SK286442B6 - Spôsob prípravy N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3- hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu - Google Patents

Spôsob prípravy N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3- hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu Download PDF

Info

Publication number
SK286442B6
SK286442B6 SK1557-2000A SK15572000A SK286442B6 SK 286442 B6 SK286442 B6 SK 286442B6 SK 15572000 A SK15572000 A SK 15572000A SK 286442 B6 SK286442 B6 SK 286442B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
methyl
ethyl
formula
diphenylacetamide
Prior art date
Application number
SK1557-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK15572000A3 (sk
Inventor
Andreas Bathe
Bernd Helfert
Karl-August Ackermann
Rudolf Gottschlich
Ingeborg Stein
Jens Budak
Original Assignee
Tioga Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7865063&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286442(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Tioga Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Tioga Pharmaceuticals, Inc.
Publication of SK15572000A3 publication Critical patent/SK15572000A3/sk
Publication of SK286442B6 publication Critical patent/SK286442B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B35/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving a change in the type of bonding between two carbon atoms already directly linked
    • C07B35/02—Reduction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/06—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Spôsob alternatívnej prípravy N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2- ((3S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu alebo N-metyl-N-[(1R)-1-fenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]- 2,2-difenylacetamidu.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nového, alternatívneho spôsobu prípravy enantiomérne čistého N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu alebo N-metyl-N-[(lR)-l-fenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu.
Doterajší stav techniky
Ako opísali Barber a kol. (B. J. Pharmacol. 113, str. 1317 až 1327, 1994), majú tak N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid, ako aj jeho fyziologicky prijateľné soli hodnotné farmakologické vlastnosti, ako sú analgetické, protizápalové a akvaretické pôsobenie, takže sú osobitne vhodné na výrobu liečiv.
V nemeckej prihláške vynálezu číslo DE 1 95 23 502 alebo v európskom patentovom spise číslo EP 752 246 sa uvádza, že táto zlúčenina je osobitne účinná zlúčenina vhodná ako liečivo na ošetrovanie zápalových črevových porúch mimoriadne osobitným spôsobom. Najmä je táto zlúčenina použiteľná a účinná pre túto indikáciu, pretože súčasne zmierňuje bolesti spojené s takouto poruchou a v akútnom prípade ošetrovania črevovej oklúzie alebo vytvorenej črevo vej poruchy v dôsledku zápalu a takisto normalizuje alebo upokojuje motorickú reakciu čriev bez vyvolávania pozorovateľných vedľajších účinkov. Okrem toho sa zlúčenina môže používať pri nezápalových črevových poruchách, ako je dráždivý črevový syndróm (IBS).
V nemeckej prihláške vynálezu číslo DE 40 34 785 Al a DE 42 15 213 Al alebo v európskom patentovom spise číslo EP 0 569802 Al sa opisuje spôsob prípravy N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu reakciou (2S)-2-N-karboxyetyl-2-fenylglycín-N,N-(3S)-hydroxytetrametylamidu s difenylacetylchloridom. Ako sa uvádza v nemeckej prihláške vynálezu číslo DE 42 15 213, východisková zlúčenina, 2S-2-N-karboxyetyl-2-fenylglycín-N,N-[(3S)-3-hydroxytetrametylénamid, známa tiež ako (lS)-[l-N-metylamino-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etán], sa môže pripravovať reakciou (lS)-l-amino-l-fenyl-2-chlóretánu s (3S)-3-hydroxypyrolidínom a následnou metyláciou produktu metyljodidom. Problémom tohto spôsobu prípravy je však rozpustnosť východiskových látok a získanie racemickej zmesi produktov po syntéze, pričom je zmes znečistená vedľajšími produktmi, ktoré sa musia prácne oddeľovať. Spôsob známy dosiaľ ako nový na prípravu N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu je preto prácny a nákladný a výsledkom sú nízke výťažky s ohľadom na použité východiskové látky.
Preto je vynález zameraný na vývoj spôsobu jednoduchej a ekonomicky realizovateľnej prípravy N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu a pri použití enantiomémych východiskových látok N-metyl-N-[(lR)-l-fenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu, ktorý vychádza z ekonomických a ľahko rozpustných východiskových látok a vedie k produktu, ktorý je podľa možností enantiomérne čistý a môže sa izolovať a čistiť jednoduchým spôsobom,
Podstata vynálezu
Cieľ vynálezu sa dosahuje spôsobom podľa nároku 1, pričom sa ako nový medziprodukt používa dosiaľ neznáma zlúčenina N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etán] na prípravu N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu alebo sa používa N-metyl-N-[(lR)-l-fenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etán| ako nový medziprodukt na prípravu N-metyl-N-[(lR)-l-fenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu.
