KR102068754B1 - 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 디펩티딜 펩티데이즈 IV 효소 억제 당뇨병 치료제를 합성하는데 사용되는 중간체인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위하여 필수적으로 사용되는 화학식 2의 화합물을 온화한 조건에서 제조하여, 궁극적으로 높은 수율과 순도로 화학식 1을 생산할 수 있는 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112018038119443-pat00029

[화학식 2]
Figure 112018038119443-pat00030

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 P1은 명세서에 정의되어 있는 바와 같다.

Description

의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법{Production Method of Intermediate Compound for Synthesizing Medicament}
본 발명은 디펩티딜 펩티데이즈 IV(이하, 'DPP-IV'라고도 함) 억제 당뇨병 치료제를 합성하는데 사용되는 디히드로피리도피리미딘 중간체 화합물을 제조하기 위하여 필수적으로 사용되는 아미딘 화합물을 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
국제출원 공개 WO 06/104356호에 개시된 디펩티딜 펩티데이즈 IV(DPP-IV) 억제 당뇨병 치료제로 유용한 화합물은(국제출원 공개 WO 06/104356호의 화학식 1의 화합물 참조) DPP-IV 효소에 대해 우수한 저해 활성을 나타내어, 상기 효소로 인해 유발되는 질병인 당뇨병, 비만 등의 치료 및 예방에 효과적으로 사용될 수 있음이 알려져 있다. 이러한 DPP-IV 억제제 화합물의 제조에 있어서, 국제출원 공개 WO 06/104356호는 핵심 중간체로서 화학식 1 화합물을 사용하는 제조방법을 개시하고 있는데(국제출원 공개 WO 06/104356호, 반응식 1 참조), 상기 방법은 이러한 화학식 1의 화합물을 제조하는데 필수적으로 사용되는 하기 화학식 2의 물질이 고가의 물질이라는 문제가 있었다. 또한, 아마이드를 아미딘으로 전환하는 방법은 여러 가지가 문헌에 알려져 있으며, 크게 두 가지 방법으로 나뉠 수 있다. 하나는 dehydrating reagent(phosphorus pentoxide 등) 존재하에서 아마이드와 아민을 축합시키는 반응에 의한 것이고, 또 다른 하나는 trifluoromethanesulfonic anhydride(triflic anhydride)와 같은 강한 친전자체를 사용하여 활성화된 아마이드에 아민을 첨가시키는 방법인데, 이와 같은 반응들은 대부분 격렬한 조건에서 일어나므로 생산면에서 바람직하지 않다는 단점도 존재한다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해소하기 위하여 안출된 것으로, DPP-IV 억제 당뇨병 치료제를 합성하는데 사용되는 중간체인 화학식 1 화합물을 제조하기 위하여 필수적으로 사용되는 화학식 2의 화합물을 온화한 조건에서 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 해결하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 DPP-IV 억제제인 국제특허 공개 WO 06/104356호에 개시된 화합물의 핵심 중간체로 사용되는 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해 필수적으로 사용되는 화학식 2 화합물의 새로운 제법에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112018038119443-pat00001
[화학식 2]
Figure 112018038119443-pat00002
상기 식에서,
R1은 수소 또는 CF3이고;
R2는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C8 아릴 및 치환 및 비치환된 C3-C7 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬이며;
P1은 아민 보호기로서 바람직하게는 t-부틸옥시카보닐을 나타낸다.
상기에서 C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 C3-C7 헤테로아릴이 치환되어 있는 경우에는, 할로(halo)기나 히드록시기로 치환된 것이 바람직하고, C4-C8 아릴이 치환되어 있는 경우에는 할로기, 히드록시기 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4(할로기나 히드록시기로 치환될 수 있음) 알킬기로 치환된 것이 바람직하다.
상기에서 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 것일 수 있고, 이의 바람직한 예로는, 2-퓨란, 3-퓨란, 2-티오펜, 3-티오펜, 2-피리딘, 3-피리딘, 4-피리딘, 2-피롤, 3-피롤 등을 들 수 있으며, 이들은 상기에 정의되어 있는 바와 같이 치환된 형태일 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물을 제조하는 본 발명의 제조방법은, 하기 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물로 전환시킨 후, 연속적으로 암모니아 조건 하에서 화학식 2의 화합물을 제조하여 수행된다.
