CN114315773A - 一种哌嗪化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种哌嗪化合物及其制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法可以通过起始物料经过多步反应得到哌嗪化合物；该方法具有成本低，收率高，操作简单的特点，适合工业放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种哌嗪化合物及其制备方法。
背景技术
维拉佐酮(Vilazodone)，CAS：163521-12-8(游离碱)，CAS：163521-08-2(盐酸盐)，盐酸维拉佐酮的化学结构式如式(I)所示。盐酸维拉佐酮是吲哚烷基胺类抗抑郁药，属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂，可用于治疗重度抑郁症。
化学结构式如下式3所示的哌嗪化合物3是合成维拉佐酮的常用中间体：
其中，R1为OH或NH2；R2为H,Bn,Cbz或Boc。
专利申请WO2014061004公开一种制备5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成路线：以4-硝基-苯并呋喃-2-乙酸乙酯为原料，经胺解反应，硝基还原，关环反应制得。由于该方法需要使用双(2-氯乙基)胺，其为基毒杂质，导致终产物的风险增大，且反应收率低，只有40％，成本高，限制了该路线的工业应用。
因此，仍然需要研究维拉佐酮中间体的制备方法，以获得具有成本低，收率高，操作简单的特点，适合工业放大生产的方法。
发明内容
本发明提供一种制备维拉佐酮多种中间体的方法。
化合物3是合成维拉佐酮的常用中间体，其化学结构式如式3所示：
其中，R1为OH或NH2；R2为H,Bn,Cbz或Boc。
本发明提供了制备化合物3的方法。本发明提供的制备化合物3的方法，可以以化合物1为起始物料，与化合物2经过偶联反应，得到化合物3；反应路线如下：
其中，X为Cl,Br,I,OMs或OTs；R1为OH或NH2；R2为H,Bn,Cbz或Boc。
一方面，本发明提供一种化合物3的制备方法，包括：化合物1在碱、催化剂及配体存在的条件下，与化合物2反应，得到化合物3，
其中，X为氯、溴、碘、OMs或OTs；R1为OH或NH2；R2为氢、苄基、Cbz或Boc；
所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钾、DBU和吡啶中的至少一种。
在一些实施方式中，所述碱为碳酸钾或碳酸钠中的至少一种，有利于反应的进行。
在一些实施方式中，所述碱与化合物1的投料摩尔比为1:1.0-3:1.0；或者摩尔比为1:1.5-1:2.0；或者摩尔比为1:1.5；或者摩尔比为2.0。
所述催化剂为碘化亚铜、氧化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜中的至少一种。
在一些实施方式中，所述催化剂为碘化亚铜，有利于反应的进行。
在一些实施方式中，所述催化剂与化合物1的投料摩尔比为0.05:1-0.5:1；或者摩尔比为0.08:1-0.3:1；或者摩尔比为0.1。
所述配体为L-脯氨酸、D-脯氨酸、
中的至少一种，其中，L1及L2中所述的R3、R4独立地为氢、苯基、苄基或碳原子数为1～7的烷基。
在一些实施方式中，所述烷基为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，环戊基或环己基。
在一些实施方式中，所述配体为脯氨酸、N-甲基甘氨酸、3-甲氨基丙酸和2-哌啶甲酸中的至少一种，有利于反应的进行。
在一些实施方式中，所述配体与化合物1的投料摩尔比为0.1:1-1:1；或者摩尔比为0.1:1-0.5:1；或者摩尔比为0.2。
在一些实施方式中，所述化合物2与化合物1的投料摩尔比为1:1-10:1；或者摩尔比为2:1-8:1；或者摩尔比为3:1-5:1。
化合物1制备化合物3的反应中，反应溶剂选自DMF，DMAc，DMSO，叔丁醇，正丁醇，甲苯或二甲苯中的至少一种；在一些实施方式中，反应溶剂为DMSO或DMF，有利于反应的进行。
化合物1制备化合物3的反应中，反应温度为60℃-150℃。在一些实施方式中，反应温度为110℃-140℃；在一些实施例中，反应的反应温度为120℃。
在一些实施方式中，化合物1制备化合物3的反应中，反应时间为12小时至48小时。
化合物1制备化合物3的反应中，反应完全后，可以任选后处理。
在一些实施方式中，所述的后处理包括：将反应液降温至室温后，加入水，析出固体，任选继续降至-5℃-5℃搅拌，过滤，干燥，得到化合物3。
化合物1制备化合物3的反应中，反应可以任选在氮气保护下反应。
在一些实施方式中，化合物1在反应溶剂中，加入哌嗪，催化剂，配体与碱，氮气保护下，于60℃-150℃反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物3；所述的反应溶剂选自DMF，DMAc，DMSO，叔丁醇，正丁醇，甲苯或二甲苯中的至少一种；所述的催化剂为碘化亚铜、氧化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜中的至少一种；所述配体为L-脯氨酸、N-甲基甘氨酸、3-甲氨基丙酸或2-哌啶甲酸中的至少一种；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钾、DBU或吡啶中的至少一种；所述的后处理为将反应液降温至室温后，加入水，析出固体，任选继续降至-5℃-5℃搅拌，过滤，干燥，得到化合物3。
