KR101520187B1 - 이오프로마이드의 중간체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 이오프로마이드의 중간체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 반응용매로서 1,4-디옥산을 사용하여 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드를 제조한 다음, 이를 반응용매로서 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로퓨란(THF)과, 이소프로판올의 혼합용매를 사용하여 3-아미노-1,2-프로판디올과 반응시킴으로써 더욱 짧아진 반응시간 내에 적은 용매 사용량으로 더욱 높은 수율의 이오프로마이드의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

이오프로마이드의 중간체의 제조방법{A method for preparation of an intermediate of iopromide}
본 발명은 이오프로마이드의 중간체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 특정 반응용매를 사용함으로써 반응효율이 향상되고 추가적인 다이머 제거 공정이 필요하지 않은 이오프로마이드의 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도-이소프탈산-[(2,3-디히드록시-N-메틸-프로필)-(2,3-디히드록시프로필)]-디아미드(이하, "이오프로마이드")는 X-Ray 또는 CT 조영제로 널리 사용되고 있다.
이오프로마이드의 제조방법으로는 미국특허 제4,364,921호에 반응용매로서 디메틸포름아미드(DMF)를 사용하여 메톡시아세트산과 티오닐 클로라이드를 반응시켜 메톡시아세틸 클로라이드를 제조한 후 여기에 5-아미노-2,4,6-트리요오드이소프탈산 디클로라이드를 도입하여 반응시킴으로써 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오드이소프탈산 디클로라이드를 제조한 다음, 이를 2,3-디히드록시프로필아민, 즉 3-아미노-1,2-프로판디올과 반응시켜 이오프로마이드의 중간체인 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 (2,3-디히드록시프로필)아미드 클로라이드를 제조한 후 이를 이용하여 이오프로마이드를 제조하는 방법이 개시된 바 있다.
또한, 대한민국 등록특허 제10-1098553호에 반응용매로서 디메틸아세트아미드(DMA)를 사용하여 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산디클로라이드를 메톡시아세틸 클로라이드와 반응시켜 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드를 합성하고, 이를 2,3-디히드록시프로필아민, 즉 3-아미노-1,2-프로판디올과 트리에틸아민 존재 하에 디메틸아세트아미드 용매 중에서 반응시켜 이오프로마이드의 중간체인 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 (2,3-디히드록시프로필)아미드 클로라이드를 제조한 후 이를 이용하여 이오프로마이드를 제조하는 방법이 개시된 바 있다.
그러나, 상기 종래 이오프로마이드의 중간체 제조를 위한 방법들은 반응시간이 길고 용매 사용량이 많으며 수율이 떨어지는 단점이 있다. 또한, 부산물로서 생성되는 2개의 카보닐 클로라이드 부분 모두에 각각 2,3-디히드록시프로필아미노기가 도입된 다이머(dimer) 형태의 화합물을 제거하기 위해서는 별도의 추가적인 공정을 거쳐야 한다는 단점이 있다.
따라서, 반응효율이 향상되고 별도의 부산물 제거 공정이 필요 없는 새로운 이오프로마이드의 중간체 제조방법의 개발이 요구된다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 반응용매로서 1,4-디옥산을 사용하여 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산디클로라이드를 메톡시아세틸 클로라이드와 반응시켜 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드를 제조한 다음, 이를 반응용매로서 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로퓨란(THF)과, 이소프로판올의 혼합용매를 사용하여 3-아미노-1,2-프로판디올과 반응시킴으로써 더욱 짧아진 반응시간 내에 적은 용매 사용량으로 더욱 높은 수율의 이오프로마이드의 중간체를 얻을 수 있으며, 에틸아세테이트(EA)와 물을 사용한 결정화 단계를 통해 별도의 추가적인 다이머 제거 공정 없이 다이머를 회수할 수 있고 더불어 출발물질의 회수도 가능함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 반응효율이 향상되고 추가적인 다이머 제거 공정이 필요하지 않은 이오프로마이드의 중간체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기의 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 반응식 1과 같은 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112013097051628-pat00001

