CN115028544A - 一种芳香甲酰胺催化去甲酰化的方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机化学技术领域，具体为一种芳香甲酰胺催化去甲酰化的方法及其应用。本发明方法包括在惰性气体氛围和稀土催化剂存在下，于有机溶剂中，由芳香甲酰胺去甲酰化得到相应的芳香胺和一氧化碳。本发明方法无需使用任何添加剂，是直接脱出一氧化碳气体，不会对后续反应产生干扰，具备反应条件温和、原子经济性高、操作简单，产物收率高等优点；本发明方法对酯和酰氯等敏感官能团的兼容性比已有方法好；得益于独特的脱羰机理，本发明去甲酰化方法选择性识别强，能区分芳香甲酰胺和脂肪甲酰胺，由此赋予胺的甲酰化和去甲酰化反应一些新应用，包括多胺的定点选择性保护和官能团化，反转有机官能团的常规反应性等。

Description

一种芳香甲酰胺催化去甲酰化的方法及其应用
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一类芳香甲酰胺催化去甲酰化的方法及其应用。
背景技术
胺的保护-脱保护是有机合成中经常涉及的反应过程。尽管科学家们已经开发出了许多氨基的保护/活化基团，例如苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、对甲苯磺酰基(Ts)等。然而，安装这些保护基团通常需要使用过量的碱和相应的酰氯或酸酐，由此产生大量盐型废物。而在履行完保护(活化)任务后，脱除这些基团，又需要使用计量的强酸、强碱、还原剂、氧化剂或其它昂贵试剂，甚至剧烈反应条件，同样存在官能团容忍性差和废物产生量大等方面的问题。还有重要的一点是，在这些条件下去保护的胺通常需要先进行费时费力的分离提纯，然后才能用于后续反应。由此降低了合成效率，这对于大规模合成应用而言尤其成问题，因为它增加了环境负担、经济成本和合成操作。因此，期盼发展胺脱保护基的新方法。
甲酰基是最简单的胺保护基团。与其它保护基团比较，甲酰胺的酰胺键更稳定，N-甲酰基也更容易引入，可采用简单易得的甲酸、甲酸酯或者一氧化碳作为酰化试剂，原子经济性更高，能耐受的胺保护条件范围更广。因此，利用甲酰基作为胺保护基在有机合成中具有重要的应用价值。但不利的因素是甲酰胺的相对强的酰胺键共振稳定化能同时也会增加N-去甲酰化反应的难度，使得反应条件变苛刻，导致去甲酰化过程的官能团容忍性变弱。传统的去甲酰化方法通常需要强酸(碱)存在下加热、或者使用还原剂、氧化剂或其它昂贵试剂(J.Med.Chem.2005,48,3919-3929)，这极大地限制了该方法的使用。
除此之外，也有文献报道过其它的甲酰胺去甲酰化的方法。例如，文献(Tetrahedron Letters.2007,48,4585–4588)报道了利用Al2O3负载的KF存在下的微波反应能使甲酰胺去甲酰化。文献(J.Heterocyc.Chem.2008,45,597)报道了利用2.5倍当量的FeCl3·H2O实现了甲酰胺的去甲酰化。文献(Synthetic Communications,2013,43,361–374)报道了在1.5倍当量NaOH存在下，并借助高速球磨的方式能使甲酰胺去甲酰化。但这些方法皆存在与强酸(碱)促进的甲酰胺水解脱保护相似的缺点，即需要使用当量的碱，并会给体系引入额外的副产物。
本发明介绍了第一个金属催化甲酰胺脱羰反应，该反应代表了一种最原子经济性、最清洁的N-去甲酰化方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种芳香甲酰胺催化去甲酰化的方法，该方法不仅避免了使用其它反应试剂和添加剂，还能克服传统去甲酰化方法对酯基等敏感基团不兼容的缺点并提高多保护基存在下的单脱保护基选择性。进一步，利用甲酰胺催化脱羰反应作为关键步骤，本发明还建立一种调控脂肪胺和芳香胺亲核取代反应选择性的新方法。例如，利用芳香甲酰胺能催化脱羰，而相同条件下脂肪甲酰胺不能脱羰的差异性，将原本脂肪胺更容易发生N-烷基化的反应反转为芳香胺选择性发生N-烷基化。
本发明提供的芳香甲酰胺催化去甲酰化的方法，具体步骤为：
以芳香甲酰胺(I)为原料，以商品化或易制备的稀土金属配合物﹝Ln﹞为催化剂，在有机溶剂中，于25-130℃条件下反应10-60分钟,反应完成后，经过分离纯化得到对应的胺(II)；其反应路线为：
Figure BDA0003667778280000021
式中，(het)Ar选自各种取代和非取代的芳基和杂芳基；R2选自烷基或芳基。
本发明中，所述有机溶剂选自为不与反应物、催化剂和产物发生化学反应的有机溶剂，具体优选为N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，所用有机溶剂的质量是原料的5-30倍；优选为15-20倍。
本发明中，所述稀土金属配合物催化剂选自稀土烷基配合物、稀土芳基配合物、稀土胺基配合物；所述稀土金属选自Y、La、Sm、Yb、Lu；优选为La的烷基、芳基、胺基配合物。
本发明中，所述的催化剂与原料甲酰胺(I)的摩尔比为0.03-0.2；优选摩尔比为0.05-0.15。
本发明中，反应温度为25-130℃，优选反应温度25-100℃，反应时间一般在10-60分钟，优选反应时间为30-60分钟，更优选反应时间30-40分钟。
本发明中，所述分离纯化采用的是柱层析分离纯化法。具体是在反应结束后，蒸出溶剂，经湿法上样进行柱层析分离纯化干燥即得目标产物。其中，淋洗液为石油醚与乙酸乙酯混合物，石油醚与乙酸乙酯的体积比为30:1-10:1，优选为20:1-15:1。