구체적으로, 본 발명에 따른 제조방법에서, 하기 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물로 전환시키는 것은(제1단계), 화학식 4 화합물을 용매 중에서 피리딘 및/또는 디클로로메탄, 메탄술포닐클로라이드(MsCl)와 트리플루오로아세테이트 무수물(Trifluoroacetic anhydride, TFAA) 존재 하에서 화학식 3 화합물로 전환시키는 것에 의해 수행되며, 이후 가스 상태로 생성된 화학식 3 화합물을 연속적으로 암모니아 용액과 반응시켜 화학식 2 화합물을 제조하는 것에 의해 수행될 수 있다(제2단계). 이러한 각 단계의 제조방법에서 이루어지는 반응은 반응식 1에 도시된 바와 같다.
[반응식 1]
Figure 112018038119443-pat00003
상기 식에서,
R2는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C8 아릴 및 치환 및 비치환된 C3-C7 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다.
이하, 반응식 1에 따른 본 발명의 제조방법에 대해 보다 구체적으로 설명한다.
상기 반응식 1의 제1단계인 화학식 3 화합물의 제조반응에서, 사용되는 화학식 4의 화합물은 예를 들어 트리플루오로아세트아마이드(trifluoroacetamide)일 수 있다. 이러한 트리플루오로아세트아마이드와 같은 화학식 4의 화합물을 피리딘 및/또는 디클로로메탄의 존재 하에서, 메탄술포닐클로라이드(MsCl), 트리플루오로메탄술포닐클로라이드(TfCl), 톨루엔술포닐클로라이드(TsCl) 및 브로모벤젠술포닐클로라이드(BsCl)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질, 바람직하게는 메탄술포닐클로라이드, 그리고 트리플루오로아세테이트 무수물(Trifluoroacetic anhydride, TFAA)의 혼합액과 반응하여 트리플루오로아세트아마이드가 트리플루오로아세토니트릴(CF3CN)으로 치환되어 화학식 4의 아마이드기가 니트릴로 생성되어 화학식 3의 화합물이 생성되고;
제2단계인 화학식 2의 화합물의 제조반응에서는, 암모니아 용액으로서 암모니아가 바람직하게 이소프로필알코올, 에틸알코올 및 메틸알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에 포함된 암모니아 용액, 바람직하게는 암모니아가 이소프로필알코올 중에 포함된 암모니아 이소프로필알코올 용액에, 상기 제1단계에서 제조된 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 2 화합물을 수득한다. 바람직한 양태에서, 상기 제2단계에서, 제1단계에서 제조된 화학식 3의 화합물은 가스 형태일 수 있고, 이러한 가스 형태의 화학식 3의 화합물(예를 들어, 트리플루오로 니트릴 가스(CF3CN, gas))을 상기 암모니아 용액에 버블링시켜 반응하도록 하여 화학식 2의 화합물을 수득할 수 있다. 암모니아 용액 중 특히 암모니아 이소프로필알코올을 사용하는 경우 추후 화학식 2의 화합물을 정제 공정을 거치지 않고 연속적으로 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 경우의 반응 수율이 낮아지는 문제점이 발생하지 않고 탁월한 반응 수율로 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 다음과 같은 단계를 포함하는 화학식 1의 제조방법에 관한 것이다:
(a) 상기 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물로 전환시키는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 화학식 3의 화합물을 암모니아 용액과 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및
(c) 하기 화학식 5의 화합물과 상기 단계 (b)에서 제조된 화학식 2의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계.
상기 단계 (a) 및 (b)는 상기 반응식 1에 도시된 바와 같으며, 상기 단계 (c)는 하기 반응식 2로 도시한 바와 같다.
[반응식 2]
Figure 112018038119443-pat00004
상기 식에서,
R1은 수소 또는 CF3이고;
R2는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C8 아릴 및 치환 및 비치환된 C3-C7 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬이며;
P1은 아민 보호기로서 바람직하게는 t-부틸옥시카보닐을 나타낸다.
이하 각 단계를 상세히 설명한다.
상기 단계 (a) 및 (b)는 모두 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계로서, 이는 상기 화학식 2 화합물의 제조방법에 관한 사항을 동일하게 적용하여 수행될 수 있다.
또한, 단계 (c)는 화학식 5 화합물과 화학식 2 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계로서, 구체적으로는 화학식 5의 화합물에 화학식 2의 화합물을, 염기, 산, 금속 촉매 및 유기 촉매로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 단독 또는 복합적으로 사용하거나, 또는 상기 물질들 모두를 포함하지 않는 조건하에서 고리화 반응을 시켜 화학식 1 화합물을 수득하는 것을 특징으로 한다. 이 때, 염기로서 C1-C4의 트리알킬아민, 디이소프로필에틸렌아민(DIPEA, Hunig's base), 피리딘, K2CO3, KOH, NaOH, NaOMe, NaOEt, Cs2CO3 및 LiOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 단일로 또는 복합적으로 사용할 수 있고, 산촉매로서 TsOH 및 AcOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 단일로 사용하거나 복합적으로 사용할 수 있으며, 금속 촉매로 Cu, In, Mn, Zn 및 Al로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 단일로 사용하거나 복합적으로 사용할 수 있으며, 유기 촉매로 NaOAc 및 BF3OEt2로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 단일 또는 복합적으로 사용할 수 있고, 바람직하게는 피리딘을 사용한다.