구체적으로, 본 발명은 상기 반응식 1과 같이 반응용매로서 1,4-디옥산을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물, 즉 이오프로마이드의 제1 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응용매로서 1,4-디옥산을 사용하여 반응시키는 단계(단계 1)를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112013097051628-pat00002
[화학식 2]
Figure 112013097051628-pat00003
[화학식 3]
Figure 112013097051628-pat00004

바람직하기로, 상기 단계 1) 이후에 에탄올을 첨가하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 결정화하는 단계(단계 1-1)를 추가로 포함할 수 있다.
상기 단계 1)은 이오프로마이드의 기본 골격을 이룰 수 있는 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산디클로라이드를 출발물질로 사용하여 상기 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산디클로라이드의 아미노기 부분에 메톡시아세틸기를 도입하는 단계이다.
본 발명은 상기 단계 1)에서 반응용매로서 1,4-디옥산을 사용하는 것을 특징으로 한다.
종래 이오프로마이드의 제조를 위한 단계 1)의 반응용매로는, 미국특허 제4,364,921호에서 디메틸포름아미드(DMF)를 사용하고, 대한민국 등록특허 제10-1098553호에서 디메틸아세트아미드(DMA)를 사용한바 있다. 그러나, 상기 종래 방법의 경우 반응시간이 길고 용매 사용량이 많으며 수율이 떨어지는 단점이 있다. 구체적으로, DMF를 사용한 경우 반응시간은 20시간 정도 소요되고 용매 사용량은 출발물질 1 ㎏ 당 2.9 ℓ 정도 필요하였으며 수율은 74%이었다. 또한, DMA를 사용한 경우 반응시간은 17시간 정도 소요되고 용매 사용량은 출발물질 1 ㎏ 당 1.26 ℓ 정도 필요하였다.
그러나, 본 발명에서는 반응용매로서 1,4-디옥산을 사용함으로써 반응시간이 2 내지 4시간 정도로 짧아지고 용매 사용량은 출발물질 1 ㎏ 당 0.5 ℓ 정도로 현저하게 줄어들며 수율이 92 내지 93%로 증가시킬 수 있었다(실시예 1 및 2).
본 발명에서, 상기 단계 1)의 출발물질인 화학식 3으로 표시되는 화합물, 즉 메톡시아세틸 클로라이드는 공지의 방법을 사용하여 직접 제조하여 사용하거나(실시예 1), 또는 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있다(실시예 2). 구체적으로, 메톡시아세틸 클로라이드는 메톡시아세트산과 티오닐 클로라이드를 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명에서, 상기 단계 1)의 반응 온도는 80 내지 90℃인 것이 바람직하다. 만일 상기 반응온도가 80℃보다 낮으면 반응속도가 느려져 반응시간이 길어지는 단점이 있고, 90℃보다 높으면 불순물이 생성되고 그로 인해 수율이 저하되는 단점이 있다.
본 발명에서, 상기 단계 1)의 반응 시간은 2 내지 4 시간인 것이 바람직하다. 만일 상기 반응시간이 2 시간보다 짧으면 반응이 완결되지 않아 출발물질이 잔류하게 되는 단점이 있고, 통상적으로 반응시간은 4 시간 이내에 완결되기 때문에 4 시간 초과의 반응시간이 필요하지 않다.
상기 단계 1-1)은 상기 단계 1)에서 생성된 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 반응생성물 용액에 에탄올을 첨가하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 결정화시킴으로써 화학식 1로 표시되는 화합물의 순도를 높이는 단계이다.
본 발명에서, 상기 단계 1-1)에서 첨가하는 에탄올의 양은 1,4-디옥산 1 부피에 대하여 바람직하기로 1 내지 10 부피일 수 있으며, 더욱 바람직하기로 3 내지 8 부피, 가장 바람직하기로 6 부피이다.
본 발명에서, 상기 단계 1-1)의 결정화 온도는 10 내지 15℃일 수 있다.
본 발명에서, 상기 단계 1-1)의 결정화 이후 얻어진 화학식 1로 표시되는 화합물은 물로 세척한 후 40 내지 60℃에서 건조시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 2와 같이 상기에서 제조한 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112013097051628-pat00005

