KR20010053804A

KR20010053804A - ｔ-부톡시카보닐화된 아민의 제조방법

Info

Publication number: KR20010053804A
Application number: KR1019990054316A
Authority: KR
Inventors: 김근식; 서승기; 채기병; 김영중
Original assignee: 조달호; 한국화인케미칼주식회사
Priority date: 1999-12-01
Filing date: 1999-12-01
Publication date: 2001-07-02

Abstract

본 발명은 일반식 RNH₂(여기서, R은 지방족탄화수소, 방향족탄화수소 또는 지환족탄화수소이다) 또는 R₁R₂NH₁(여기서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 지방족탄화수소, 방향족탄화수소 또는 지환족탄화수소이다)으로 표시되는 아민 화합물과 t-부틸 클로로포메이트를 수성 유기용매 중에서 반응시킴을 특징으로 하여 t-부톡시카보닐화된 아민 화합물을 제조하는 개선된 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 포스겐과 알카리 금속 t-부톡사이드를 -10℃ 내지 -25℃에서 반응시키고, 반응액으로부터 과량의 포스겐을 감압증류하여 제거하여 t-부틸 클로로포메이트 용액을 수득하고, 이 t-부틸 클로로포메이트 용액을 상기된 아민 화합물과 -30℃ 내지 10℃의 온도하에 유기용매 또는 수성 유기용매 중에서 반응시킴을 특징으로 하여 t-부톡시카보닐화된 아민 화합물을 제조하는 개선된 방법을 제공한다.

Description

ｔ-부톡시카보닐화된 아민의 제조방법 {A process for producing amine with t-Butoxycarbonyl group}

본 발명은 아민 화합물을 t-부톡시카보닐(BOC)로 보호하는 방법에 관한 것이다. 보다 자세하게는, 본 발명은 일반식 RNH₂(여기서, R은 지방족탄화수소, 방향족탄화수소 또는 지환족탄화수소이다) 또는 R₁R₂NH₁(여기서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 지방족탄화수소, 방향족탄화수소 또는 지환족탄화수소이다)으로 표시되는 아민 화합물을 t-부틸 클로로포메이트와 반응시켜 아민기가 BOC로 보호된 화합물을 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

1957년 몇몇 연구팀에 의해 카르보벤족시기 대신에 사용될 수 있는 BOC 보호기가 개발되었다. 예를 들면, 카피노는 BOC기를 일반적인 아미노 보호기로서 도입하였고(Carpino, L.A. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 98). 맥케이 등은 펩타이드 합성시 아미노산을 보호하기 위해 BOC의 사용을 제시하였다(MacKay, et al., J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 4686 and J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 6180). BOC기는 약산성 조건하에서 카르보벤족시기에 비하여 보다 쉽게 제거되고 카르보벤족시기는 촉매적 수소화에 의해 제거되는데 반하여 BOC기는 제거되지 않고 매우 안정하다는 이점이 있다. 지금까지 많은 BOC화제가 개발되었고 예들 들면 t-부틸 클로로포메이트, 디-t-부틸 디카보네이트, t-부틸옥시카보닐 이미다졸, t-부틸옥시 카보닐옥시 숙시닉이미드 등이 포함된다.

이들 BOC화제 가운데 t-부틸 클로로포메이트는 10℃의 온도에서 분해되고 극히 쉽게 가수분해되어 수분, 온도 등에 매우 불안정한 것으로 알려져 왔으며 이에 따라 공업적으로 사용하는 것은 불가능한 것으로 여겨져 왔었다.

찹핀 등은 나트륨 부톡사이드와 포스겐을 -60℃에서 반응시켜 t-부틸 클로로포메이트를 생성한 후 이를 약 20%의 수율로 분리한 다음 분리된 t-부틸 클로로포메이트를 아민 화합물과 무수 유기용매 중에서 반응시켜 BOC화된 아민 화합물을 제조하는 방법을 제시하였다(A. R. Choppin and J. W. Rogers, J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2967). 따라서, 찹핀의 방법은 BOC화된 아민을 얻는데 있어 수율이 극히 낮을 뿐만 아니라 반응 조건을 조절하는데 매우 어려운 단점이 있다.

t-부틸 클로로포메이트는 종래의 다른 BOC화제에 비하여 저가이기 때문에 상기의 단점을 해결한다면 상업적으로 매우 유리하게 사용될 수 있을 것이다. 본 발명자들은 반응분석장치(React IR Spectroscopy)를 이용하여 실험을 한 결과 예상치 않게 t-부틸 클로로포메이트가 저온에서 비교적 안정성을 유지하고 수층 조건에서도 반응을 한다는 사실을 발견하였다.