作为本发明方法的应用，是通过甲酰基作为胺基的保护基团，实现二胺的选择性亲核取代反应，包括以下步骤：
以式(III)所示二胺为底物，与甲酸铵反应，得到N-甲基-N-(4-(N-甲基甲酰胺基)苄基)甲酰胺化合物(IV)；然后，按照上述芳香甲酰胺催化去甲酰化的方法，以化合物IV作为原料，以5-10mol％的La[N(TMS)2]3为催化剂，在DMF中，于50-120℃条件下反应0.5-12小时,反应完成后，经过分离纯化，得到苄位N-甲酰化产物(V)。碱性条件下，化合物V与溴化苄在乙腈中回流反应15-20小时，经过分离纯化得到式(VI)所示产物；最后，在过量的强碱(1.2-1.5当量的甲醇钠)存在下，于80-100℃加热化合物VI的甲醇溶液2-5小时，得到式(VII)所示选择性芳胺N-苄基化的产物。其反应式为：
Figure BDA0003667778280000031
本发明是利用稀土金属配合物作为催化剂，首次实现芳香甲酰胺的催化去甲酰化反应。
其有益效果主要体现在：
1、本发明的芳香甲酰胺的去甲酰化方法，是首例甲酰胺类化合物的催化脱羰反应；
2、本发明方法的副产物是一氧化碳气体，不会对反应后续处理产生干扰，并具备反应条件温和，无需任何添加剂和额外配体，原子经济性高，操作简单，产物收率高等优点；
3、本发明方法对于酸、碱敏感基团，如酯基兼容性好；
4、本发明方法应用范围限于芳香甲酰胺，对脂肪甲酰胺无效，借此可以实现对芳香胺和脂肪胺的反应性进行调控，实现一些其它方法难以实现的反应。胺的保护和脱保是有机合成，特别是生物活性分子中使用最广的反应。显然，本发明为胺的保护和脱保护开辟了新愿景，不仅为芳香甲酰胺的去甲酰化提供了一种全新的简便方法，而且还为多胺的一些挑战性区域选择性官能团化创造了机会，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体的实施案例对本发明进一步说明。应该理解为，本发明实施案例仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制，本发明的保护范围并不仅限于此.在本发明的构思前提下，对本发明所述的N-去甲酰化方法的简单改进和底物适用范围的扩充都属于本发明要求保护的范围。
实施例1
Figure BDA0003667778280000041
室温下，在手套箱内，将0.025mmol催化剂La[N(TMS)2]3加入到带四氟乙烯旋塞和磁性搅拌子的25mL Schlenk反应瓶中，加溶剂DMF 3.0mL，充分搅拌溶解后，加入0.50mmol上式(I)化合物。将反应瓶从手套箱取出，放置加热模块上，搅拌升温至100℃，并在该温度下搅拌反应30分钟。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，加盐水洗涤，分离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两者体积比为10:1)提纯，从而得到上式(II)，产率为95％。1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ7.22–7.12(m,2H),6.71(t,JH-H＝8.0Hz,1H),6.61(d,JH-H＝8.0Hz,2H),3.67(br s,1H),2.82(s,3H).13CNMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ149.32,129.19,117.22,112.39,30.72。
实施例2：除将催化剂由La[N(SiMe3)2]3替换为Sm[N(SiMe3)2]3外，其它反应条件均不变的情况下，重复实施了实施例1。产率为82％。
实施例3：除将催化剂由La[N(SiMe3)2]3替换为Y[N(SiMe3)2]3外，其它反应条件均不变的情况下，重复实施了实施例1。产率为78％。
实施例4：除将催化剂由La[N(SiMe3)2]3替换为La(CH2SiMe3)3外，其它反应条件均不变的情况下，重复实施了实施例1。产率为97％。
实施例5：除将催化剂由La[N(SiMe3)2]3替换为La[CH2C6H4(NMe2-o)]3外，其它反应条件均不变的情况下，重复实施了实施例1。产率为93％。
实施例6：除将催化剂由La[N(SiMe3)2]3替换为Cp2LaPh外，其它反应条件均不变的情况下，重复实施了实施例1。产率为89％。
实施例7：除将催化剂用量调整至10mol％外，其它反应条件均不变的情况下，重复实施了实施例1。产率为93％。
实施例8：除将溶剂由DMF替换为DMSO外，其它反应条件均不变的情况下，重复实施了实施例1。产率为58％。
实施例9：除将反应温度调整至50℃外、反应时间延长至24h外，其它反应条件均不变的情况下，重复实施了实施例1。产率为81％。
实施例10
Figure BDA0003667778280000051
按照实施例1所述方法，利用0.025mmol催化剂La[N(TMS)2]3处理0.5mmol上式(I)化合物的DMF(3mL)溶液，得到上式(II)，产率为86％。1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ7.06(d,JH-H＝8.4Hz,1H),6.56(d,JH-H＝8.4Hz,1H),3.48(br s,1H),2.80(s,3H),2.87–2.75(m,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ147.47,137.85,127.09,112.55,33.23,31.07,24.33。