반응 용매로는 이소프로필알코올(IPA), 에틸알코올, 메틸알코올, n-부틸알코올, t-부틸알코올, sec-부틸알코올, 톨루엔, 에틸아세테이트 등을 단일용매 또는 혼합용매로 사용할 수 있으며, 바람직하게 이소프로필알코올을 사용할 수 있다. 반응 온도는 상온에서 환류 온도까지의 어떠한 범위의 온도에서도 수행할 수 있으며, 바람직하게는 70~90 ℃ 에서 수행될 수 있다.
본 발명의 화학식 2 화합물의 제조방법은, 종래 아마이드에서 아미딘 전환시 생산면에서 바람직하지 않은 격렬한 조건을 사용하는 것과는 달리 그 반응 조건이 온화하여 용이하게 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있다는 장점을 갖는다. 나아가, 용액에 녹아있는 화학식 2 화합물은 별도의 정제 공정 없이 연속적으로 화학식 5 화합물과 반응시켜 높은 수율과 순도로 화학식 1 화합물을 생산하는데 적합하다.
따라서, 또 다른 양태로서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 하기 화학식 8의 디펩티딜 펩티데이즈 IV(이하, 'DPP-IV'라고도 함) 억제 활성을 나타내는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
(a) 상기 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물로 전환시키는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 화학식 3의 화합물을 암모니아 용액과 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 상기 화학식 5의 화합물과 상기 단계 (b)에서 제조된 화학식 2의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;
(d) 상기 화학식 1을 탈보호하여 하기 화학식 6의 화합물에 도입하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및
(e) 상기 화학식 7의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계.
상기 단계 (a) 내지 (c)는 상기 반응식 1 및 2에 도시된 바와 같으며, 상기 단계 (d) 내지 (e)는 하기 반응식 3에 도시한 바와 같다.
[반응식 3]
Figure 112018038119443-pat00005
상기 식에서,
A는
Figure 112018038119443-pat00006
이고,
B는
Figure 112018038119443-pat00007
이며,
P2는 아민 보호기로서 바람직하게는 Boc(t-부틸옥시카보닐), Fmoc(플루오레닐메틸옥시카르보닐 클로라이드) 또는 Cbz(카바마제핀)을 나타내고,
R1 내지 R5는 상기 정의한 바와 같고,
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬이다.
구체적으로, 상기 반응식 3은, 상기 화학식 6에 화학식 1의 화합물을 투입하여 커플링 반응을 통해 도입하여 아민기인 A를 갖는 아미드인 화합물 7를 생성하고, 아민 보호기 P2를 제거하여 DPP-IV 억제 효과를 갖는 화합물 8를 얻을 수 있다.
하나의 구체적인 일 예로서, 상기 화학식 6과 화학식 1의 화합물의 커플링 반응은 EDC, HOBT을 투입하여 수행될 수 있으며, 아민 보호기 P2의 탈보호시, P2가 Boc인 경우는 TFA 또는 HCl를 비롯한 강산으로, Cbz인 경우 는 H2/Pd/C 또는 TMSI, Fmoc인 경우는 Et2NH로 제거하여 수행될 수 있다.
또한, 상기 화학식 6의 화합물은 하기 반응식 4에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112018038119443-pat00008
상기 식에서,
P2는 아민 보호기로서 상기에서 정의한 바와 같고,
P3 및 P4는 각각 독립적으로 벤질기, 메틸기, 에틸기, i-프로필기 또는 t-부틸기이고,
G1은 산소와 함께 좋은 이탈기(leaving group)로서 기능한다. G1O는 트리플레이트 (trifluoromethanesulfonate), 메실레이트, 토실레이트, 베실레이트 또는 노나플레이트 (nonafluorobutanesulfonate)이며, 바람직하게는 트리플레이트 또는 노나플레이트이다.
구체적으로, 상기 반응식 4는
(i) 화학식 9 화합물과 화학식 10 화합물에 염기를 가하여 커플링 반응을 시키는 단계;
(ii) 산을 가하여 사이클리제이션 반응을 시행하여 상기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계; 및
(iii) 수득된 화학식 11의 화합물을 가수분해하여 카르복시산 보호기를 제거하여 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계에 의해 수행될 수 있다.
