SA516370977B1 - طريقة لتحضير مركب وسيط من أيوبروميد - Google Patents
طريقة لتحضير مركب وسيط من أيوبروميد Download PDFInfo
- Publication number
- SA516370977B1 SA516370977B1 SA516370977A SA516370977A SA516370977B1 SA 516370977 B1 SA516370977 B1 SA 516370977B1 SA 516370977 A SA516370977 A SA 516370977A SA 516370977 A SA516370977 A SA 516370977A SA 516370977 B1 SA516370977 B1 SA 516370977B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- chemical formula
- reaction
- compound
- solvent
- dioxane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 title abstract description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 64
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ABYZSYDGJGVCHS-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-acetamido-n-(4-nitrophenyl)propanamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ABYZSYDGJGVCHS-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 1
- 101100468275 Caenorhabditis elegans rep-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 15
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- ROJNTQLNMWYIQO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-[(2-methoxyacetyl)amino]benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I ROJNTQLNMWYIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 18
- -1 methoxyacetylamino Chemical group 0.000 description 15
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QMADWSQEVHUFFJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=C(I)C(C(O)=O)=C1I QMADWSQEVHUFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPKNHUDABGWHM-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-[(2-methoxyacetyl)amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I UQPKNHUDABGWHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100395423 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) hog-1 gene Proteins 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- GBUIEYIEDRACFN-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol;propane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)O.CC(O)CO GBUIEYIEDRACFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
- C07B43/06—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
- C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بطريقة لتحضير مركب وسيط intermediate من أيوبروميد iopromide، وبتحديد أكثر، بطريقة لتحضير مركب وسيط من أيوبروميد، حيث بها يتم إنتاج حمض 5- ميثوكسي أسيتيل أمينو -2، 4، 6-تراي يودو أيزوفثاليك داي كلوريد 5-methoxyacetylamino- 2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride باستخدام 1، 4- دايوكسان 1,4-dioxane على هيئة مذيب تفاعل reaction solvent، وبعد ذلك التفاعل مع 3- أمينو -1، 2- بروبان دايول 3-amino-1,2-propanediol باستخدام خليط مذيب من 1، 4- دايوكسان أو تترا هيدرو فيوران tetrahydrofuran (THF) وأيزو بروبانول isopropanol على هيئة مذيب تفاعل للحصول على المركب الوسيط من أيوبروميد بزمن تفاعل أسرع، كمية أصغر من المذيب، وحصيلة أعلى.
Description
١ طريقة لتحضير مركب وسيط من أيوبروميد