한편, t-부틸 클로로포메이트는 일반적으로 용매에 포스겐을 희석시키고 저온으로 냉각시킨 후 알칼리 금속 t-부톡사이드를 천천히 첨가하여 반응시킨 다음 반응이 종료된 후 여과하여 무기물질을 제거하고 감압증류하여 용매를 제거한 다음 순수하게 분리하여 제조한다. 그러나, t-부틸 클로로포메이트를 순수하게 분리 정제하는 과정에서 많은 손실이 일어나 BOC화된 아민 화합물을 제조하는데 전체적으로 수율이 떨어지는 문제가 야기된다. 본 발명자들은 이러한 문제점을 개선하고자 연구하던 중 t-부틸 클로로포메이트를 순수하게 분리하지 않고 반응이 종료된 후 과량의 포스겐을 감압증류하여 제거한 후 아민 화합물과 바로 반응시킴으로써 현저히 증가된 고수율로 BOC화된 아민을 제조할 수 있었다.

본 발명은 하기 일반식(I) 또는 (II)의 아민 화합물과 t-부틸 클로로포메이트를 수성 유기용매 중에서 반응시킴을 특징으로 하여 t-부톡시카보닐화된 아민 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

RNH₂(I)

R₁R₂NH₁(II)

상기식에서, R, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 지방족탄화수소, 방향족탄화수소 또는 지환족탄화수소이다. 이 반응은 -30℃ 내지 10℃의 온도하에서 실시할 수 있다.

본 발명에 따른 상기 일반식(I) 또는 (II)의 아민 화합물과 t-부틸 클로로포메이트의 반응에 사용된 수성 유기용매에서 물과 혼합되는 유기용매의 예로는 노르말 헥산, 펜탄, 부탄, 헵탄 등의 지방족 탄화수소, 테트라하이드로퓨란, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디메톡시 에탄 등의 지방족 에테르, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 등을 들 수 있다. 이들 유기용매와 물과의 혼합비는 일반적으로 물에 대한 유기용매의 비율이 클수록 수율이 높아지기는 하나 유기용매의 비용을 고려할 때 대체로 1:9 내지 9:1의 비율로 사용하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은 포스겐과 알카리 금속 t-부톡사이드를 반응시키고, 반응액으로부터 과량의 포스겐을 감압증류하여 제거하여 t-부틸 클로로포메이트 용액을 수득하고, 이 t-부틸 클로로포메이트 용액을 상기 일반식(I) 또는 (II)의 아민 화합물과 -30℃ 내지 10℃의 온도하에서 반응시킴을 특징으로 하여 t-부톡시카보닐화된 아민 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

포스겐은 알카리 금속 t-부톡사이드와 반응시키기 전에 냉각된 유기용매에 용해시킨다. 이때 사용되는 유기용매는 예를 들면 노르말 헥산, 펜탄, 부탄, 헵탄 등의 지방족 탄화수소, 테트라하이드로퓨란, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디메톡시 에탄 등의 지방족 에테르, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 등이 포함된다. 포스겐과의 반응에 사용되는 알카리 금속 t-부톡사이드로는 나트륨 t-부톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 리튬 t-부톡사이드 등이 포함된다. 포스겐과 알카리 금속 t-부톡사이드의 반응은 일반적으로 -10℃ 이하, 바람직하게는 -20℃ 내지 -25℃에서 진행할 수 있다. 포스겐은 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1.5 내지 2.5 당량 사용할 수 있다.

t-부틸 클로로포메이트 용액을 제조한 반응기와 다른 별도의 반응기에서 t-부틸 클로로포메이트 용액의 제조시 사용된 용매와 동일하거나 상이한 용매에 아민을 녹이고 반응혼합물을 0℃ 이하로 냉각시킨다. 염기를 1 내지 3 당량 첨가하고 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 앞서 제조된 t-부틸 클로로포메이트를 서서히 첨가한다. 반응온도 0 내지 10℃에서 3시간 교반시킨 후 물을 첨가하여 무기물질을 모두 녹이고 유기층과 층분리한다. 층분리된 유기층을 감압증류하여 유기용매를 제거하여 t-부틸카보닐화된 아민 화합물을 얻을 수 있다.

t-부틸 클로로포메이트 용액을 아민 화합물과 반응시킬 때 사용될 수 있는 염기는 무기 염기(예, NaOH, KOH, Na₂CO₃) 또는 유기 염기(예, TEA) 어떠한 것도 가능하다. 그러나, t-부틸 클로로포메이트 용액과 아민 화합물의 반응은 염기 없이도 이루어 질 수 있다.