상기 반응식 4에서, a)는 Hunig's base 등의 염기이고; b)는 AcOH 등의 산과, CH2Cl2 등의 유기용매이고; c는 보호기에 따라 다르지만 대표적으로 P2가 Boc이고 P3이 t-부틸기일 경우 (1) H2SO4 등의 강산과, CH2Cl2, aq. NaOH, Boc2O, 또는 (2) NaOH, EtOH, H2O, reflux 중에서 선택되며, P2가 Boc이고 P3이 벤질기, 메틸기, 에틸기 및 i-프로필기의 경우 상기의 조건 (2)에 명시된 염기를 이용한 가수분해 조건이 이용된다. R6, R7, R8, R9, P2, P3, P4 및 G1은 상기에서 정의한 바와 같다. 구체적으로, (a) 단계에서, 염기 조건하에 화학식 9의 화합물의 보호되지 않은 1차 아민과 화학식 10의 화합물의 이탈기를 갖는 탄소가 커플링 반응하고, -OG1이 탈락된다. 이 때 염기로서, C1~C4의 트리알킬아민을 사용하며, 바람직하게 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 사용한다. 반응용매로서 디클로로에탄 또는 디클로로메탄, 또는 고리화 에테르(예, 테트라히드로퓨란 (THF), 디옥산 (dioxane))와 같은 일반적인 유기 용매를 사용한다. 원활한 반응을 위해 사용되는 염기로 용매를 대신할 수 있다. 상기 반응은 0℃에서 환류 온도까지 어느 범위의 온도에서도 수행될 수 있다. (b) 단계에서, 산 조건하에서 상기 (a) 단계에서 생성된 화합물의 2차 아민기가 내부 에스테르기와의 고리화 반응을 통해 화학식 11의 화합물이 합성된다. 이때, 산으로 염산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 초산, 주석산 등의 유기산을 사용할 수 있으며, 특히 초산이 바람직하다. (a) 단계에 상술된 용매 및 온도 조건에서 수행될 수 있다. 상기 (a) 및 (b) 단계는 연속적으로 이루어진다. (c) 단계에서, (b) 단계에서 수득된 화학식 11의 화합물을 가수분해시켜, 화학식 6의 화합물을 수득한다. 구체적으로, 상기 식에서 P2가 Boc이고 P3이 t-부틸기인 화학식 11의 화합물의 경우, 먼저 황산, 염산, 인산, TFA(트리플루 오로아세트산) 등의 강산을 사용하여 두 개의 보호기를 모두 제거한 후, 염기 조건하에서 Boc 보호기를 다시 아민에 붙여서 원하는 화학식 6의 화합물을 얻을 수 있다. 또는, 산 조건이 아닌 염기 조건하에서 가수분해하여 P2과 P3의 보호기 중 P3만 선택적으로 제거하여 화학식 6의 화합물을 수득할 수 있으며, 이 방법이 더욱 효율적이다. 바람직하게 염기로서 수산화나트륨 용액을 사용한다. 반응 완료 후 산을 이용한 산성화를 통해 화학식 6의 화합물을 고체로 얻을 수 있다. P2가 Boc이고 P3가 벤질기, 메틸기, 에틸기 및 i-프로필기인 화합물의 경우에는 염기를 이용하여 가수분해한다. P2가 Cbz인 경우 H2/Pd-C를 이용하여 탈보호 반응을 진행하고, P2가 Fmoc인 경우 Bu4N+F-를 이용하여 탈보호 반응을 진행한다. 바람직하게 P3가 t-부틸기 또는 i-프로필기, 더욱 바람직하게 t-부틸기, P4는 메틸기 또는 에틸기일 때 높은 수율의 화학식 6의 화합물이 수득된다.
이러한 화학식 8의 DPP-IV 억제제 화합물에 관한 제조방법은 상기한 방법 외에도 국제특허 공개 WO 2006/104356호 및 한국특허등록 제10-1378984호에도 상세하게 기재되어 있으므로, 상기 문헌에 개시된 방법을 제한없이 사용할 수 있다, 상기 문헌은 본 발명의 참고자료로서 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따르면 DPP-IV 억제 당뇨병 치료제의 합성에 필수적으로 사용되는 중간체인 화학식 1 화합물의 제조에 필요한 2,2,2-트리플루오로-1-이미노-1-에탄아민(2,2,2-trifluoro-1-imino-1-ethanamine)과 같은 화학식 2의 화합물을 온화한 조건에서 효율적으로 제조할 수 있고, 이를 이용하여 높은 수율과 순도로 화학식 1를 생산할 수 있어 매우 유용하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 2,2,2-트리플루오로-1-이미노-1-에탄아민(2,2,2-trifluoro-1-imino-1-ethanamine)의 합성
Figure 112018038119443-pat00009
2,2,2-트리플루오로아세트아마이드(200.1 g)을 디클로로메탄(1325.8 g)과 피리딘(420.1 g) 혼합용액에 넣고 20 ℃에서 교반하였다. 메탄술포닐클로라이드(243.4 g)과 트리플루오로아세테이트 무수물(37.2 g)의 혼합용액을 천천히 적가하였다. 이 때 생성되는 트리플루오로아세트니트릴 가스(gas)를 1.7~1.9 몰농도의 암모니아 이소프로필알코올 용액에 버블링(bubbling) 하였다. 반응이 완료되면 약 10~20%의 반응 혼합용액을 감압 증류하여 표제화합물 158.7 g을 이소프로필알코올 용액에 용해된 상태로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 2H)
실시예 2: tert-부틸 2,4,-다이(트리프루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4- d ]피리미딘-7-카복실레이트 ( tert -Butyl 2,4-di(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4- d ]pyrimidine-7-carboxylate)의 합성
Figure 112018038119443-pat00010
tert-부틸 3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1-피페리딘카복실레이트 (8.4 g)에 이소프로필알코올(60 ml)에 용해된 2,2,2-트리플루오로-1-이미노-1-에탄아민(4.7 g)을 적가한 후 상온에서 1 시간 교반하여 출발물질인 tert-부틸 3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1-피페리딘카복실레이트가 사라지면 피리딘 (6.8 g)을 적가한 후 승온하여 환류 (reflux) 조건하에서 6시간 이상 교반하여 반응이 완료되면 정제수 (40 g)을 투입하여 서서히 냉각하여 고체를 생성시킨다. 약 5~10 ℃에서 1 시간 이상 숙성하여 여과하고 얻어진 고체 화합물은 에틸알코올과 정제수의 혼합액으로 세척하고 질소 건조하여 상기 표제화합물 8.6 g을 81% 수율로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 3.12 (bt, 2H), 3.78 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 4.85 (s, 2H)