A method for preparing an intermediate of iopromide الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بطريقة لتحضير مركب وسيط intermediate من أيوبروميد 56 م وبتحديد أكثر؛ بطريقة لتحضير مركب وسيط من أيوبروميد؛ حيث بها يتم استخدام مذيب تفاعل ald reaction solvent لتحسين فعالية التفاعل وبدون الحاجة لعملية إضافية هه لإزالة الدايميرات dimers يتم استخدام حمض =o ميثوكسي أسيتيل أمينو iT of Y= يودو - أيزوفتاليك ON ؟- 5- داي هيدروكسي بروبيل)]- داي أميد FY) (Jaan - ميثيل TN هيدروكسي gh acid-[(2,3-dihydroxy-N-methyl- methoxyacetylamino-2,4,6-triiodo-isophtha lic propyD)-(2,3-dihydroxypropy])]-diamide (في هذه الوثيقة Lad بعدء يشار له ب "أيوبروميد") على ٠ نطاق واسع على هيئة عامل مغايرة أشعة X أو سي تي CT تم الكشف عن طريقة لتحضير أيوبروميد في براءة الاختراع الأمريكية رقم 5,774,57١ حيث بها يتفاعل حمض ميثوكسي أسيتيك methoxyacetic acid مع كلوريد ثيونيل thionyl chloride باستخدام داي ميثيل فورماميد (DMF) dimethylformamide على هيئة مذيب تفاعل لإنتاج ميثوكسي أسيتيل كلوريد chloride ا016170*780©47؛ وبعد ذلك يتم إضافة حمض *- أمينو - ١٠ 467 1 ستراي يودو أيزوفثاليك داي كلوريد 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid JY) dichloride والتفاعل مع ميثوكسي أسيتيل كلوريد لإنتاج حمض *- ميثوكسي أسيتيل أمينو 5-methoxyacetylamino-2,4,6— كلوريد gla 71-تراي يودو أيزوفثاليك of Y= ctriiodoisophthalic acid dichloride حيث يتفاعل مع 7 ؟- داي هيدروكسي بروبيل أمين 3—amino— أمينو -٠ء 7- بروبان دايول =F ومن ثم؛ ¢2,3—dihydroxypropylamine
Y= لإنتاج مركب وسيط من أيوبروميد؛ حمض *- ميثوكسي أسيتيل أمينو 1,2-propanediol ٠٠ 5- ؟- داي هيدروكسي بروبيل) أميد كلوريد oY) -تراي يودو أيزوفثاليك of ه40
لاد methoxyacetylamino-2,4,6-triiodoisophthalic acid )2,3- dihydroxypropyl)amide chloride المستخدم لتحضير أيوبروميد. تكشف براءة الاختراع الكورية رقم 01-8 ٠١6 أيضاً عن طريقة لتحضير أيوبروميد ¢ حيث بها يتفاعل حمض =O أمينو cf Y= 76-تراي يودو أيزوفثاليك داي كلوريد مع ميثوكسي أسيتيل 0 كلوريد باستخدام داي ميثيل أسيتاميد (DMA) dimethylacetamide على هيئة مذيب تفاعل لتخليق حمض * - ميثوكسي أسيتيل أمينو -7) 6 1 -تراي يودو أيزوفثاليك داي كلوريد حيث يتفاعل مع of 7- داي هيدروكسي بروبيل 2,3—dihydroxypropylamine cud ؛ ومن ثم؛ —Y ؛٠- sid =F بروبان دايول 1,2-propanediol -3-800100؛ في داي ميثيل أسيتاميد dimethylacetamide المذيب في وجود تراي إيثيل أمين z GY triethylamine مركب وسيط ٠٠١ من أيوبروميد حمض 5 - ميتوكسي أسيتيل أمينو -7) 6 1 -تراي يودو أيزوفثا ليك ) ؟- داي هيدروكسي بروبيل) أميد كلوريد المستخدم لتحضير أيوبروميد. مع ذلك؛ يكون لتلك الطرق التقليدية لتحضير المركبات الوسيطة من أيوبروميد عيوب تتطلب زمن تفاعل أطول؛ استخدام كمية كبيرة من المذيب ولها حصيلة منخفضة. علاوة على ذلك؛ توجد حاجة لعملية إضافية لإزالة المركبات الدايميرية dimeric compounds المنتج على هيئة المنتجات Yo الثانوية 3 حيث بها يتم إدخال مجموعات ت 2-Y اي هيدروكسي بروبيل أمينو -2,3 dihydroxypropylamino groups إلى كلا من جزثي الكربونيل كلوريد carbonyl .chloride وفقاً لذلك؛ يوجد طلب على تطوير طريقة جديدة لتحضير مركب وسيط من أيوبروميد؛ حيث تحسّن من فعالية التفاعل ولا تتطلب عملية إضافية ANY المنتجات الثانوية. ٠ الوصف العام للاختراع اكتشف المخترعون الحاليون أن حمض 0— أمينو -ا) 6 1 -تراي يودو أيزوفثاليك د اي كلوريد يمكن أن يتفاعل مع ميثوكسي أسيتيل كلوريد باستخدام ٠ 4 - دايوكسان على هيئة مذيب تفاعل لإنتا z حمض #5 - ميتوكسي أسيتيل أمينو -ا) 6 1 -تراي يودو أيزوفثاليك داي كلوريد -5 acid dichloride 807100-2,4,6-071000150018:6؛ الذي يمكن أن يتفاعل مع =F أمينو Yo -٠١ء ؟- بروبان دايول 3—amino—-1,2-propanediol باستخدام خليط مذيب من =f) 4ه