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
kde znamená
R skupinu OR1 alebo SR1, (III),
R1 skupinu A, skupinu arylovú, heteroarylovú, Si(R3)3 COR3 alebo benzylovú skupinu,
R2 atóm vodíka, skupinu A, skupinu arylovú, heteroarylovú, Si(R3)3 alebo COR3,
R3 atóm vodíka, skupinu A, skupinu arylovú alebo heteroarylovú,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, môžu pripravovať vo vysokých výťažkoch a v enantioméme čistej forme amidickou kopuláciou podľa konečného požadovaného produktu (3S)-3-hydroxypyrolidínov alebo (3R)-3-hydroxypyrolidínov všeobecného vzorca (II)
kde znamená
R2 atóm vodíka, skupinu A, skupinu arylovú, heteroarylovú, Si(R3)3 alebo COR3 a
R3 atóm vodíka, skupinu A, skupinu arylovú alebo heteroarylovú, alebo ich solí s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou alebo s vhodnými organickými kyselinami, s vhodnými (S)-enantiomémymi alebo (R)-enantiomémymi formami na atómu dusíka substituovaných fenylglycínov všeobecného vzorca (I)
OM kde znamená
R skupinu OR1 alebo SR1,
R1 skupinu A, skupinu arylovú, heteroarylovú, Si(R3)3, COR3 alebo benzylovú skupinu,
R3 atóm vodíka, skupinu A, skupinu arylovú alebo heteroarylovú,
M atóm vodíka alebo katión zo súboru zahŕňajúceho alkalický kov, kov alkalickej zeminy, amónium alebo alkylamónium.
Symbol A tu znamená skupinu s 1 až 6, výhodne s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka. Výhodne znamená A skupinu metylovú, ďalej etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek.-butylovou alebo terc.-butylovú, ďalej tiež skupinu pentylovú, 1-, 2- alebo 3-metylbutylovú, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylovú, 1-etylpropylovú, hexylovú, 1-, 2-, 3-alebo 4-metylpentylovú, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylovú, 1- alebo 2-etylbutylovú, 1-etyl-1-metylpropylovú, l-etyl-2-metylpropylovú, 1,1,2- alebo 1,2,2-trnnetylpropylovú.
Výrazom „aryl“ sa výhodne rozumie nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom halogénu, skupinou OA alebo alkylovou skupinou, ďalej napríklad skupinou bifenylovou alebo naftylovou.
Výrazom „heteroaryl“ sa výhodne rozumie napríklad skupina furanylová, tiofenylová, pyridinylová, pyrolylová alebo tiazolylová.
Skupinou vzorca Si(R3)3 sa rozumie výhodne napríklad skupina Si(CH3)3.
Skupinou vzorca COR3 sa rozumie výhodne napríklad skupina acetylová alebo benzoylová.
Symbol R výhodne znamená najmä napríklad metoxyskupinu alebo etoxyskupinu.
Symbol R1 výhodne znamená najmä napríklad skupinu metylovú, etylovú, propylovú, butylovú, fenylovú, Si(CH3)3 alebo acetylovú skupinu.
Symbol R2 výhodne znamená najmä napríklad atóm vodíka, skupinu terc.-butylovú, Si(CH3)3, acetylovú, benzylovú alebo benzoylovú, predovšetkým však atóm vodíka.
Pripravené amidy všeobecného vzorca (III) sa môžu konvertovať prípadne jednoduchým spôsobom redukciou odstránením chrániacej skupiny z hydroxylovej skupiny pyrolidínu na N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2
-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etán] alebo na N-metyl-N-[(lR)-l-fenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)-etán] všeobecného vzorca (IV).
Reakciou s aktivovanými karboxylovými kyselinami všeobecného vzorca (V)
(V), kde znamená
R4 atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinu OA alebo O-CO-A, je možné získať z voľných zásad zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
(IV) alebo z jej soli, vytvorených s kyselinou zo súboru zahŕňajúceho kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, j odo vodíkovú, sírovú, fosforečnú a vhodnej organickej kyseliny enantioméme zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
(VI) v čistej forme. Výhodne sa tieto zlúčeniny pripravujú vo forme hydrochloridov, zlúčenina N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid je známa forma EMD 61753. Obdobne sa však môžu pripravovať zodpovedajúce soli s inými uvedenými kyselinami.