在一些实施方式中，化合物1在DMSO中，加入哌嗪，碘化亚铜，配体与碱，氮气保护下，于60℃-150℃反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物3；所述配体为L-脯氨酸、N-甲基甘氨酸、3-甲氨基丙酸或2-哌啶甲酸中的至少一种；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钾、DBU或吡啶中的至少一种；所述的后处理为将反应液降温至室温后，加入水，析出固体，任选继续降至-5℃-5℃搅拌，过滤，干燥，得到化合物3。
在一些实施方式中，化合物1在DMSO中，加入哌嗪，碘化亚铜，配体与碳酸钾，氮气保护下，于60℃-150℃反应，反应完毕后，得到化合物3；所述配体为L-脯氨酸、N-甲基甘氨酸、3-甲氨基丙酸或2-哌啶甲酸中的至少一种。
在一些实施方式中，化合物1在DMSO中，加入哌嗪，碘化亚铜，L-脯氨酸与碳酸钾，氮气保护下，于60℃-150℃反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物3；所述的后处理为将反应液降温至室温后，加入水，析出固体，任选继续降至-5℃-5℃搅拌，过滤，干燥，得到化合物3。
在一些实施方式中，化合物1在DMSO中，加入哌嗪，碘化亚铜，L-脯氨酸与碳酸钾，氮气保护下，于110℃-140℃反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物3；所述的后处理为将反应液降温至室温后，加入水，析出固体，任选继续降至-5℃-5℃搅拌，过滤，干燥，得到化合物3。
在一些实施方式中，化合物1在DMSO中，加入哌嗪，碘化亚铜，N-甲基甘氨酸与碳酸钾，氮气保护下，于110℃-140℃反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物3；所述的后处理为将反应液降温至室温后，加入水，析出固体，任选继续降至-5℃-5℃搅拌，过滤，干燥，得到化合物3。
在一些实施方式中，化合物1在DMSO中，加入哌嗪，碘化亚铜，3-甲氨基丙酸与碳酸钾，氮气保护下，于110℃-140℃反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物3；所述的后处理为将反应液降温至室温后，加入水，析出固体，任选继续降至-5℃-5℃搅拌，过滤，干燥，得到化合物3。
在一些实施方式中，化合物1在DMSO中，加入哌嗪，碘化亚铜，2-哌啶甲酸与碳酸钾，氮气保护下，于110℃-140℃反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物3；所述的后处理为将反应液降温至室温后，加入水，析出固体，任选继续降至-5℃-5℃搅拌，过滤，干燥，得到化合物3。
在一些实施方式中，化合物1在DMF中，加入N-Boc哌嗪，碘化亚铜，L-脯氨酸与碳酸钾，氮气保护下，于110℃-140℃反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物3；所述的后处理为将反应液降温至室温后，加入水，析出固体，任选继续降至-5℃-5℃搅拌，过滤，干燥，得到化合物3。
在一些实施方式中，按照前述方法得到化合物3-01，可进一步反应得到化合物3-02，其包括：化合物3-01在DCM中，与二氯亚砜回流反应，反应完全后，再与氨气反应，得到化合物3-02，
本发明所述的由化合物1和化合物2制备化合物3的方法，具有成本低，收率高，操作简单的特点，适合工业放大生产。
本发明中，通过廉价的原料化合物1能够很快捷方便地制备得到维拉佐酮的中间体化合物3，化合物3进一步反应得到维拉佐酮；本发明的维拉佐酮中间体制备方法，原料简单易得，反应条件温度可控，易于操作实施，且收率高，成本较低，适用于工业放大生产。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”和“式A”的表述，表示的是同一个化合物。
本发明中，“任选”或者“任选地”表示可以有，也可以没有；或者可以进行，也可以不进行；如“任选地往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂，也可以不往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂。
本发明中，反应中，原料剩余量不超过投料量的5％或3％或2％或1％或0.5％时，视为反应完全。
本发明中，室温表示20℃至40℃。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔；min表示分钟；h表示小时；g表示克；ml表示毫升；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，DMAc表示二甲基乙酰胺；DMSO表示二甲基亚砜。
本发明中，OMs表示甲基磺酰氧基；OTs表示对甲苯磺酰氧基。
本发明中，Cbz表示苄氧羰基；Boc表示叔丁氧羰基。
实施例1
250mL双口瓶中加入化合物1(X＝Br,R1＝OH)(10.0g)，哌嗪(11g)，碘化亚铜(760mg)，L-脯氨酸(920mg)，碳酸钾(8.43g)以及DMSO(40mL)，加完后氮气保护下升温至110℃反应48小时，反应完全以后，反应液降温至室温，加入200mL水，大量固体析出，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用100mL水洗涤，干燥，得到化合物3(X＝Br,R1＝OH)(8.3g)，收率81％，纯度94％。
LC-MS:(M+1)247.20.