구체적으로, 본 발명은 상기 반응식 2와 같이 반응용매로서 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로퓨란(THF)과, 이소프로판올의 혼합용매를 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물, 즉 이오프로마이드의 제1 중간체로부터, 화학식 4로 표시되는 화합물, 즉 이오프로마이드의 제2 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응용매로서 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로퓨란(THF)과, 이소프로판올의 혼합용매를 사용하여 반응시키는 단계(단계 2)를 포함하는 하기 화학식 4로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 4]
Figure 112013097051628-pat00006
[화학식 1]
Figure 112013097051628-pat00007
[화학식 5]
Figure 112013097051628-pat00008

바람직하기로, 상기 단계 2) 이후에 에틸아세테이트(EA)와 물을 첨가하여 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 결정화하는 단계(단계 2-1)를 추가로 포함할 수 있다.
바람직하기로, 상기 단계 2-1) 이후에 상기 에틸아세테이트(EA) 층에서 화학식 1로 표시되는 화합물을 회수하는 단계(단계 3)를 추가로 포함할 수 있다.
상기 단계 2)는 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물에 존재하는 2개의 카보닐 클로라이드 부분 중의 하나에 2,3-디히드록시프로필아미노기를 도입하는 단계이다.
본 발명에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 반응식 1과 같은 제조방법으로 제조된 것을 사용하거나, 또는 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명에서, 상기 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로퓨란(THF)과, 이소프로판올의 혼합비는 바람직하기로 0.5~4 : 1(v/v)일 수 있다.
본 발명에서, 상기 단계 2)는 염기로서 트리에틸아민(TEA)의 존재 하에 수행될 수 있다.
본 발명에서, 상기 단계 2)는 반응용매로서 테트라하이드로퓨란(THF)과 이소프로판올의 혼합용매를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
일반적으로 화학식 1로 표시되는 화합물에 존재하는 카보닐 클로라이드 부분에 2,3-디히드록시프로필아미노기를 도입하는 경우, 2개의 카보닐 클로라이드 부분 중의 하나에만 2,3-디히드록시프로필아미노기가 도입된 화학식 4로 표시되는 화합물 이외에, 2개의 카보닐 클로라이드 부분 모두에 각각 2,3-디히드록시프로필아미노기가 도입된 다이머(dimer) 형태의 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물이 부산물로서 동시에 생성될 수 있다.
[화학식 6]
Figure 112013097051628-pat00009