Osobitne sa môže N-metyl-N-[( 1 S)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid pripravovať poslednou reakciou s difenylacetylchloridom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), pripravované ako medziprodukty, sa môžu získať všeobecne reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (I) so zlúčeninami všeobecného vzorca (II). Výhodne sa pri tejto reakcii používajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R skupinu OR1, kde znamená R1 skupinu A, skupinu arylovú, heteroarylovú, Si(R3)3 alebo COR2 a R2 atóm vodíka, skupinu alkylovú, arylovú alebo heteroarylovú s ohľadom na uvedené výhodné významy. S prekvapením na rozdiel od používaných zodpovedajúcich formylových zlúčenín sa získajú enantioméme čisté reakčné produkty všeobecného vzorca (III). Tak je možné výhodne predísť deleniu racemátu.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (II) sa môže vykonávať v akomkoľvek žiaducom aprotickom rozpúšťadle. Osobitne výhodné sú poláme aprotické rozpúšťadlá zvolené zo súbom zahŕňajúceho dietyléter, petroleuméter, acetón, nitrobenzén, dimetylformamid, dimetylsulfoxid alebo iné zodpovedajúce rozpúšťadlá. Východiskové látky sa vperú do dostatočného množstva rozpúšťadla, takže sa získa hmotnostné 10 až 30 % roztok. Výhodne sa reakcia vykonáva v tetrahydrofuráne ako rozpúšťadle.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (II) sa vykonáva za vhodných podmienok teploty 0 až 50 °C. Osobitne dobré výsledky sa však dosahujú pri teplote miestnosti 20 až 30 °C a za tlaku okolia.
Na aktiváciu východiskových látok je nutná prítomnosť pomocných reakčných činidiel. Môžu to byť pomocné činidlá, ktoré sa používajú ako peptidové kopulačné činidlá. Ako vhodné pomocné činidlá sa príkladne uvádzajú oxychlorid fosforečný, halogenidy trojmocného a päťmocného fosforu, fosgén, dicyklohexylkarbodiimid, tributylamóniová soľpyridínu, fenyl-dichlórfosfát, 2-chlór-l,2,3-trinitrobenzén, estery kyseliny fosforečnej, chlórsulfonylizokyanát, CH3SO2C1-(C2H5)3N, (CéHshP-CCh-jCjHshN, N,N'-karbonyldiimidazol, N-(alkyl-karbonyl)imidazoly, anhydridy alebo chloridy kyselín a najmä alkylchloroformáty, napríklad etylchloroformát. Iné vhodné pomocné činidlá sú opísané v rôznej literatúre (napríklad C. Feri „Reaktionen der organischen Synthese“ [,,Reactions of organic Synthesis“]; R.C. Larock „Comprehensive Organic Transformations; A guide to Functional Group Preparations“, Verlag Chemie 1989).
Okrem toho je nutná prítomnosť zásady. Vhodné zásady sú rovnako opísané v uvedených publikáciách. Ako také zásady sa príkladne uvádzajú terciáme amíny, ako je napríklad trietylamín. Môžu sa však takisto pridávať anorganické zásady. Vhodnými anorganickými zásadami sú najmä uhličitany. Keď sa použije hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, musí sa najmä dodržať presné pridanie, pretože inak dochádza k nežiaducim vedľajším reakciám. Na zjednodušenie ďalšieho spracovania je však tiež možné používať hydroxypyrolidín v nadbytku, takže samotný pôsobí ako zásada.
Získaný reakčný produkt všeobecného vzorca (III) je možné spracovávať známym spôsobom filtrátu, ktorý sa získa odfiltrovaním vytvorenej zrazeniny. Napríklad obvyklým a vhodným spôsobom je oddestilovanie rozpúšťadla, opätovné vyberanie surového produktu do organického rozpúšťadla, opakovaná extrakcia získaného roztoku vodou, opätovné oddestilovanie rozpúšťadla a prekryštalizovanie získaného produktu z vhodného rozpúšťadla, napríklad z metanolu. Sú však tiež možné iné varianty spracovania, ako je pracovníkom v odbore zrejmé, napríklad spôsoby, ktoré prídavné zahŕňajú chromatografické čistenie.
V závislosti od reakčných podmienok sa reakčný produkt všeobecného vzorca (III) získa z rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej vodu ako voľná zásada alebo ako adičná soľ s kyselinou zo súboru zahŕňajúceho kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, jodovodíkovú, sírovú a organické karboxylové kyseliny. V prípade adičnej soli s organickou karboxylovou kyselinou sa izolácia môže vykonávať po oddelení fáz známymi laboratórnymi spôsobmi.
Ako vhodné karboxylové kyseliny, ktoré sa môžu použiť, sa osobitne uvádzajú alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heteroaromatické monobázické alebo polybázické karboxylové, sulfónové a sírové kyseliny, ako sú napríklad kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pivalová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová, naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa redukujú v prostredí chrániaceho plynu, napríklad v prostredí dusíka, v prítomnosti hydrid prenášajúceho činidla. Vhodnými hydrid prenášajúcimi činidlami sú činidlá zo súboru zahŕňajúceho kovové aluminium-hydridy, výhodne lítiumalumimumhydrid, kovové alkoxyalumíniumhydridy, výhodne litiumtrietoxyalumíniumhydrid, kovové bórhydridy, výhodne nátriumbórhydrid alebo borán, pričom je prídavné nutná prítomnosť Lewisovej kyseliny, ako je napríklad fluorid boritý.