Claims (19)

  1. 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물로 전환시킨 후 연속적으로 암모니아 용액 하에서 화학식 2의 화합물을 수득하는 것을 포함하고,
    이때, 피리딘, 디클로로메탄, 메탄술포닐클로라이드(MsCl) 및 트리플루오로아세테이트 무수물(Trifluoroacetic anhydride, TFAA) 존재 하에서 화학식 4 화합물을 화학식 3 화합물로 전환 시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 2의 화합물의 제조방법:

    [화학식 2]
    Figure 112019100662010-pat00011


    [화학식 3]
    Figure 112019100662010-pat00012


    [화학식 4]
    Figure 112019100662010-pat00013


    상기 식에서,
    R2는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C8 아릴 및 치환 및 비치환된 C3-C7 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R2는 CF3인 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 트리플루오로아세트아마이드(Trifluoroacetamide)를 피리딘, 디클로로메탄의 존재하에서 (i) 메탄술포닐클로라이드(MsCl), 트리플루오로메탄술포닐클로라이드(TfCl), 톨루엔술포닐 클로라이드(TsCl) 및 브로모벤젠술포닐클로라이드(BsCl)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 물질과 트리플루오로아세테이트 무수물(Trifluoroacetic anhydride, TFAA)과의 혼합물과 반응시켜 화학식 3 화합물이 가스상태로 생성되는 단계를 특징으로 하는, 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 3의 화합물을 화학식 2의 화합물로 전환시킬 때, 가스 상태의 화학식 3의 화합물을, 암모니아가 이소프로필알코올, 에틸알코올 및 메틸알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매에 용해된 암모니아 용액에 버블링 시켜 화학식 2의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  6. (a) 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물로 전환시키는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 화학식 3의 화합물을 암모니아 용액과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 화학식 5의 화합물과 상기 단계 (b)에서 제조된 화학식 2의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하고,
    상기 (a) 및 (b)에서, 피리딘, 디클로로메탄, 메탄술포닐클로라이드(MsCl) 및 트리플루오로아세테이트 무수물(Trifluoroacetic anhydride, TFAA) 존재 하에서 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물로 전환시킨 후 연속적으로 암모니아 용액 하에서 화학식 2의 화합물을 수득하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법:

    [화학식 1]
    Figure 112019100662010-pat00014


    [화학식 2]
    Figure 112019100662010-pat00015


    [화학식 3]
    Figure 112019100662010-pat00016


    [화학식 4]
    Figure 112019100662010-pat00017


    [화학식 5]
    Figure 112019100662010-pat00018

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 CF3이고;
    R2는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C8 아릴 및 치환 및 비치환된 C3-C7 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬이며;
    P1은 아민 보호기로서 t-부틸옥시카보닐을 나타낸다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 수득된 화학식의 2 화합물은 분리 및 정제 과정 없이 연속적으로 상기 단계 (c)에서 화학식 5 화합물과 고리화 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 CF3인 것인, 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소인 것인, 제조방법.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 단계 (c)의 고리화 반응은 화학식 5의 화합물과 화학식 2의 화합물에 염기, 산 촉매, 금속 촉매 및 유기 촉매로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 가하여 수행되는 것인, 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 염기는 C1-C4의 트리알킬아민, 디이소프로필에틸렌아민(Hunig's base), 피리딘, K2CO3, KOH, NaOH, NaOMe, NaOEt, Cs2CO3 및 LiOH로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것인, 제조방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 산 촉매는 TsOH-H2O 및 AcOH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인, 제조방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 금속 촉매는 Cu, In, Mn, Zn 및 Al로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것인, 제조방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 유기 촉매는 NaOAc 및 BF3OEt2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인, 제조방법.
  15. 제10항에 있어서, 상기 단계 (c)의 고리화 반응이 피리딘 존재 하에 수행되는 것인, 제조방법.
  16. 제6항에 있어서, 상기 단계 (c)의 고리화 반응이 염기, 산 촉매 및 금속 촉매를 모두 사용하지 않고 수행되는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  17. 제6항에 있어서, 상기 단계 (c)의 고리화 반응에서 사용되는 반응 용매는 이소프로필알코올, 에틸알코올, 메틸알코올, n-부틸알코올, t-부틸알코올, sec-부틸알코올, 톨루엔 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매인 것인, 제조방법.
  18. 제6항에 있어서, 상기 단계 (c)의 고리화 반응은 70 내지 90 ℃ 에서 수행되는 것인, 제조방법.
  19. (a) 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물로 전환시키는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 화학식 3의 화합물을 암모니아 용액과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 화학식 5의 화합물과 상기 단계 (b)에서 제조된 화학식 2의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;
    (d) 상기 화학식 1을 탈보호하여 화학식 6의 화합물에 도입하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (e) 화학식 7의 화합물을 탈보호하여 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계를 포함하고,
    상기 (a) 및 (b)에서, 피리딘, 디클로로메탄, 메탄술포닐클로라이드(MsCl) 및 트리플루오로아세테이트 무수물(Trifluoroacetic anhydride, TFAA) 존재 하에서 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물로 전환시킨 후 연속적으로 암모니아 용액 하에서 화학식 2의 화합물을 수득하는, 화학식 8의 DPP-IV 억제제 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112019100662010-pat00019


    [화학식 2]
    Figure 112019100662010-pat00020


    [화학식 3]
    Figure 112019100662010-pat00021


    [화학식 4]
    Figure 112019100662010-pat00022


    [화학식 5]
    Figure 112019100662010-pat00023


    [화학식 6]
    Figure 112019100662010-pat00024


    [화학식 7]
    Figure 112019100662010-pat00025


    [화학식 8]
    Figure 112019100662010-pat00026


    상기 식에서,
    A는
    Figure 112019100662010-pat00027
    이고,
    B는
    Figure 112019100662010-pat00028
    이며,
    P1은 아민 보호기로서 t-부틸옥시카보닐을 나타내고,
    P2는 아민 보호기로서 Boc(t-부틸옥시카보닐), Fmoc(플루오레닐메틸옥시카르보닐 클로라이드) 또는 Cbz(카바마제핀)을 나타내고;
    R1은 수소 또는 CF3이고;
    R2는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C8 아릴 및 치환 및 비치환된 C3-C7 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬이며;
    R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬이다.
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