CN111732536A - 氨基吡啶类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种氨基吡啶类化合物的合成方法。该氨基吡啶类化合物的合成方法包括：在加热条件下，使卤代吡啶类有机物与氨化试剂进行氨化反应，得到氨化产物体系，其中氨化反应中，氨化反应的温度为200～240℃，氨化试剂为固态且能够分解产生氨气；将氨化产物体系依次经过提纯及成盐处理，得到氨基吡啶类化合物。上述合成方法无需加入溶剂，因而能够大大降低三废的产量；上述反应过程中通过限定氨化试剂的类型和氨化反应温度，使得其无需加入催化剂，也能获得较高的反应速率和转化率，同时氨化反应完毕后的提纯及成盐过程简单，分离效果好，从而能够大大降低生产成本，并提高产品收率和纯度。此外上述合成方法还具有重复性好等优点。

Description

氨基吡啶类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成领域，具体而言，涉及一种氨基吡啶类化合物的合成方法。
背景技术
氨基吡啶类化合物是含有氨的具有杂环结构的物质，在有机化学的许多领域有着广泛的作用，是制造药物、合成染料等多种有机物质的重要中间体，主要用于医药、农药和新材质等高端精细化学品领域。本领域中对高纯度氨基吡啶化合物的需求量逐渐增多，研究一种高含量、低成本和易操作的氨基吡啶的合成路线变得十分有意义。
目前已经报道的卤代吡啶的氨化条件如下：
现有文献报道了通过将杂环卤代物和腙偶联，生成的中间产物经过酸水解原为产生肼，然后和1，3-二酮或其等当物进行缩合反应生成芳基吡唑。路线如下：
Figure 838909DEST_PATH_IMAGE001
。
另一篇现有文献报道了2，5-二溴吡啶、5-溴-2-氯吡啶和环状脂肪胺在Pd/Xantphos 条件下的反应，取得了很高的区域选择性。不足的是，对于2，5-二溴吡啶，由于2位相对于5位更易被亲和取代，该反应高选择性的结果是钯催化的胺化反应导致，还是亲和取代主导，作者并没有给予明确说明。路线如下：
Figure 756050DEST_PATH_IMAGE002
。
又一篇现有文献报道了2,4-二氯吡啶和苯胺的选择性胺化。使用 Pd(OAc)2/XantPhos 作为催化体系，Cs2CO3作为碱，二氧六环作为溶剂，微波加热的方式，苯胺可以高选择性地和和吡啶2位偶联，但缺点是产率通常只有30%。路线如下：
Figure 473470DEST_PATH_IMAGE003
。
然而上述现有技术的缺点为：
（1）部分催化剂合成成本高，难以工业化应用。（2）需要较多溶剂，后处理麻烦，原料成本高。（3）批次规模化生产收率大大降低，工艺风险增大。
鉴于上述问题的存在，有必要提供一种新的氨基吡啶类化合物的合成方法。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种氨基吡啶类化合物的合成方法，以解决现有的氨基吡啶类化合物的合成方法存在催化剂成本高、收率低及需要较多溶剂的问题。
为了实现上述目的，本发明提供了一种氨基吡啶类化合物的合成方法，该氨基吡啶类化合物的合成方法包括：在加热条件下，使卤代吡啶类有机物与氨化试剂进行氨化反应，得到氨化产物体系，其中氨化反应中，氨化反应的温度为200～240℃，氨化试剂为固态且能够分解产生氨气；将氨化产物体系依次经过提纯及成盐处理，得到氨基吡啶类化合物。
进一步地，氨化反应的温度为220～240℃，反应时间为4～7h。
进一步地，卤代吡啶类有机物与氨化试剂的摩尔比为1:(2～5)。
进一步地，氨化反应在高压反应釜中进行。
进一步地，卤代吡啶类有机物具有式(Ⅰ)～(Ⅲ)所示的结构：
Figure 868679DEST_PATH_IMAGE004
式(Ⅰ) 式(Ⅱ) 式(Ⅲ)
其中，R1、R2、R3及R4分别独立地选自卤原子，硝基，C1～C5..的烷基或取代烷基，C6～C10的芳基或取代芳基、C1～C5的杂芳基或取代杂芳基、胺基、酯基、醛基或酰胺。
进一步地，卤代吡啶类有机物选自
Figure 683052DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 692465DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 959498DEST_PATH_IMAGE007
、
Figure 158398DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure 764960DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 758324DEST_PATH_IMAGE010
或
Figure 512653DEST_PATH_IMAGE011
。
进一步地，上述提纯及成盐处理步骤包括：将氨化反应的产物体系与水混合，然后采用萃取剂进行萃取，得到氨化产物的水相和萃余液；调节氨化产物的水相的pH至8～9，得到氨基吡啶类化合物。
进一步地，萃取剂选自甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯和2-甲基四氢呋喃中一种或多种，萃取次数为2～5次。
进一步地，氨化试剂为氯化锌铵。
应用本发明的技术方案，相比于现有的合成方法，上述合成方法无需加入溶剂，因而能够大大降低三废的产量；同时上述反应过程中通过限定氨化试剂的类型和氨化反应温度，使得其无需加入催化剂，也能获得较高的反应速率，同时氨化反应完毕后的提纯及成盐过程简单，分离效果好，从而能够大大降低生产成本，并提高产品收率和纯度。此外上述合成方法还具有重复性好等优点。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术所描述的，现有的氨基吡啶类化合物的合成方法存在催化剂成本高、收率低及需要较多溶剂的问题。为了解决上述技术问题，本申请提供了一种氨基吡啶类化合物的合成方法，该合成方法包括：在加热条件下，使卤代吡啶类有机物与氨化试剂进行氨化反应，得到氨化产物体系，其中氨化反应中，氨化反应的温度为200～240℃，氨化试剂为固态且能够分解产生氨气；将氨化产物体系依次经过进行提纯及成盐处理，得到氨基吡啶类化合物。
上述氨化反应过程中，氨化试剂受热发生分解产生氨气。然后氨气与卤代吡啶类有机物进行氨化反应，得到含氨化产物的产物体系；氨化产物体系经提纯及成盐处理后，得到所需的氨基吡啶类化合物。