Redukcia sa výhodne vykonáva v polárnom aprotickom a k hydridu inertnom rozpúšťadle. Vhodné sú uvedené rozpúšťadlá. Osobitne vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad dietyléter alebo tetrahydrofurán.
Na realizáciu hydrogenácie sa zlúčenina všeobecného vzorca (III) rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle a pridá sa za zahrievania do roztoku, ktorý obsahuje hydridové prenášajúce činidlo v ekvimolárnych množstvách alebo v miernom nadbytku. Je však tiež možné zavádzať východiskovú zlúčeninu, ktorá sa má hydrogenovať, a pridávať hydrogenačné činidlo vo vhodnom množstve vhodným spôsobom, takže sa získa reakčná zmes, ktorá obsahuje východiskovú látku v hmotnostnom množstve 10 až 25 %, vztiahnuté na rozpúšťadlo. Na ukončenie reakcie sa reakčná zmes mieša za podmienok spätného toku počas niekoľkých hodín. Reakčná zmes sa potom spracováva známymi spôsobmi pre pracovníkov v odbore tak, že sa rozkladá okrem iného pridaním rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej protón poskytujúce aprotické rozpúšťadlo a nadbytok hydridového prenášajúceho činidla a uvoľnením reakčného produktu. Vhodnými protón poskytujúcimi rozpúšťadlami sú napríklad voda alebo alkoholy, ako sú metanol a etanol. Vhodnými aprotickými rozpúšťadlami sú všetky uvedené poláme aprotické rozpúšťadlá, najmä tetrahydrofurán. Výhodne sa používa tetrahydrofurán, pretože je priemyselne získateľný ako bezvodý produkt.
Produkt sa spracováva po oddelení fáz bežnými laboratórnymi spôsobmi. Surový získaný produkt sa môže spracovávať kryštalizáciou, pri spracovaní sa vyberá napríklad do organického s vodou nemiešateľného rozpúšťadla a spracováva sa nadbytkom anorganickej kyseliny, výhodne kyseliny chlorovodíkovej. Týmto spôsobom vytvorená soľ sa môže oddeliť v kryštalickej forme.
Ďalšie reakcie N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etán]u alebo jeho dihydrochloridu s vhodným derivátom difenyloctovej kyseliny, výhodne s chloridom kyseliny na poskytnutie žiadaného konečného produktu N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu (všeobecného vzorca (VI), EMD 61753) sa vykonávajú spôsobmi opísanými v patentovej literatúre (nemecký patentový spis číslo DE-A1-40 34 785 a DE-A1-42 15 213 alebo európsky patentový spis číslo EP 0 569802 Al).
Nasledujúce príklady praktického uskutočnenia vynález objasňujú, nijak ho však neobmedzujú, takže sú možné rôzne obmeny príkladných uskutočnení, ktoré vedú k žiadanému produktu, ktorým je N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etánj (všeobecného vzorca (IV)), použiteľný ako medziprodukt na prípravu N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Na atóme dusíka substituované (2S)-N-formyl-2-fenylglycín-N,N-[(3S)-3-hydroxytetrametylénamid]y všeobecného vzorca (III) z (2S)-fenylglycinov všeobecného vzorca (I)
Príklad 1 (2S) -N-Formyl-2-fenylglycín-N,N-[(3S)-3-hydroxytetrametylénamid]
Z (2S)-N-formyl-2-fenylglycínu (získateľného z (S)-(+)-a-aminofenyloctovej kyseliny a zo systému acetanhydrid/mravčia kyselina napríklad spôsobom, ktorý opísal Huszty Peter, Oue Masatoshi, Bradshaw Jerald S., Zhu Cheng Y, Wang Tingmin a kol. (J. Org. Chem., EN, 57 (20), str. 5383 až 5394, 1992) a z (3S)-3-hydroxypyrolidínu (získateľného z obchodne dostupného (S)-l-benzyl-3-pyrolidinolu, napríklad spôsobom, ktorý opísal Bhat Krishna L., Flanagan Denise M., Joullie Madeleine M. (Synth. Commun., EN, 15 (7), str. 587 až 598, 1985) alebo Naylor Alan, Judd Duncan B., Scopes Dávid I.C, Hayes Ann G., Birch Philip J. (J. Med. Chem, EN, 37 (14), str. 2138 až 2144, 1994):
V prostredí dusíka sa pridá 4,8 ml etylchlorformátu v 10 ml tetrahydrofuránu za miešania do 9 g (2S)-N-formyl-2-fenylglycínu a 5,5 ml N-metylmorfolínu v 250 ml tetrahydrofuránu pri teplote -15°C a ponechá sa počas 10 minút a pridá sa roztok 6,2 g (3S)-3-hydroxypyrolidínhydrochloridu a 7 ml trietylamínu v 50 ml dimetylformamidu. Mieša sa počas 18 hodín a získaná zrazenina sa oddelí a výsledný (2S)-N-formyl-2-fenylglycín-N,N-[(3S)-3-hydroxytetrametylénamid] sa izoluje z filtrátu koncentrovaním obvyklými laboratórnymi spôsobmi a následným chromatografickým vyčistením.