实施例11
Figure BDA0003667778280000052
按照实施例1所述方法，在室温下利用0.025mmol催化剂La[N(TMS)2]3处理0.5mmol上式(I)化合物的DMF(3mL)溶液，得到上式(II)，产率为72％。1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ7.12(d,JH-H＝8.9Hz,2H),6.51(d,JH-H＝8.8Hz,2H),3.62(br s,1H),2.79(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ147.84,128.96,121.70,113.39,30.78。
实施例12
Figure BDA0003667778280000053
按照实施例1所述方法，在室温下利用0.025mmol催化剂La[N(TMS)2]3处理0.5mmol上式(I)化合物的DMF(3mL)溶液，得到上式(II)，产率为93％。1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ7.41(d,JH-H＝6.8Hz,2H),6.55(d,JH-H＝6.8Hz,2H),4.46(br s,1H),2.86(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ152.39,133.61,120.73,111.83,98.10,29.91。
实施例13
Figure BDA0003667778280000054
按照实施例1所述方法，利用0.025mmol催化剂La[N(TMS)2]3处理0.5mmol上式(I)化合物的DMF(3mL)溶液，得到上式(II)，产率为98％。1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ7.19(t,JH-H＝7.9Hz,2H),6.71(t,JH-H＝7.3Hz,1H),6.66(d,JH-H＝7.8Hz,2H),3.55(br s,1H),3.17(q,JH-H＝7.1Hz,2H),1.27(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ148.41,129.19,117.17,112.70,38.44,14.88。
实施例14
Figure BDA0003667778280000061
按照实施例1所述方法，利用0.025mmol催化剂La[N(TMS)2]3处理0.5mmol上式(I)化合物的DMF(3mL)溶液，得到上式(II)，产率为98％。核磁共振氢谱和碳谱：1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ7.44–7.27(m,4H),7.19–6.84(m,6H),5.72(s,1H).13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ143.10,129.35,120.99,117.80。
实施例15
Figure BDA0003667778280000062
按照实施例1所述方法，利用0.025mmol催化剂La[N(TMS)2]3处理0.5mmol上式(I)化合物的DMF(3mL)溶液，得到上式(II)，产率为97％。1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ6.99(t,JH-H＝8.5Hz,2H),6.63(t,JH-H＝7.4Hz,1H),6.49(d,JH-H＝7.9Hz,1H),3.83(br s,1H),3.32(t,JH-H＝5.5Hz,2H),2.79(t,JH-H＝6.5Hz,2H),2.13–1.79(m,2H).13CNMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ144.76,129.50,126.70,121.41,116.90,114.16,41.97,26.97,22.17。
实施例16
Figure BDA0003667778280000063
按照实施例1所述方法，在室温下利用0.025mmol催化剂La[N(TMS)2]3处理0.5mmol上式(I)化合物的DMF(3mL)溶液，得到上式(II)，产率为98％。1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ7.87(d,JH-H＝8.4Hz,2H),6.55(d,JH-H＝8.4Hz,2H),4.25(br s,1H),3.85(s,3H),2.88(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ152.88,131.50,118.21,111.09,51.53,30.16。
实施例17
Figure BDA0003667778280000071