本领域中能够受热分解产生氨气的原料还包括氨水或氨的有机溶液，但是其只能在较低的温度下（低于200℃）进行反应，且需要加入催化剂才能获得较好的反应速率，同时还面临后续三废处理的问题。因而本申请选用了固态的氨化试剂。
相比于现有的合成方法，上述合成方法无需加入溶剂，因而能够大大降低三废的产量；上述反应过程中通过限定氨化试剂的类型和氨化反应温度，使得其无需加入催化剂，也能获得较高的反应速率，同时氨化反应完毕后的提纯及成盐过程简单，分离效果好，从而能够大大降低生产成本，并提高产品收率和纯度。此外上述合成方法还具有重复性好等优点。
以氯化铵为例对氨化反应的原理进行说明：氯化锌铵晶体热失重过程总体分为失NH4Cl和ZnCl2热挥发两大步骤，其中失NH4Cl机理为先失去1分子NH3，再失去1分子NH3，然后失去1分子HCl，再失去1分子HCl。先失去1分子NH3的过程大部分在温度高于200℃完成；在高温密闭的环境中，氯化锌铵失去的NH3与卤代吡啶进行反应，反应完毕后，多余的氯化锌铵直接加水除去，得到较为纯净的目标产品。
在一种优选的实施例中，氨化反应的温度为220～240℃，反应时间为4～7h。将氨化反应的温度和反应时间限定在上述范围内能够更好地控制氨水的产生速率，从而有利于进一步氨气的利用率以及氨化产物的转化率。
上述氨化反应过程中，卤代吡啶类有机物与氨化试剂可以按理论化学计量比进料。在一种优选的实施例中，卤代吡啶类有机物与氨化试剂的摩尔比为1:(2～5)。卤代吡啶类有机物与氨化试剂的摩尔比包括但不限于上述范围内，一方面可以通过提高氨气的释放量提高卤代吡啶类有机物的转化率，另一方面还可以借助于多余的氨气提高反应过程的压力，提高氨气与卤代吡啶类有机物的反应程度，从而进一步提高卤代吡啶类有机物的转化率，进而在两方面原因的作用下提高氨基吡啶类化合物的收率。
优选地，上述氨化反应在密闭的高压反应釜中进行。密闭环境有利于提高氨气与卤代吡啶类有机物的接触面积，从而提高氨化反应过程的充分反应程度。
在一种优选的实施例中，卤代吡啶类有机物具有式(Ⅰ)～(Ⅲ)所示的结构：
Figure 460053DEST_PATH_IMAGE004
式(Ⅰ) 式(Ⅱ) 式(Ⅲ)
其中，R1、R2、R3及R4分别独立地选自卤原子，硝基，C1～C5的烷基或取代烷基，C6～C10的芳基或取代芳基、C1～C5的杂芳基或取代杂芳基、胺基、酯基、醛基或酰胺。通过对氨基吡啶类化合物的取代基进行限定，有利于提高氨化反应的选择性，从而进一步提高氨化产物的收率。
在一种优选的实施例中，卤代吡啶类有机物包括但不限于
Figure 983438DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 413283DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 592591DEST_PATH_IMAGE007
、
Figure 867715DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure 511186DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 33303DEST_PATH_IMAGE010
或
Figure 762224DEST_PATH_IMAGE011
。
上述提纯和成盐步骤可以采用本领域常用的方法。在一种优选的实施例中，上述提纯及成盐处理步骤包括：将氨化反应的产物体系与水混合，然后采用萃取剂进行萃取，得到氨化产物的水相和萃余液；调节氨化产物的水相的pH至8～9，得到氨基吡啶类化合物。
上述提纯步骤可以采用本领域常用的萃取剂，优选为地，萃取剂包括但不限于甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯和2-甲基四氢呋喃中一种或多种，萃取次数为2～5次。
本申请选用的氨化试剂为固态的，且能够在氨化反应条件下受热分解出氨气，只要能够满足上述条件的氨化试剂均可适用于本申请。优选地，氨化试剂包括但不限于氯化锌铵。上述氨化试剂具有较为合适的分解温度，且价格低廉，选用其有利于降低工艺成本。
如果没有特别说明，本申请中的“%”均表示重量百分含量。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例1：
Figure 841039DEST_PATH_IMAGE012
2-氯-3-硝基吡啶5g (31.5 mmol, 1.0eq)，氯化锌铵19.7g(94.6 mmol, 3.0eq)，置于高压釜中，外浴加热至220°C，保持搅拌，5h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相两次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品3.24g，收率75%。
目标产品的核磁数据如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 8.79 (dd, J=4.0, 2.2, 2H), 8.42 (dd, J=7.9, 2.2, 2H), 6.73 (dd, J=7.9, 4.0, 2H), 5.09(s, 3H)。
实施例2：降低反应温度至200°C。
2-氯-3-硝基吡啶5g (31.5 mmol, 1.0eq)，氯化锌铵19.7g(94.6 mmol, 3.0eq)，置于高压釜中，外浴加热至200°C，保持搅拌，5h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相两次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品2.90g，收率67%。
实施例3：升高反应温度至240°C。
2-氯-3-硝基吡啶5g (31.5 mmol, 1.0eq)，氯化锌铵19.7g(94.6 mmol, 3.0eq)，置于高压釜中，外浴加热至240°C，保持搅拌，5h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相两次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品3.28g，收率76%。
实施例4：缩短反应时间至4h。