본 발명은 하기의 실시예로 구체적으로 예시될 것이다. 그러나, 이러한 실시예는 당업자가 본 발명을 용이하게 실시할 수 있도록 보다 상세히 설명하고자 하는데 있는 것이지 본 발명의 범위를 한정하는 것으로서 이해되어서는 안될 것이다.

실시예 1

t-부틸 클로로포메이트의 제조

500 ml의 4구 반응용기에 노말 헥산 200 ml를 넣은 후 반응기 내부 온도를 -20℃까지 냉각하였다. 포스겐 30 g(1.5 당량)을 빠르게 첨가하고 나트륨 t-부톡사이드 20 g을 1시간 동안 천천히 첨가하였다. 그런 후 반응물을 내부온도 -25℃ 내지 -20℃에서 1시간 정도 교반하였다. 과량의 포스겐을 감압증류하여 제거하고 흰색의 슬러리로서 t-부틸 클로로포메이트 용액을 수득하였다. 이 용액은 다음 반응인 아민과의 반응에 그대로 사용하였다.

실시예 2

t-부틸 클로로포메이트의 제조

유기용매로서 테트라하이드로퓨란을 사용하고 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 t-부틸 클로로포메이트를 수득하였다.

실시예 3

t-부틸 클로로포메이트의 제조

유기용매로서 톨루엔을 사용하고 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 t-부틸 클로로포메이트를 수득하였다.

실시예 4

t-부틸 클로로포메이트의 제조

유기용매로서 디메톡시에탄을 사용하고 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 t-부틸 클로로포메이트를 수득하였다.

실시예 5

t-부틸 카바메이트의 제조

500 ml 4구 반응용기에 25% 암모니아 수용액 50 ml를 넣고 반응기 내부 온도를 0℃로 냉각하였다. 실시예 1에서 얻은 t-부틸 클로로포메이트를 천천히 투입하였다. 투입 완료 후 1시간 정도 교반하고 유기용액층과 수용액층을 분리하였다. 분리된 유기용액층을 감압증류하여 유기용매를 제거하여 흰색의 고체로서 t-부틸 카바메이트를 수율 50%로 얻었다. 융점: 106℃ 내지 108℃.

¹H NMR(300㎒, DMSO-d₆) δ 1.45(9H, s, t-부틸) 4.70(2H, s, -NH₂), IR(nujol) 3445, 3330, 3259, 3202, 3012, 2954, 1681, 1607, 1461, 1448 1392, 1379 cm^-1

실시예 6

t-부틸 N-페닐 카바메이트의 제조

500 ml 4구 반응용기에 테트라하이드로퓨란 100 ml와 아닐린 2 당량(38.7 g)을 넣고 반응기 내부온도를 0℃까지 냉각하였다. 실시예 2에서 수득한 t-부틸 클로로포메이트를 반응 혼합물에 천천히 투입하였다. 투입 완료 후 1시간 정도 교반하고 물 100 ml를 첨가하고 교반하였다. 반응용액을 층분리한 후 유기용액층을 감압증류하여 유기용매를 제거하여 담황색의 고체를 수득하였다. 이 고체를 재결정하여 순수한 t-부틸 N-페닐 카바메이트를 수율 80%로 얻었다. 융점: 136℃

¹H NMR(300㎒, DMSO-d₆) δ1.45(9H, s, t-부틸), 6.946(1H, t, 방향족), 7.267(2H, q, 방향족), 7.46(m, 2H, 방향족), IR(nujol) 3313, 2929, 2858, 2596, 2013, 1690, 1649, 1460cm^-1

실시예 7

2-시아노-1-(N-t-부톡시카보닐)에틸아미노아세트산 에틸에스테르의 제조

500 ml 4구 반응용기에 톨루엔 100 ml와 (2-시아노에틸아미노)아세트산 0.5당량(16.5 g)을 넣고 반응기 내부 온도를 0℃까지 냉각하였다. 실시예 3에서 수득 t-부틸 클로로포메이트를 천천히 반응혼합물에 첨가하였다. 투입 완료 후 4시간 정도 교반하였다. 박층 크로마토그래피를 이용하여 반응이 종료됨을 확인하고 반응용액에 물 100 ml를 첨가한 후 층분리를 하였다. 층분리된 유기용매층을 감압증류하여 톨루엔을 제거하여 황색 오일의 표제화합물을 수율 80%로 얻었다.