그러나, 상기 단계 2)의 반응용매로서 THF와 이소프로판올의 혼합용매를 사용할 경우, 다이머의 생성을 최소화시킬 수 있고, 더 나아가 반응물질인 3-아미노-1,2-프로판다이올이 반응물질인 동시에 염기로서 작용할 수 있어 추가적인 염기 사용이 필요하지 않을 수 있다(실시예 5).
따라서, 본 발명은 상기 단계 2)에서 THF를 반응용매로서 사용함으로써 다이머의 생성을 최소한으로 하는 것을 또 다른 기술적 특징으로 한다.
또한, 본 발명에서는, 상기 단계 2)에서 반응용매로서 디클로로메탄을 추가로 첨가할 수 있다. 반응용매로서 디클로로메탄을 추가로 첨가할 경우, 생성물, 즉 화학식 4로 표시되는 화합물이 별도의 결정화 단계(단계 2-1) 없이도 고체로 생성되게 되며, 이에 따라 생성물의 분리가 용이해지는 장점을 갖는다(실시예 5).
본 발명에서, 상기 디클로로메탄의 첨가량은 이소프로판올 1 부피에 대하여 0.5~2 부피일 수 있다.
본 발명에서, 상기 단계 2)의 반응 온도는 바람직하기로 0 내지 10℃일 수 있다. 만일 상기 반응온도가 0℃보다 낮으면 반응속도가 느려져 반응시간이 길어지는 단점이 있고, 10℃보다 높으면 다이머의 생성이 늘어나는 단점이 있다.
본 발명에서, 상기 단계 2)의 반응 시간은 1 내지 2 시간인 것이 바람직하다. 만일 상기 반응시간이 1 시간보다 짧으면 반응이 완결되지 않아 출발물질이 잔류하게 되는 단점이 있고, 통상적으로 반응시간은 2시간 이내에 완결되기 때문에 2 시간 초과의 반응시간이 필요하지 않다.
상기 단계 2-1)은 상기 단계 2)에서 생성된 화학식 4로 표시되는 화합물을 포함하는 반응생성물 용액에 에틸아세테이트(EA)와 물을 첨가하여 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 결정화시킴으로써, 화학식 4로 표시되는 화합물의 순도를 높이는 동시에 출발물질인 화학식 1로 표시되는 화합물은 EA 층에, 부산물인 다이머는 물층에 용해되게 하고 생성물인 화학식 4로 표시되는 화합물은 결정 형태로 석출되게 함으로써 출발물질과 부산물을 생성물로부터 분리시키는 단계이다.
종래 이오프로마이드의 제조시, 부산물로서 생성되는 다이머 형태의 화학식 6으로 표시되는 화합물을 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 분리 제거하기 위하여는 별도의 추가적인 제거 공정을 거쳐야 했다. 구체적으로, 대한민국 등록특허 제10-1098553호에서는 추가적인 아세틸화를 수행하여 제거하였다.
그러나, 본 발명에서는 상기 단계 2-1)과 같이 특정의 결정화 용매를 사용함으로써 별도의 추가적인 공정 없이 다이머 물질의 분리가 가능하다. 또한, 다이머 이외에도 출발물질의 회수가 가능하다는 장점도 갖는다.
본 발명에서, 상기 단계 2-1)의 에틸아세테이트(EA)와 물의 혼합비는 바람직하기로 0.5~2 : 1(v/v)일 수 있다.
상기 단계 3)은 상기 단계 2-1) 이후에 상기 에틸아세테이트(EA) 층에 용해되어 잔존하고 있는 출발물질인 화학식 1로 표시되는 화합물을 회수하는 단계이다. 상기와 같이 회수된 출발물질은 다시 상기 단계 2)의 반응에 사용하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 추가로 얻을 수 있다. 이에 따라, 전체적인 수율을 향상시킬 수 있게 된다.
본 발명은 반응용매로서 1,4-디옥산을 사용하여 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산디클로라이드를 메톡시아세틸 클로라이드와 반응시켜 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드를 제조한 다음, 이를 반응용매로서 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로퓨란(THF)과, 이소프로판올의 혼합용매를 사용하여 3-아미노-1,2-프로판디올과 반응시킴으로써 더욱 짧아진 반응시간 내에 적은 용매 사용량으로 더욱 높은 수율의 이오프로마이드의 중간체를 얻을 수 있으며, 에틸아세테이트(EA)와 물을 사용한 결정화 단계를 통해 별도의 추가적인 다이머 제거 공정없이 다이머를 회수할 수 있고 더불어 출발물질의 회수도 가능하다.
이하 본 발명을 하기 실시예를 참조하여 구체적으로 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되지는 않는다.
실시예 1
5- 메톡시아세틸아미노 -2,4,6- 트리요오도이소프탈산디클로라이드 (화학식 1)의 제조 I
메톡시아세트산 0.8kg과 1,4-디옥산 1.0 ℓ를 제1 반응기에 투입 후, 10 ℃로 냉각하였다. 티오닐클로라이드 1.0kg을 0 내지 10℃에서 천천히 적가한 후, 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반하여 메톡시아세틸 클로라이드(methoxyacetyl chloride)를 합성하였다. 상온(20 내지 25℃)에서 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산디클로라이드 2.0kg을 제1 반응기에 투입한 후, 80 내지 90℃로 2 내지 4시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응 완결 후, 반응액을 10 내지 15℃로 냉각하고 에탄올 6ℓ를 투입했다. 제2 반응기에 물 11.4ℓ를 넣고 반응액을 적가하고 30분간 교반 후 여과하였다. 여과 후 40 내지 60℃에서 진공 건조하여 표제화합물(화학식 1의 화합물)을 92%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(DMSO-D6, 500MHz) : 10.18 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.47 (s, 3H)
실시예 2
5- 메톡시아세틸아미노 -2,4,6- 트리요오도이소프탈산디클로라이드 (화학식 1)의 제조 II