实施例2
250mL双口瓶中加入化合物1(X＝Br,R1＝OH)(10.0g)，哌嗪(11g)，碘化亚铜(760mg)，N-甲基甘氨酸(730mg)，碳酸钾(8.43g)以及DMSO(40mL)，加完后氮气保护下升温至120℃反应24小时，反应完全以后，反应液降温至室温，加入200mL水，大量固体析出，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用100mL水洗涤，干燥，得到化合物3(X＝Br,R1＝OH)(7.9g)，收率77％，纯度93.3％。
LC-MS:(M+1)247.20.
实施例3
250mL双口瓶中加入化合物1(X＝Br,R1＝OH)(1.0g)，哌嗪(1.1g)，碘化亚铜(76mg)，3-甲氨基丙酸(82.4mg)，碳酸钾(0.84g)以及DMSO(4mL)，加完后氮气保护下升温至140℃反应48小时，反应完全以后，反应液降温至室温，加入20mL水，大量固体析出，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用10mL水洗涤，干燥，得到化合物3(X＝Br,R1＝OH)(0.35g)，收率31％，纯度91.5％。
LC-MS:(M+1)247.20.
实施例4
250mL双口瓶中加入化合物3-01(R1＝OH)(10.0g)，DCM(250mL)，搅拌下向反应液中加入二氯亚砜(19g)，加完后氮气保护下升温至回流反应4小时，减压除去溶剂，得到的粗品加入DCM(250mL)，搅拌下通入氨气至反应完全，减压除去溶剂，得到化合物3-02(R1＝NH2)(9.9g)，收率99％，纯度98.1％。
LC-MS:(M+1)246.20.
实施例5
250mL双口瓶中加入化合物1(X＝Br,R1＝NH2)(1.0g)，哌嗪(1.8g)，碘化亚铜(76mg)，L-脯氨酸(92mg)，碳酸钾(1.1g)以及DMSO(4mL)，加完后氮气保护下升温至140℃反应24小时，反应完全以后，反应液降温至室温，加入25mL水，大量固体析出，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用20mL水洗涤，干燥，得到化合物3(X＝Br,R1＝NH2)(0.89g)，收率89％，纯度96.5％。
LC-MS:(M+1)246.20.
实施例6
250mL双口瓶中加入化合物1(X＝Br,R1＝NH2)(10.0g)，哌嗪(11g)，碘化亚铜(760mg)，N-甲基甘氨酸(730mg)，碳酸钾(11g)以及DMSO(40mL)，加完后氮气保护下升温至110℃反应36小时，反应完全以后，反应液降温至室温，加入200mL水，大量固体析出，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用100mL水洗涤，干燥，得到化合物3(X＝Br,R1＝NH2)(8.9g)，收率87％，纯度97.0％。
LC-MS:(M+1)246.20.
实施例7
250mL双口瓶中加入化合物1(X＝Br,R1＝NH2)(1.0g)，哌嗪(1.8g)，碘化亚铜(76mg)，L-脯氨酸(92mg)，碳酸钾(1.1g)以及DMF(4mL)，加完后氮气保护下升温至140℃反应24小时，反应完全以后，反应液降温至室温，加入25mL水，大量固体析出，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用20mL水洗涤，干燥，得到化合物3(X＝Br,R1＝NH2)(0.80g)，收率78％，纯度94％。
LC-MS:(M+1)246.20.
实施例8
250mL双口瓶中加入化合物1(X＝Br,R1＝NH2)(0.5g)，哌嗪(0.86g)，碘化亚铜(76mg)，2-哌啶甲酸(103mg)，碳酸钾(0.553g)以及DMSO(5mL)，加完后氮气保护下升温至130℃反应18小时，反应完全以后，反应液降温至室温，加入25mL水，大量固体析出，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用20mL水洗涤，干燥，得到化合物3(X＝Br,R1＝NH2)(0.44g)，收率90％，纯度94.8％。
LC-MS:(M+1)246.20.