2-氯-3-硝基吡啶5g (31.5 mmol, 1.0eq)，氯化锌铵19.7g(94.6 mmol, 3.0eq)，置于高压釜中，外浴加热至220°C，保持搅拌，4h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相两次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品3.07g，收率71%。
实施例5：缩短反应时间至3h。
2-氯-3-硝基吡啶5g (31.5 mmol, 1.0eq)，氯化锌铵19.7g(94.6 mmol, 3.0eq)，置于高压釜中，外浴加热至220°C，保持搅拌，3h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相两次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品2.55g，收率59%。
实施例6：延长反应时间至7h。
2-氯-3-硝基吡啶5g (31.5 mmol, 1.0eq)，氯化锌铵19.7g(94.6 mmol, 3.0eq)，置于高压釜中，外浴加热至220°C，保持搅拌，7h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相两次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品3.33g，收率77%。
实施例7：延长反应时间至9h。
2-氯-3-硝基吡啶5g (31.5 mmol, 1.0eq)，氯化锌铵19.7g(94.6 mmol, 3.0eq)，置于高压釜中，外浴加热至220°C，保持搅拌，9h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相两次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品2.90g，收率67%。
实施例8：降低氯化锌铵量至2.0eq。
2-氯-3-硝基吡啶5g (31.5 mmol, 1.0eq)，氯化锌铵13.1g(63.1 mmol, 2.0eq)，置于高压釜中，外浴加热至220°C，保持搅拌，5h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相两次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品2.98g，收率69%。
实施例9：增加氯化锌铵量至5.0eq。
2-氯-3-硝基吡啶5g (31.5 mmol, 1.0eq)，氯化锌铵32.8g(157.7 mmol,5.0eq)，置于高压釜中，外浴加热至220°C，保持搅拌，5h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相两次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品3.28g，收率76%。
实施例10：底物拓展
Figure 276699DEST_PATH_IMAGE013
2-氯-3-氨基吡啶5g (38.9 mmol, 1.0eq)，氯化锌铵24.3g(116.7 mmol, 3.0eq)，置于高压釜中，外浴加热至220°C，保持搅拌，5h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相两次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品2.50g，收率60%。
目标产品的核磁数据如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 8.04 (dd, J=4.4, 2.2, 2H), 6.69 (dd, J=7.5, 4.2, 2H), 6.59 (dd, J=7.5, 2.2, 2H), 6.08(s, 3H), 4.15 (s, 3H)。
实施例11：底物拓展
Figure 48346DEST_PATH_IMAGE014
2，6-二氯-3-硝基吡啶5g (25.9 mmol, 1.0eq)，氯化锌铵32.3g(155.4mmol, 6.0eq)，置于高压釜中，外浴加热至220°C，保持搅拌，5h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相两次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品3.47g，收率78%。
目标产品的核磁数据如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 7.97 (d, J=8.4, 2H), 6.03 (d, J=8.4, 2H), 5.09 (s, 3H), 4.42 (s, 3H)。
实施例12：底物拓展
Figure 998985DEST_PATH_IMAGE015
2，4-二溴-6-硝基吡啶5g (17.7 mmol, 1.0eq)，氯化锌铵22.1g(106.4mmol, 6.0eq)，置于高压釜中，外浴加热至220°C，保持搅拌，5h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相两次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品3.70g，收率80%。
目标产品的核磁数据如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 6.95 (d, J=2.0, 2H), 6.58 (d, J=2.2, 2H), 4.42 (s, 3H), 2.87 (s, 3H)。
实施例13：底物拓展
Figure 68441DEST_PATH_IMAGE016
2-三氟甲基-4-氯-6-硝基吡啶5g (22.1 mmol, 1.0eq)，氯化锌铵13.8g(66.2mmol,3.0eq)，置于高压釜中，外浴加热至220°C，保持搅拌，5h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相两次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品3.12g，收率69%。