'H-NMR: D6-DMSO; 3,0-3,8 (m), 4,25 (d), 5,0 (s,br), 5,7 (dd), 7,4 (ArH), 8,0 (ArH), 8,8 (CHO): MS-FAB: (M+l)+ 221,205,
Kryštály s teplotou topenia 97 až 101°C, [a]D20 = +208°, c=l v metanole.
Príklad 2 (2S)-N-Karboxybenzyl-2-fenylglycín-N,N-[(3S)-3-hydroxytetrametylénamid]
Z (2S)-N-karboxybenzyl-2-fenylglycínu (získateľného z (S)-(+)-cc-aminofenyloctovej kyseliny a z benzylchlórkarbonátu, napríklad spôsobom, ktorý opísal Jones Raymond CF, Tumer lan, Howard, Kevin J. (Tetrahedron Lett, 34 (39), str. 6329 až 6332, 1993) a z (3S)-3-hydroxypyrolidínu (získateľného z obchodne dostupného (S)-l-benzyl-3-pyrolidinolu, napríklad spôsobom, ktorý opísal Bhat Krishna L, Flanagan Denise M, Joullie Madeleine M. (Synth. Commun, EN, 15 (7) str. 587 až 598, 1985) alebo Naylor Alan, Judd Duncan B, Scopes Dávid I.C, Hayes, Ann G. , Birch Philip J. (J. Med. Chem, EN, 37 (14), str. 2138 až 2144, 1994):
V prostredí dusíka sa spracuje 14,3 g (2S)-N-karboxybenzyl-2-fenylglycínu v 100 ml tetrahydrofuránu v chlade s 5,5 ml 4-metylmorfolínu a roztokom 4,8 ml etylchlorformátu a 10 ml tetrahydrofuránu a mieša sa 30 minút. Pridá sa roztok 4,36 g (3S)-3-hydroxypyrolidónu a 10 ml tetrtahydrofuránu. Mieša sa počas 18 hodín, získaná zrazenina sa oddelí a výsledný (2S)-N-karboxybenzyl-2-fenylglycín-N,N-[(3S)-3-hydroxytetrametylénamid] sa izoluje z filtrátu koncentrovaním obvyklými laboratórnymi spôsobmi, vyberie sa do organického rozpúšťadla, premyje sa vodnou fázou, opäť sa skoncentruje a nechá sa vykryštalizovať. 'H-NMR: D6-DMSO + TFA; 5,1 (s), PhCILR;
FAB-MS: 355 (M+1)+3U, 196, 176; olej [a]D20 = +108°, c=l v metanole.
Príklad 3 (2S)-N-Karboxyetyl-2-fenylglycín-N,N-[(3S)-3-hydroxytetrametylénamid]
3a)
Z (2S)-N-karboxyetyl-2-fenylglycínu (získaného z (S)-(+)-a-aminofenyloctovej kyseliny a z etylchlórkarbonátu, napríklad spôsobom, ktorý opísal Bodurow C. C, Boyer B.D, Brennan J, Bunnell C.A, Burks J.E. a kol. (Tetrahedron Lett. EN, 30 (18) str. 2321 až 2324, 1989) a z (3S)-3-hydroxypyrolidínu (získateľné ho z obchodne dostupného (S)-l-benzyl-3-pyrolidinolu, napríklad spôsobom, ktorý opísal Bhat Krishna L., Flanagan Denise M., Joullie Madeleine M. (Synth. Commun., EN, 15 (7) str. 587 až 598, 1985, alebo Naylor Alan, Judd Duncan B., Scopes Dávid I.C, Hayes Ann G., Birch Philip J. (J. Med. Chem., EN, 37 (14), str. 2138 až 2144,1994):
V prostredí dusíka sa spracuje 16,7 g (2S)-N-karboxyetyl-2-fenylglycínu v chlade 8,3 ml 4-metylmorfolínu a roztokom 7,1 ml etylchlórformátu a 20 ml tetrahydrofuránu a mieša sa počas 60 minút. Pridá sa roztok 6,5 g (3S)-3-hydroxypyrolidinu a 30 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa počas 18 hodín, získaná zrazenina oddelí a výsledný (2S)-N-karboxyetyl-2-fenylglycín-N,N-[(3S)-3-hydroxytetrametylénamid] sa izoluje z filtrátu koncentrovaním obvyklými laboratórnymi spôsobmi, vyberie sa do organického rozpúšťadla, premyje sa vodnou fázou, opäť sa skoncentruje a nechá vykryštalizovať.