¹H NMR(300㎒, CDCl₃) δ 1.5(9H, s, t-butyl), 4.2(2H, q), 3.48(2H, s), 2.96(2H, t), 2.54(2H, t), 1.3(3H, t) IR(neat) 2975, 2939, 2248, 1741, 1695, 1497, 1395, 1370cm^-1

실시예 8

4-(N-t-부톡시카보닐)아미노메틸렌-1-(N-t-부톡시카보닐)피롤리딘-3-온의 제조

500 ml 4구 반응용기에 4-아미노메틸렌-1-(N-t-부톡시카보닐)피롤리딘-3-온 0.7 당량(25 g)을 넣고 디메톡시 에탄 100 ml와 물 35 ml에 녹였다. 반응기 내부온도를 0℃로 냉각하고 수산화칼륨 1 당량(13.7 g)을 첨가하였다. 실시예 4에서 수득한 t-부틸 클로로포메이트를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 투입 완료 후 30분 정도 교반하고 HPLC를 이용하여 반응이 종료되었음을 확인하고 10% 염산 130 ml를 첨가하였다. 층분리하여 유기용액층을 다시 반응용기에 넣고 IPA와 물로 결정화하여 순수한 표제화합물을 60%의 수율로 얻었다. 융점: 158℃ 내지 162℃

¹H NMR(300㎒, CDCl₃) δ 1.5(18H, s, t-부틸), 4.24(1H, s, =CH-N), 4.30(2H, s, -CH₂-), 4.32(2H, s, -CH₂-), IR(nujol) 3252, 3175, 2914, 1731, 1720, 1697, 1608cm^-1

실시예 9

t-부틸 카바제이트의 제조

4구 500 ml 반응기에 80% 하이드라진 11.3 ml(1 당량)을 넣고 THF 100 ml를 넣었다. 반응기 내부 온도를 0℃까지 냉각하고 실시예 2에서 합성한 t-부틸 클로로포메이트를 천천히 투입하였다. 투입이 종료 된 후 3시간 정도 교반하였다. 반응이 종료된 후 물 100 ml를 첨가하고 층분리를 하여 유기용매층을 따로 받아내었다. 유기용액층을 감압증류하여 유기용매를 제거하여 노랑색의 오일을 수득하였다. 이 오일을 노르말 헥산으로 결정화하여 순수한 표제화합물을 70%의 수율로 얻었다. 융점: 38℃ 내지 40℃

¹H NMR(300㎒, CDCl₃) 1.5(9H, s, t-butyl) δ IR(nujol) 3371, 3327, 3217, 3014, 2934, 1692, 1617, 1608cm^-1

실시예 10

N-(t-부톡시카보닐)-L-알라닌의 제조

500 ml 4구 반응기에 L-알라닌 15 g(0.168 mole)을 넣고 물 100 ml 와 유기용매 100 ml을 넣었다. 반응기 내부의 온도를 0℃로 냉각하고 가성소다 13.5 g(2 당량)을 넣었다. 실시예 1에서 합성한 t-부톡시 클로로포메이트를 천천히 첨가하였다. 4시간 동안 반응용액을 교반하고 층분리하였다. 수층을 다시 반응기에 넣고 35% 염산을 사용하여 pH를 1 내지 2로 조절하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 200 ml를 넣고 추출하였다. 반응액을 층분리하고 유기용매를 황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 유기용매를 제거하여 노랑색의 오일을 수득하였다. 이 오일에 노르말 헥산을 첨가하여 결정화하여 순수한 표제화합물을 70%의 수율로 얻었다. 융점: 80 내지 82℃

¹H NMR(300㎒, CDCl₃) δ 1.42(3H, s, methyl), 1.5(9H, s, t-butyl) IR(nujol) 3380, 1736.5, 1690, 1525 cm^-1