目标产品的核磁数据如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 8.02 (d, J=2.2, 2H), 7.70 (d, J=2.0, 2H), 2.87 (s, 3H)。
实施例14：底物拓展
Figure 420925DEST_PATH_IMAGE017
3-三氟甲基-5-氯吡啶5g (27.5 mmol, 1.0eq)，氯化锌铵17.2g(82.6mmol, 3.0eq)，置于高压釜中，外浴加热至220°C，保持搅拌，5h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相两次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品3.39g，收率77%。
目标产品的核磁数据如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 8.39 (t, J=1.8, 2H), 8.30 (t, J=1.8, 2H), 7.20 (t, J=2.0, 2H), 4.11 (s, 3H)。
实施例15：底物拓展
Figure 363473DEST_PATH_IMAGE018
2-氯-5-乙酰基吡啶5g (32.14 mmol, 1.0eq)，氯化锌铵20.0g(96.4mmol, 3.0eq)，置于高压釜中，外浴加热至220°C，保持搅拌，5h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相两次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品3.45g，收率80%。
目标产品的核磁数据如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 8.74 (d, J=2.3, 2H), 7.74 (dd, J=8.1, 2.2, 2H), 6.24 (d, J=7.9, 2H), 6.08 (s, 3H), 2.65(s, 5H)。
实施例16：底物拓展
Figure 739091DEST_PATH_IMAGE019
18a 3g (10.36 mmol，1.0eq)，氯化锌铵7.5g (31.1 mmol, 3.0eq)，置于高压釜中，外浴加热至220°C，保持搅拌，5h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相4次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品2.10g，收率75%。
目标产品的核磁数据如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 8.00 (s,1H), 6.54 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 12.4Hz, 1H), 5.69 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.40 – 5.33 (m, 1H), 4.78 (t, J = 7.4 Hz,1H), 4.40 – 4.31 (m, 2H), 4.10 – 4.03 (m, 1H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48– 2.35 (m, 2H)。
实施例17：底物拓展
Figure 159708DEST_PATH_IMAGE020
19a 3g (9.80 mmol，1.0eq)，氯化锌铵7.5g (29.39 mmol, 3.0eq)，置于高压釜中，外浴加热至220°C，保持搅拌，5h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相4次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品1.92g，收率81%。
目标产品的核磁数据如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 7.45 – 7.36(m, 3H), 7.39 – 7.30 (m, 4H), 5.65 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 12.3Hz, 1H), 5.13 (t, J = 1.0 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
实施例18：底物拓展
Figure 632277DEST_PATH_IMAGE021
20a 3g (8.99 mmol，1.0eq)，氯化锌铵6.6g (26.96 mmol, 3.0eq)，置于高压釜中，外浴加热至220°C，保持搅拌，5h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相3次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品2.40g，收率85%。
目标产品的核磁数据如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 7.76 – 7.70(m, 2H), 7.46 – 7.36 (m, 3H), 7.30 – 7.22 (m, 2H), 7.22 – 7.15 (m, 1H), 7.13(ddt, J = 8.4, 2.4, 1.1 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 3.98 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 3.08(dt, J = 12.4, 7.0 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (dt, J = 12.4, 7.0Hz, 1H), 1.86 (pd, J = 6.9, 0.9 Hz, 2H), 1.77 (pd, J = 7.1, 1.2 Hz, 2H) 。
对比例1：降低反应温度至180°C。