实施例9
250mL双口瓶中加入化合物1(X＝Br,R1＝NH2)(1.0g)，N-Boc哌嗪(R2＝Boc)(1.5g)，碘化亚铜(76mg)，L-脯氨酸(92mg)，碳酸钾(1.1g)以及DMF(4mL)，加完后氮气保护下升温至140℃反应24小时，反应完全以后，反应液降温至室温，加入25mL水，大量固体析出，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用20mL水洗涤，干燥，得到化合物3(R1＝NH2，R2＝Boc)(0.96g)，收率68％，纯度97％。
LC-MS:(M+1)346.40.
实施例10
250mL双口瓶中加入化合物1(X＝I,R1＝OH)(12.0g)，哌嗪(11g)，碘化亚铜(760mg)，L-脯氨酸(920mg)，碳酸钾(8.43g)以及DMSO(40mL)，加完后氮气保护下升温至110℃反应48小时，反应完全以后，反应液降温至室温，加入200mL水，大量固体析出，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用100mL水洗涤，干燥，得到化合物3(X＝I,R1＝OH)(9.3g)，收率91％，纯度95％。
LC-MS:(M+1)247.20.
对比实施例1
25mL双口瓶中加入化合物1(X＝Br,R1＝OH)(0.5g)，哌嗪(0.861g)以及DMF(1mL)，加完后氮气保护下升温至140℃反应12小时，TLC检测无反应。
由实验可知，底物为化合物1(X＝Br,R1＝OH)参与的反应，当反应中无催化剂和配体存在时，反应不发生。
对比实施例2
25mL双口瓶中加入化合物1(X＝Br,R1＝OH)(1.0g)，哌嗪(1.8g)、CuI(76mg)、1,10-菲啰啉(288mg)、氢氧化钾(341mg)以及DMF(4mL)，加完后氮气保护下升温至100℃反应36小时，TLC检测无反应。
由实验可知，当反应中采用CuI作为催化剂，配体为1,10-菲啰啉时，反应配体不合适时，反应也不发生。
对比实施例3
25mL双口瓶中加入化合物1(X＝Br,R1＝NH2)(0.5g)，哌嗪(0.861g)以及DMF(1mL)，加完后氮气保护下升温至140℃反应18小时，TLC检测无反应。
由实验可知，底物为化合物1(X＝Br,R1＝NH2)参与的反应，当反应中无催化剂和配体存在时，反应不发生。
对比实施例4
25mL双口瓶中加入化合物1(X＝Br,R1＝NH2)(1.0g)，哌嗪(1.8g)、CuI(76mg)、1,10-菲啰啉(288mg)、氢氧化钾(341mg)以及DMF(4mL)，加完后氮气保护下升温至100℃反应36小时，TLC检测无反应。
由实验可知，当反应中采用CuI作为催化剂，配体为1,10-菲啰啉时，反应配体不合适时，反应也不发生。
由实施例可知，反应中催化剂与配体的搭配选择对反应能否进行起关键作用。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种制备化合物3的方法，包括：化合物1在碱、催化剂及配体存在的条件下，与化合物2反应，得到化合物3，
其中，所述X为氯、溴、碘、OMs或OTs；
所述R1为OH或NH2；
所述R2为氢、苄基、Cbz或Boc；
所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钾、DBU和吡啶中的至少一种；
所述催化剂为碘化亚铜、氧化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜中的至少一种；
所述配体为L-脯氨酸、D-脯氨酸、
中的至少一种，其中，L1及L2中所述的R3、R4独立地为氢、苯基、苄基或碳原子数为1～7的烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述配体为L-脯氨酸、N-甲基甘氨酸、3-甲氨基丙酸和2-哌啶甲酸中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述催化剂为碘化亚铜。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其中，所述碱为碳酸钠或碳酸钾中的至少一种。
5.根据权利要求1-4任一所述的方法，所述反应的反应温度为60℃-150℃；和/或所述反应时间为12小时至48小时。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法，所述反应的反应溶剂选自DMF，DMAc，DMSO，叔丁醇，正丁醇，甲苯和二甲苯中的至少一种。
7.根据权利要求1-6任一所述的方法，所述催化剂与化合物1的投料摩尔比为0.05:1-0.5:1；和/或所述配体与化合物1的投料摩尔比为0.1:1-1:1。
8.根据权利要求1-7任一所述的方法，所述碱与化合物1的投料摩尔比为1:1.0-3:1.0和/或所述化合物2与化合物1的投料摩尔比为1:1-10:1。
9.根据权利要求1-8任一所述的方法，还包括后处理，所述后处理包括：将反应液降温至室温后，加入水，析出固体，继续降至-5℃-5℃搅拌，过滤，干燥，得到化合物3。
10.一种制备化合物3-02的方法，包括：根据权利要求1-9任一所述的方法制备得到化合物3-01，化合物3-01在DCM中，与二氯亚砜回流反应，反应完全后，再与氨气反应，得到化合物3-02
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