 156-158℃.
이 염 5.75㎏에 10% 암모니아수 30리터를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 67리터로 추출하고, 이 추출물을 무수 황산마그네슘 1.70㎏상에서 건조시켰다. 디클로로메탄을 증발시켜 결정을 얻고, 이어서 60℃에서 강제식 공기 건조기로 12시간 동안 건조시켜 에리트로마이신 A옥심 5.30㎏을 얻었다. 융점 : 155-159℃
[실시예 2]
메탄올 16.1㎖중의 에리트로마이신 A 14.68g의 현탁액에 56℃에서 50% 히드록실아민 수용액 6㎖을 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 이 혼합물을 60℃에서 20분에 걸쳐서 아세트산 4.35㎖을 첨가하므로서 pH를 6.30으로 조절한 후, 60℃에서 5시간 동안에 이어서 3℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고 냉 메탄올 5㎖로 세척하고, 건조시켜 에리트로마이신 A옥심 아세테이트 13.47g을 얻었다. 융점 : 152-154℃.
상기 얻어진 염을 실시예 1과 유사한 방법으로 처리하여 결정을 얻고, 이어서 디클로로메탄-헥산으로 재결정시켜 에리트로마이신 A옥심 10.79g을 얻었다.
[실시예 3]
메탄올 15㎖중의 에리트로마이신 A 14.68g의 현탁액에 57℃에서 50% 히드록실아민 수용액 4.14㎖ 및 12N 염산 2.31㎖의 혼합물을 첨가하고, 이 혼합물(pH 6.40)을 60℃에서 8시간에 이어서 3℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 냉 메탄올 10㎖로 세척하고 건조시켜 에리트로마이신 A옥심 염산염 9.98g을 얻었다. 융점 : 189-192℃.
얻어진 염을 2N 수산화나트륨 수용액 및 디클로로메탄을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 처리하여 조 결정을 얻고, 이어서 디클로로메탄-헥산으로 재결정화시켜 에리트로마이신 A옥심 9.30g을 얻었다.
[실시예 4]
무수 메탄올 79㎖중의 에리트로마이신 A 15.8g의 용액에 히드록실아민 3.3g을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 아세트산 6.7㎖을 첨가함으로써 pH 6.40(27℃)으로 조절하였다. 반응 용액을 실온에서 6일 동안 방치시키고, 메탄올을 증발시키고, 혼합물을 얼음 상에서 3시간 동안 냉각시켰다. 형성된 결정을 여과시켜 수집하고 건조하여 에리트로마이신 A옥심 아세테이트 9.58g을 얻었다.
결정을 실시예 1과 유사한 방법으로 처리하여 에리트로마이신 A옥심 9.27g을 얻었다.
[참고예(산을 사용하지 않고 제조)]
무수 메탄올 79㎖중의 에리트로마이신 A 15.8g의 용액에 히드록실아민 3.3g을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 방치시켰다. 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 시간 경과에 따라 형성된 에리트로마이신 A옥심 및 잔류 에리트로마이신 A를 측정하므로서 반응율을 측정하였다.
고성능 액체 크로마토그래피의 조건 및 결과는 다음과 같다.
[고성능 액체 크로마토그래피의 조건]
컬럼 : TSK겔, ODS-120A(토요 소다사 제품) 4.6㎜ ID×25㎝
용매 : 메탄올/물(70/30, 0.04% 모노에탄올아민)
유속 : 1.0㎖/분
온도 : 65℃
검출 : UV(220㎚)
[결과]
Figure kpo00001
(주) (a) : 에리트로마이신 A
(b) : 에리트로마이신 A옥심
상기 조건하에서, (b)의 몰 흡광계수는 (a)의 흡광 계수의 약 5배였다.
상기 시험 결과로부터 산을 사용하지 않는 방법으로 행하였을 경우, 35일 동안의 반응에 의해 얻은 에리트로마이신 A옥심의 수율은 20%에도 미치지 못함을 명백히 알 수 있다.

Claims (7)

  1. 산을 사용하여 에리트로마이신 A를 히드록실아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 에리트로마이신 A옥심 또는 그의 염의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 산이 포름산, 아세트산, 프로피온산 또는 염산인 것이 특징인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 산을 반응 용액의 pH 5.5 내지 7.5로 조절하기 위한 양으로 사용하는 것이 특징인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 반응을 반응 용매 중에서 행하는 것이 특징인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 반응 용매가 알코올인 것이 특징인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 알코올이 메탄올인 것이 특징인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 반응 용매의 양이 에리트로마이신 A 1g에 대하여 0.7 내지 6㎖인 것이 특징인 방법.
KR1019890006605A 1988-05-19 1989-05-18 에리트로마이신 a옥심 또는 그의 염의 제조방법 KR0123935B1 (ko)

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