3b)
Z (2S)-N-karboxyetyl-2-fenylglycínu a z (3S)-3-hydroxypyrolidínhydrochloridu (obchodne dostupného):
Pridá sa zmes 24 g (2S)-N-karboxyetyl-2-fenylglycínu s 10 g metylmorfolínu v 100 ml tetrahydrofuránu pri teplote približne -10 °C do 11 g etylchlórformátu v 100 ml tetrahydrofuránu. Po miešaní sa pridá zmes 12 g (3S)-3-hydroxypyrolidínhydrochloridu v 10 ml deionizovanej vody a zmes 10 g metylmorfolínu v 20 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa počas niekoľkých hodín, fázy sa oddelia obvyklými laboratórnymi spôsobmi a koncentráciou sa izoluje (2S)-N-karboxyetyl-2-fenylglycín-N,N-[(3S)-3-hydroxytetrametylénamid], vyberie sa do organického rozpúšťadla, premyje sa vodnou fázou, opäť sa skoncentruje a nechá sa vykryštalizovať. Analytické údaje 3a a 3b zodpovedajú:
'H-NMR: D6-DMSO; 1,2 (t), 3-3,8 (m,br), 4,05 (g), 4,25 (s,br), 7,25-7,45 (m): MS: 293 (M+l)+247,178, 106;
Kryštály s teplotou topenia 124 až 126 °C, [a]D20 = +137°, c =1 v metanole.
N-Metyl-N-(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl) etán všeobecného vzorca (IV)
Príklad 4 N-Metyl-N-(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etán=l-[(3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl]-(2S)-2-metylamino-2-fenyl-etán
V prostredí dusíka sa opatrne zahreje 2200 ml 1,08 molámeho roztoku lítiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuráne a za miešania sa pridá roztok 264 g (2S)-N-karboxyetyl-2-fenyl-glycín-N,N-[(3S)-3-hydroxytetrametylénamidu] a 1400 ml tetrahydrofuránu. Po ukončenom pridávaní sa zmes zahrieva počas troch hodín pod spätným chladičom a vychladnutý reakčný roztok sa hydrolyzuje pridaním zmesi voda/tetrahydrofurán. Po spracovaní uhličitanom sodným a po odstránení anorganických podielov sa produkt izoluje z filtrátu pri použití obvyklých laboratórnych spôsobov. Olejovitý surový produkt prejde po vyčistení kryštalizáciou alebo chromatografiou na pevnú látku.
‘H-NMR: D6-DMSO; 2,1-3,1 (m), 3,6 (dd), 4,3 (m), 7,15-7,35 (m):
MS: 220 (M)+205, 120, 100,91;
Vzhľad: žltastý olej, ktorý vykryštalizuje v závislosti od dávky.
[cc]D20 = +66,8°, c =0,0938 g v 10 ml metanolu.
Príklad 5
N-Metyl-N-(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)-etándihydrochlorid = l-[(3S)-3-hydroxypyrolidin 1 -yl] -(2 S)-2-metylamino-2-fenyl-etándihydrochlorid
V prostredí dusíka sa opatrne zahreje 2200 ml 1,08 molámeho roztoku lítiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuráne a za miešania sa pridá roztok 264 g (2S)-N-karboxyetyl-2-fenyl-glycín-N,N-[(3S)-3-hydroxytetrametylénamidu] a 1400 ml tetrahydrofuránu. Po ukončenom pridávaní sa zmes zahrieva počas troch hodín pod spätným chladičom, ochladí sa a reakčný roztok sa hydrolyzuje pridaním zmesi 80 ml vody a 400 ml tetrahydrofuránu. Po spracovaní uhličitanom sodným a po odstránení anorganických podielov sa produkt izoluje z filtrátu pri použití obvyklých laboratórnych spôsobov. Olejovitý surový produkt sa vyberie do organického, s vodou nemiešateľného rozpúšťadla a spracuje sa prebytkom kyseliny chlorovodíkovej. Vykryštalizovaný produkt sa izoluje a vysuší.
'H-NMR: Dj-DMSO; 3,4 (m), 3,8 (m), 4,2 (m), 4,4 (m), 4,9 (m), 7,5 a 7,8 (ArH):
Teplota topenia 240 až 242 °C.
[a]D20 = -22,4°, c =1 vo vode.
Priemyselná využiteľnosť
Spôsob prípravy N-metyl-N-[( 1 S)-1 -fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu alebo N-metyl-N-[(lR)-l-fenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu použiteľných na výrobu analgetických, protizápalových a akvaretických farmaceutických prostriedkov.