제1 반응기에 상온(20 내지 25℃)에서 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산디클로라이드 2.0kg, 1,4-디옥산 1.0ℓ를 투입한 후 메톡시아세틸 클로라이드 0.95kg을 투입하였다. 80 내지 90℃로 2 내지 4시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응 완결 후, 반응액을 10 내지 15℃로 냉각하고 에탄올 6ℓ를 투입했다. 제2 반응기에 물 11.4ℓ를 넣고 반응액을 적가하고 30분간 교반 후 여과하였다. 여과 후 40 내지 60℃에서 진공 건조하여 표제화합물(화학식 1의 화합물)을 93%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(DMSO-D6, 500MHz) : 10.18 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.47 (s, 3H)
실시예 3
5- 메톡시아세틸아미노 -2,4,6- 트리요오도이소프탈산 (2,3-디히드록시프로필)아미드 클로라이드 (화학식 4, R=H)의 제조 Ⅰ
단계 1
반응기에 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드 2.02kg을 가하고 1,4-디옥산 4.04ℓ, 이소프로판올 2.02ℓ을 가하여 용해시킨 후, 0 내지 10℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 0.18kg을 가하고, 3-아미노-1,2-프로판디올 0.17kg을 이소프로판올 2.02ℓ에 용해시켜 적가시켰다. 동온도를 유지하며 1 내지 2시간 교반하여 반응을 완결시키고 40℃ 이하에서 농축시켰다. 농축이 끝난 후, 에틸아세테이트 20.2ℓ와 물 20.2ℓ를 투입하여 교반시켰다. 3℃로 냉각하여 1시간 동안 숙성시킨 후 결정을 여과하고, 40 내지 60℃에서 진공 건조시켜 표제화합물을 50%의 수율로 수득하였다. 또한 여액에서 유기층(에틸아세테이트 층)을 회수하여 황산마그네슘 처리 후, 여과하고 농축하여 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드를 회수하였다.
단계 2
상기 단계 1에서 회수한 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드에 1,4-디옥산 2.02ℓ, 이소프로판올 1.01ℓ를 가하여 용해시킨 후, 0 내지 10℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 0.155kg을 가하고, 3-아미노-1,2-프로판디올 0.142kg을 이소프로판올 1.01ℓ에 용해시켜 적가시켰다. 동온도를 유지하며 1 내지 2시간 교반하여 반응을 완결시키고 40℃ 이하에서 농축시켰다. 농축이 끝난 후, 에틸아세테이트 10.1ℓ와 물 10.1ℓ를 투입하여 교반시켰다. 3℃로 냉각하여 1시간 동안 숙성시킨 후 결정을 여과하고, 40 내지 60℃에서 진공 건조시켜 표제화합물을 31%의 수율로 수득하였다. 1차 반응과 2차 반응을 통해 표제화합물을 81%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(DMSO-D6, 500MHz) : 10.15 (d, NH), 8.72 (t, NH), 4.03(s, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.49 (d, 4H), 3.20~3.14 (m, 2H)
실시예 4
5- 메톡시아세틸아미노 -2,4,6- 트리요오도이소프탈산 (2,3-디히드록시프로필)아미드 클로라이드 (화학식 4, R=H)의 제조 II
반응기에 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드 2.02kg을 가하고 1,4-디옥산 4.04ℓ, 이소프로판올 2.02ℓ을 가하여 용해시킨 후, 0 내지 10℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 0.37kg을 가하고, 3-아미노-1,2-프로판디올 0.33kg을 이소프로판올 2.02ℓ에 용해시켜 적가시켰다. 동온도를 유지하며 1 내지 2시간 교반하여 반응을 완결시키고 40℃ 이하에서 농축시켰다. 농축이 끝난 후, 에틸아세테이트 20.2ℓ와 물 20.2ℓ를 투입하여 교반시켰다. 3℃로 냉각하여 1시간 동안 숙성시킨 후 결정을 여과하고, 40 내지 60℃에서 진공 건조시켜 표제화합물을 78%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(DMSO-D6, 500MHz) : 10.15 (d, NH), 8.72 (t, NH), 4.03(s, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.49 (d, 4H), 3.20~3.14 (m, 2H)
실시예 5
5- 메톡시아세틸아미노 -2,4,6- 트리요오도이소프탈산 (2,3-디히드록시프로필)아미드 클로라이드 (화학식 5, R=H)의 제조 III
반응기에 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드 2.02kg을 가하고 테트라히드로퓨란 6.06ℓ, 이소프로판올 2.02ℓ을 가하여 용해시킨 후, 0 내지 10℃로 냉각시켰다. 3-아미노-1,2-프로판디올 0.47kg을 이소프로판올 1.35ℓ에 용해시켜 0 내지 10℃를 유지하며 적가하였다. 1차 적가 완료 후 디클로로메탄 2.02ℓ를 투입하고 1시간 교반하였다. 3-아미노-1,2-프로판디올 0.09kg을 이소프로판올 0.2ℓ에 용해시켜 동온도에서 2차 적가하고, 3-아미노-1,2-프로판디올 0.02kg을 이소프로판올 0.06ℓ에 용해시켜 역시 동온도에서 3차 적가하였다. 반응 완료 후 농염산 0.1kg을 투입하고, 제 2 반응기로 반응액 및 결정을 이송시켰다. 반응액을 40 내지 50℃에서 농축하고 10 내지 15℃로 냉각시켰다. 제 2 반응기에 에틸아세테이트 8.08ℓ, 물 14.14ℓ를 투입하고 교반시켰다. 동온도에서 30분 내지 1시간 동안 숙성시킨 후 결정을 여과하고 40 내지 60℃에서 진공 건조시켜 표제화합물을 80%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(DMSO-D6, 500MHz) : 10.15 (d, NH), 8.72 (t, NH), 4.03(s, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.49 (d, 4H), 3.20~3.14 (m, 2H)