2-氯-3-硝基吡啶5g (31.5 mmol, 1.0eq)，氯化锌铵19.7g(94.6 mmol, 3.0eq)，置于高压釜中，外浴加热至180°C，保持搅拌，5h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相两次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品1.51g，收率35%。
对比例2：升高反应温度至260°C。
2-氯-3-硝基吡啶5g (31.5 mmol, 1.0eq)，氯化锌铵19.7g(94.6 mmol, 3.0eq)，置于高压釜中，外浴加热至260°C，保持搅拌，5h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相两次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品2.07g，收率48%。
对比例3：
与对比例1的区别为：氨化试剂为氨水。
2-氯-3-硝基吡啶5g (31.5 mmol, 1.0eq)，氨水50 g(705.9 mmol, 22.4eq)，置于高压釜中，外浴加热至180°C，保持搅拌，5h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相两次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品1.29g，收率30%。
对比例4：
与对比例1的区别为：氨化试剂为氨的甲醇溶液。
2-氯-3-硝基吡啶5g (31.5 mmol, 1.0eq)，氨的甲醇溶液50 mL(350.0 mmol,11.1eq)，置于高压釜中，外浴加热至180°C，保持搅拌，5h后反应完毕。向体系中加入100ml纯化水，用100mL MTBE萃取水相两次，水相再用氢氧化钠调节pH =8~9，有大量固体析出，过滤得到目标产品1.21g，收率28%。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：相比于现有的合成方法，上述合成方法无需加入溶剂，因而能够大大降低三废的产量；上述反应过程中通过限定氨化试剂的类型和氨化反应温度，使得其无需加入催化剂，也能获得较高的反应速率和转化率，同时氨化反应完毕后的提纯及成盐过程简单，分离效果好，从而能够大大降低生产成本，并提高产品收率和纯度。此外上述合成方法还具有重复性好等优点。
需要说明的是，本申请的说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的术语在适当情况下可以互换，以便这里描述的本申请的实施方式例如能够以除了在这里描述的那些以外的顺序实施。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种氨基吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述氨基吡啶类化合物的合成方法包括：
在加热条件下，使卤代吡啶类有机物与氨化试剂进行氨化反应，得到氨化产物体系，其中所述氨化反应中，所述氨化反应的温度为200～240℃，所述氨化试剂为固态且能够分解产生氨气；
将所述氨化产物体系依次经过提纯及成盐处理，得到所述氨基吡啶类化合物。
2.根据权利要求1所述的氨基吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述氨化反应的温度为220～240℃，反应时间为4～7h。
3.根据权利要求1或2所述的氨基吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述卤代吡啶类有机物与所述氨化试剂的摩尔比为1:(2～5)。
4.根据权利要求3所述的氨基吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述氨化反应在高压反应釜中进行。
5.根据权利要求1所述的氨基吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述卤代吡啶类有机物具有式(Ⅰ)～(Ⅲ)所示的结构：
Figure 137718DEST_PATH_IMAGE001
式(Ⅰ) 式(Ⅱ) 式(Ⅲ)
其中，所述R1、所述R2、所述R3及所述R4分别独立地选自卤原子，硝基，C1～C5的烷基或取代烷基，C6～C10的芳基或取代芳基、C1～C5的杂芳基或取代杂芳基、胺基、酯基、醛基或酰胺。
6.根据权利要求5所述的氨基吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述卤代吡啶类有机物选自
Figure 37541DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 603652DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 92271DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 452845DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 839964DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 147448DEST_PATH_IMAGE007
或
Figure 38044DEST_PATH_IMAGE008
。
7.根据权利要求1或2所述的氨基吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述提纯及成盐处理步骤包括：
将所述氨化反应的产物体系与水混合，然后采用萃取剂进行萃取，得到氨化产物的水相和萃余液；
调节所述氨化产物的水相的pH至8～9，得到所述氨基吡啶类化合物。
8.根据权利要求7所述的氨基吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述萃取剂选自甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯和2-甲基四氢呋喃中一种或多种，萃取次数为2～5次。
9.根据权利要求1所述的氨基吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述氨化试剂为氯化锌铵。
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