실시예 11

N-(t-부톡시카보닐)-L-페닐알라닌의 제조

500 ml 4구 반응기에 L-페닐알라닌 28 g(0.168 mole)을 넣고 물 100 ml 와 유기용매 100 ml을 넣었다. 반응기 내부의 온도를 0℃로 냉각하고 가성소다 13.5 g(2 당량)을 넣었다. 실시예 1에서 합성한 t-부톡시 클로로포메이트를 천천히 첨가하였다. 4시간 동안 반응용액을 교반하고 층분리하였다. 수층을 다시 반응기에 넣고 35% 염산을 사용하여 pH를 1 내지 2로 조절하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 200 ml를 넣고 추출하였다. 반응액을 층분리하고 유기용매를 황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 유기용매를 제거하여 노랑색의 오일을 수득하였다. 이오일에 노르말 헥산을 첨가하여 결정화하여 순수한 표제화합물을 80%의 수율로 얻었다. 융점: 86 내지 88℃

¹H NMR(300㎒, CDCl₃) δ1.281(s, t-butyl), 1417(s, t-butyl), 2.908, 3.083, 3.19, 4.398, 4.622, 4.99, 6.59, 7.29 ∼ 7.19, 11.2 IR(nujol) 3315, 3101, 3091, 1712, 1649, 1606cm^-1

실시예 12

N-(t-부톡시카보닐)-이미다졸의 제조

500 ml 반응기에 이미다졸 11.5 g(0.168 mole)을 넣고 테트라하이드로퓨란 100 ml를 넣었다. 트리에틸아민 17 g(0.168 mole)을 첨가하였다. 반응기 내부온도를 0℃까지 냉각하고 실시예 2에서 합성한 t-부틸 클로로포메이트를 천천히 첨가하였다. 4시간동안 반응 혼합물을 교반하고 반응이 종료된 후 여과하였다. 유기용매를 감압증류하여 제거한 후 노르말 헥산으로 결정화하여 순수한 표제화합물을 수율 80%로 얻었다. 융점: 147 내지 150℃

본 발명의 방법은 아민을 BOC화하기 위해 저가의 t-부틸 클로로포메이트를 사용하고 반응조건을 용이하게 조절하면서 BOC화된 아민을 고수율로 제공하므로 상업적으로 매우 유리하다.

Claims

하기 일반식(I) 또는 (II)의 아민 화합물과 t-부틸 클로로포메이트를 수성 유기용매 중에서 반응시킴을 특징으로 하여 t-부톡시카보닐화된 아민 화합물을 제조하는 방법:

RNH₂(I)

R₁R₂NH₁(II)

상기식에서, R, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 지방족탄화수소, 방향족탄화수소 또는 지환족탄화수소이다.
제 1 항에 있어서, 수성 유기용매에서 물과 유기용매의 혼합비가 1:9 내지 9:1인 방법.
제 1 또는 2 항에 있어서, 반응을 -30℃ 내지 10℃의 온도하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 1 또는 2 항에 있어서, 제조된 t-부톡시카보닐화된 아민 화합물이 2-시아노-1-(N-t-부톡시카보닐)에틸아미노아세트산 에틸에스테르인 방법.
제 3 항에 있어서, 제조된 t-부톡시카보닐화된 아민 화합물이 2-시아노-1-(N-t-부톡시카보닐)에틸아미노아세트산 에틸에스테르인 방법.
포스겐과 알카리 금속 t-부톡사이드를 반응시키고, 반응액으로부터 과량의 포스겐을 감압증류하여 제거하여 t-부틸 클로로포메이트 용액을 수득하고, 이 t-부틸 클로로포메이트 용액을 하기 일반식(I) 또는 (II)의 아민 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 t-부톡시카보닐화된 아민 화합물을 제조하는 방법:

RNH₂(I)

R₁R₂NH₁(II)

상기식에서, R, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 지방족탄화수소, 방향족탄화수소 또는 지환족탄화수소이다.
제 6 항에 있어서, 포스겐과 알카리 금속 t-부톡사이드의 반응을 -10℃ 내지 -25℃에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 6 또는 7 항에 있어서, t-부틸 클로로포메이트와 아민 화합물과의 반응을 수성 유기용매 중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 반응을 -30℃ 내지 10℃의 온도하에서 수행함을 특징으로하는 방법.
제 9 항에 있어서, 반응을 염기의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 수성 유기용매에서 물과 유기용매의 혼합비가 1:9 내지 9:1인 방법.
제 6 항에 있어서, 제조된 t-부톡시카보닐화된 아민 화합물이 2-시아노-1-(N-t-부톡시카보닐)에틸아미노아세트산 에틸에스테르인 방법.