Claims (16)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응용매로서 1,4-디옥산을 사용하여 반응시키는 단계(단계 1)를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112013097051628-pat00010

    [화학식 2]
    Figure 112013097051628-pat00011

    [화학식 3]
    Figure 112013097051628-pat00012

  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 1) 이후에 에탄올을 첨가하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 결정화하는 단계(단계 1-1)를 추가로 포함하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 단계 1)의 반응 온도는 80 내지 90℃인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단계 1)의 반응 시간은 2 내지 4 시간인 제조방법.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응용매로서 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로퓨란(THF)과, 이소프로판올의 혼합용매를 사용하여 반응시키는 단계(단계 2)를 포함하는 하기 화학식 4로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure 112013097051628-pat00013

    [화학식 1]
    Figure 112013097051628-pat00014

    [화학식 5]
    Figure 112013097051628-pat00015

  6. 제5항에 있어서, 상기 단계 2) 이후에 에틸아세테이트(EA)와 물을 첨가하여 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 결정화하는 단계(단계 2-1)를 추가로 포함하는 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 단계 2-1) 이후에 상기 에틸아세테이트(EA) 층에서 화학식 1로 표시되는 화합물을 회수하는 단계(단계 3)를 추가로 포함하는 제조방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 제1항 또는 제2항의 제조방법으로 제조된 것인 제조방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로퓨란(THF)과, 이소프로판올의 혼합비는 0.5~4 : 1(v/v)인 제조방법.
  10. 제5항에 있어서, 상기 단계 2)는 염기로서 트리에틸아민(TEA) 또는 3-아미노-1,2-프로판디올의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  11. 제5항에 있어서, 상기 반응용매로서 테트라하이드로퓨란(THF)과 이소프로판올의 혼합용매를 사용하는 제조방법.
  12. 제5항에 있어서, 상기 반응용매로서 디클로로메탄을 추가로 첨가하는 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 디클로로메탄의 첨가량은 이소프로판올 1 부피에 대하여 0.5~2 부피인 제조방법.
  14. 제5항에 있어서, 상기 단계 2)의 반응 온도는 0 내지 10℃인 제조방법.
  15. 제5항에 있어서, 상기 단계 2)의 반응 시간은 1 내지 2 시간인 제조방법.
  16. 제6항에 있어서, 상기 단계 2-1)의 에틸아세테이트(EA)와 물의 혼합비는 0.5~2 : 1(v/v)인 제조방법.
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