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu alebo N-metyl-N-[(lR)-l-fenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)-etyl]-2,2-difenylacetamidu, vyznačujúci sa tým, že
    a) na atóme dusíka substituovaný derivát fenylglycínu všeobecného vzorca (I)
    OM (I), kde znamená
    R skupinu OR1 alebo SR1,
    R1 skupinu A, skupinu arylovú, heteroarylovú, Si (R3):·, COR3 alebo benzylovú skupinu,
    R3 atóm vodíka, skupinu A, skupinu arylovú alebo heteroarylovú,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom a
    M atóm vodíka alebo katión zo súboru zahŕňajúceho alkalický kov, kov alkalickej zeminy, amónium alebo alkylamónium, sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (II) (II), kde znamená
    R2 atóm vodíka, skupinu A, skupinu arylovú, heteroarylovú, Si(R3)3 alebo COR3 a
    R3 atóm vodíka, skupinu A, skupinu arylovú alebo heteroarylovú, alebo s adičnou soľou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s kyselinou zo súboru zahŕňajúceho kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, jodovodíkovú, sírovú, fosforečnú a organické karboxylové kyseliny za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
SK1557-2000A 1998-04-20 1999-04-16 Spôsob prípravy N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3- hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu SK286442B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19817393 1998-04-20
DE19827633A DE19827633A1 (de) 1998-04-20 1998-06-20 Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid
PCT/EP1999/002574 WO1999054298A1 (de) 1998-04-20 1999-04-16 Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinem n-methyl- n-[(1s)- 1-phenyl- 2-((3s)-3- hydroxypyrrolidin- 1-yl)ethyl]- 2,2- diphenylacetamid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK15572000A3 SK15572000A3 (sk) 2001-05-10
SK286442B6 true SK286442B6 (sk) 2008-10-07

Family

ID=7865063

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1557-2000A SK286442B6 (sk) 1998-04-20 1999-04-16 Spôsob prípravy N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3- hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu
SK5006-2008A SK288016B6 (sk) 1998-04-20 1999-04-16 Use of N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1- yl)-ethyl]-2,2-diphenylacetamide or its salt as hydrochloride for the manufacture of a medicament for the treatment of Irritable Bowel Syndrome.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5006-2008A SK288016B6 (sk) 1998-04-20 1999-04-16 Use of N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1- yl)-ethyl]-2,2-diphenylacetamide or its salt as hydrochloride for the manufacture of a medicament for the treatment of Irritable Bowel Syndrome.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6344566B1 (sk)
EP (2) EP1073634B1 (sk)
JP (1) JP4688292B2 (sk)
KR (1) KR100649175B1 (sk)
CN (2) CN1310884C (sk)
AR (2) AR019080A1 (sk)
AT (2) ATE527999T1 (sk)
AU (2) AU761721B2 (sk)
BR (1) BR9909731A (sk)
CA (1) CA2329210C (sk)
CY (1) CY1112314T1 (sk)
CZ (1) CZ301121B6 (sk)
DE (2) DE19827633A1 (sk)
DK (2) DK1607090T3 (sk)
ES (2) ES2251194T3 (sk)
HK (1) HK1039111A1 (sk)
HU (1) HUP0101600A3 (sk)
MY (1) MY120471A (sk)
NO (1) NO317984B1 (sk)
PL (1) PL206969B1 (sk)
PT (1) PT1607090E (sk)
RU (1) RU2298549C2 (sk)
SI (2) SI1607090T1 (sk)
SK (2) SK286442B6 (sk)
TW (1) TWI249524B (sk)
UA (1) UA73472C2 (sk)
WO (1) WO1999054298A1 (sk)
ZA (1) ZA200006689B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10259245A1 (de) * 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren
JP2007509865A (ja) * 2003-10-30 2007-04-19 ティオガ ファーマシュウティカルズ，インコーポレイテッド 神経障害の治療における選択的オピエート受容体調節物質の使用
US20070160559A1 (en) * 2006-01-12 2007-07-12 Roszell James A Skin disinfectant composition and methods for using
EP2561870A1 (en) 2007-03-30 2013-02-27 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Kappa-Opiate Agonists For The Treatment Of Diarrhea-Predominant and Alternating Irritable Bowel Syndrome
CN103664727A (zh) * 2013-12-19 2014-03-26 无锡万全医药技术有限公司 一种一锅法制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的工艺
CN103772257A (zh) * 2013-12-31 2014-05-07 无锡万全医药技术有限公司 一种制备2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯的方法