按照实施例1所述方法，利用0.025mmol催化剂La[N(TMS)2]3处理0.5mmol上式(I)化合物的DMF(3mL)溶液，得到上式(II)，产率92％。1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.09(t,JH-H＝7.0Hz,1H),6.86(d,JH-H＝8.2Hz,1H),3.80(br s,1H),2.86(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ145.14,138.65,135.81,123.66,117.98,30.29。
实施例18
Figure BDA0003667778280000072
将化合物III(5mmol,750mg)和HCO2NH4(15mmol,946mg)的乙腈溶液加热回流11小时。然后减压除去溶剂，残余物溶解于20mL乙酸乙酯中，并用水洗涤2次(2×10mL)。有机相经MgSO4干燥和脱溶剂，得到化合物IV，产率98％。室温下，在手套箱内，将0.15mmol催化剂La[N(TMS)2]3加入到带四氟乙烯旋塞和磁性搅拌子的25mL Schlenk反应瓶中，加溶剂DMF10mL，充分搅拌溶解后，加入3mmol上式(IV)化合物。将反应瓶从手套箱取出，放置加热模块上，搅拌升温至100℃，并在该温度下搅拌反应30分钟。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，加盐水洗涤，分离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两者体积比为2:1)提纯，从而得到式V所示化合物，产率为95％。
以1.1倍当量的溴化苄作为亲电试剂，1.5倍当量的碳酸钾作为碱，将上述得到的化合物V在30mL乙腈中回流15小时，反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，加盐水洗涤，分离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物(VI)，将产物(VI)与1.2倍当量的甲醇钠混合，在30mL甲醇中于80摄氏度加热2小时，最终得到芳香胺亲核取代的产物(VII)，产率为64％。1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ7.29(t,J＝7.0Hz,2H),7.25–7.18(m,3H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),6.71(d,J＝8.6Hz,2H),4.50(s,2H),3.63(s,2H),2.98(s,3H),2.42(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ139.04,129.36,128.56,127.66,126.87,126.79,112.39,56.76,55.42,38.60,35.70。

Claims (8)

1.一种芳香甲酰胺催化去甲酰化的方法，其特征在于，具体步骤为：
以芳香甲酰胺（I）为原料，以稀土金属配合物为催化剂，在有机溶剂中，于25-130℃条件下反应10-60分钟；反应完成后，经过分离纯化，得到对应的胺（II）；其反应路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式中，(het)Ar选自各种取代和非取代的芳基和杂芳基；R2选自烷基或芳基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述稀土金属配合物催化剂选自稀土烷基配合物、稀土芳基配合物、稀土胺基配合物；所述稀土金属选自Y、La、Sm、Yb、Lu。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述催化剂与原料甲酰胺（I）的摩尔比为0.03-0.2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、DME、DMSO。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂的质量是原料芳香甲酰胺的5-30倍。
6.根据权利要求1-5之一所述的方法，其特征在于，反应温度25-100℃，反应时间为30-60分钟。
7. 根据权利要求1-5之一所述的方法，其特征在于，所述分离纯化采用柱层析分离纯化法，具体是在反应结束后，蒸出溶剂，经湿法上样进行柱层析分离纯化干燥即得目标产物；其中，淋洗液为石油醚与乙酸乙酯混合物，石油醚与乙酸乙酯的体积比为30:1 - 10:1。
8.如权利要求1-7之一所述方法在以甲酰基作为胺基的保护基团、实现二胺的选择性亲核取代反应中应用，具体步骤为：
以式（III）所示二胺为底物，与甲酸铵反应，得到N-甲基-N-(4-(N-甲基甲酰胺基)苄基)甲酰胺化合物（IV）；然后，按照权利要求所述的芳香甲酰胺催化去甲酰化方法，以化合物IV作为原料，以5-10 mol%的La[N(TMS)2]3为催化剂，在DMF中，于50-120℃条件下反应0.5-12小时, 反应完成后，经过分离纯化，得到苄位N-甲酰化产物（V）；碱性条件下，化合物V与溴化苄在乙腈中回流反应15-20小时，经过分离纯化得到式（VI）所示产物；最后，在过量的强碱即1.2-1.5当量的甲醇钠存在下，于80-100℃加热化合物VI的甲醇溶液2-5小时，得到式（VII）所示选择性芳胺N-苄基化的产物，其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
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