EP3277274B1 (en) 2015-04-01 2024-06-12 Cedars-Sinai Medical Center Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof
CN112574068A (zh) * 2020-11-17 2021-03-30 万华化学（宁波）有限公司 一种低色号高稳定性碳化二亚胺改性异氰酸酯的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4034785A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine
US5232978A (en) * 1988-12-23 1993-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines
DE4215213A1 (de) * 1992-05-09 1993-11-11 Merck Patent Gmbh Arylacetamide
DE4425071C2 (de) * 1994-07-15 1996-08-29 Degussa Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Pyrrolidine mit hoher Enantiomerenreinheit
DE19523502A1 (de) * 1995-06-28 1997-01-02 Merck Patent Gmbh Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen
DE19531464A1 (de) * 1995-08-26 1997-02-27 Merck Patent Gmbh N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid
AU3384697A (en) * 1996-07-24 1998-02-10 Warner-Lambert Company Diphenyl-cyclopropenes as selective k-agonists
DE19647538A1 (de) * 1996-11-16 1998-05-20 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[1-phenyl-2-(-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid

Also Published As

Publication number Publication date
AU761721B2 (en) 2003-06-05
PL343556A1 (en) 2001-08-27
DE19827633A1 (de) 1999-10-21
HK1039111A1 (en) 2002-04-12
JP4688292B2 (ja) 2011-05-25
DK1073634T3 (da) 2006-01-09
ES2251194T3 (es) 2006-04-16
DE59912502D1 (de) 2005-10-06
PT1607090E (pt) 2012-01-10
HUP0101600A3 (en) 2002-12-28
AR019080A1 (es) 2001-12-26
ATE527999T1 (de) 2011-10-15
HUP0101600A2 (hu) 2001-09-28
EP1073634A1 (de) 2001-02-07
TWI249524B (en) 2006-02-21
NO317984B1 (no) 2005-01-17
SK15572000A3 (sk) 2001-05-10
NO20005259L (no) 2000-10-19
CN1846696A (zh) 2006-10-18
CN1297435A (zh) 2001-05-30
AU2003248428A1 (en) 2003-11-06
SI1607090T1 (sl) 2012-01-31
EP1073634B1 (de) 2005-08-31
EP1607090B1 (de) 2011-10-12
MY120471A (en) 2005-10-31
AR066455A2 (es) 2009-08-19
AU2003248428B2 (en) 2005-10-20
EP1607090A1 (de) 2005-12-21
CZ301121B6 (cs) 2009-11-11
KR100649175B1 (ko) 2006-11-24
CA2329210A1 (en) 1999-10-28
CZ20003860A3 (cs) 2001-01-17
SK288016B6 (sk) 2012-11-05
SI1073634T1 (sl) 2006-02-28
ES2375384T3 (es) 2012-02-29
UA73472C2 (en) 2005-08-15
CA2329210C (en) 2008-03-04
NO20005259D0 (no) 2000-10-19
ATE303361T1 (de) 2005-09-15
AU4031199A (en) 1999-11-08
CN1310884C (zh) 2007-04-18
BR9909731A (pt) 2000-12-19
RU2298549C2 (ru) 2007-05-10
CY1112314T1 (el) 2015-12-09
ZA200006689B (en) 2002-02-18
JP2002512223A (ja) 2002-04-23
DK1607090T3 (da) 2012-01-30
PL206969B1 (pl) 2010-10-29
KR20010042750A (ko) 2001-05-25
US6344566B1 (en) 2002-02-05
WO1999054298A1 (de) 1999-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2369598C2 (ru) Способ получения n-замещенных 2-цианопирролидинов
JP2019147763A (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
SK286442B6 (sk) Spôsob prípravy N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3- hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu
US6294557B1 (en) Pyrrolidinyl and pyrrolinyl ethylamine compounds as kappa agonists
JPS6055503B2 (ja) 新規置換ベンズアミド，その製造法およびこれを有効成分とする鎮吐剤
JP7536950B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
US6172234B1 (en) Optically active cyclic amino acid ester derivatives and processes for producing the same
JP7279134B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
KR20110104933A (ko) 피페리딘 유도체의 입체선택적 합성
MXPA00010234A (en) Method for producing enantiomer-free n-methyl-n- [(1s)-1-phenyl- 2-((3s)- 3-hydroxypyrrolidine- 1-yl)ethyl]- 2,2-diphenyl acetamide
US6207834B1 (en) Process for producing piperidinecarboxylic acid amide derivatives
EP0079740B1 (en) Anthraniloyloxyalkanoates
DE60308170T2 (de) Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten
JP3266603B6 (ja) ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法
WO2022003405A1 (en) One-pot process to obtain a pyrrolidine-2-carbonitrile intermediate compound and industrial scale telescopic process to prepare (2s)-1-[n-(3-hydroxyadamantan-1-yl)glycyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile (vildagliptin) using same
JPWO2005066124A1 (ja) ピロリジン誘導体の製造法
DE3814663A1 (de) Verfahren zur herstellung von (cis)-4-hydroxy-4-phenyl-l-prolin-derivaten
JPS63183548A (ja) Ｎ−ヒドロキシアミノ酸類の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20150416