_ _ دايوكسان أو تترا هيدرو فيوران (THF) tetrahydrofuran وأيزو بروبانول على هيئة مذيب Jel للحصول على مركب وسيط من أيوبروميد خلال 358 تفاعل أقصرء باستخدام كمية أصغر من المذيب؛ وبحصيلة أعلى؛ وبالتالي تتيح استخراج الدايميرات dimers من خلال خطوة بلورة باستخدام أسيتات إيثيل (EA) ethyl acetate والماء بدون عملية إضافية لإزالة الدايميرات؛ © واستخراج المادة البادئة starting material أيضاً بالتالي اكتمال الاختراع الحالي. يتمثل هدف الاختراع الحالي في توفير طريقة لتحضير مركب وسيط من أيوبروميد 001017106 حيث يحسّن فعالية التفاعل ولا يتطلب عملية إضافية لإزالة الدايميرات. في الاختراع الحالي يتفاعل حمض 5 - أمينو Y— 6 1 -تراي يودو أيزوفثاليك داي كلوريد مع ميثوؤكسي أسيتيل كلوريد باستخدام ١؛ 4 - دايوكسان 1,4-010«*80©6 على Ba مذيب تفاعل أ لإنتا z حمض 0— ميثوكسي أسيتيل أمينو -اء Teg -تراي يودو أيزوفثاليك داي كلوريد 3 حيث يتفاعل مع = أمينو = = بروبان دايول باستخدام خليط مذيب من )0 4 - دايوكسان أو تترا هيدرو فيوران وأيزو بروبانول على هيئة مذيب تفاعل للحصول على مركب وسيط من أيوبروميد بفترة تفاعل أقصر كمية أصغر من المذيب وحصيلة أعلى ؛» ويكون من الممكن استخراج الدايميرات من خلال خطوة بلورة باستخدام أسيتات إيثيل والماء بدون عملية إضافية لإزالة Vo الدايميرات؛ ويكون من الممكن أيضاً استخراج المادة البادئة. وحتى يتم تحقيق الهدف del يقدم الاختراع الحالي طريقة لتحضير مركب Jae بالصيغة الكيميائية )0 كما هي موضحة في مخطط التفاعل التالي .١ [مخطط التفاعل ]١ AL 0+ 0 i يجا Chel gta £3 0 1 So, 0 | 0 1 ب اا 0 للستت MeO.
Aug + ] MeO.
Ayia L خطوة ١ - أن لت رن WN w Hog 1 : © v 4ه
El ‘ بالتفصيل؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لتحضير المركب الممثل بالصيغة الكيمياثية )¢ أي
Lia ؛- دايوكسان ©1,4-010*80 على ١ المركب الوسيط الأول من أيوبروميد؛ باستخدام أعلاه. ١ في مخطط التفاعل daa se مذيب تفاعل؛ كما هي ومن ثم؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لتحضير المركب الممثل بالصيغة الكيميائية التالية )¢ تشتمل لتفاعل مركب ممثل بالصيغة الكيميائية التالية ¥ مع مركب ممثل بالصيغة )١ على خطوة (الخطوة © الكيميائية التالية ؟ باستخدام ١ء 4 - دايوكسان على هيئة مذيب تفاعل. ]١ [الصيغة الكيميائية ال[ .: ل a 1 ب
PP
MeO A N & . 0 = ١ ~
H
© [¥ [الصيغة الكيميائية امار" NP pve he ee i 1 2 + احا الح 1 LC
NYY
© 0 [7 [الصيغة الكيميائية م
h —_ _ بشكل «Junie يتم إدخال خطوة (الخطوة )١-١ لبلورة المركب الممثل بالصيغة الكيميائية ١ عن طريق إضافة إيثانول أيضاً بعد الخطوة .)١ تكون الخطوة )١ عبارة عن خطوة لإدخال مجموعة ميثوكسي أسيتيل بمجموعة أمينو amino group من حمض *- أمينو of Y= = تراي يودو أيزوفثاليك داي كلوريد 5-amino— ه trilodoisophthalic acid dichloride -2,4,6 باستخدام حمض 0— أمينو ST 4 (Y= يودو أيزوفثاليك داي كلوريد الذي يكون سلسلة جزيئات أساسية لأيوبروميد؛ على هيئة sale بادئة. يتميز الاختراع الحالي بأنه يتم استخدام ١ 4 - دايوكسان على هيئة مذيب تفاعل في الخطوة .)١ على نحو تقليدي؛ يتم استخدام داي ميثيل فورماميد في براءة الاختراع الأمريكية رقم 4,774,97١ ويتم استخدام داي ميثيل أسيتاميد في براءة الاختراع الكورية رقم ٠١98557-٠١ على هيئة مذيب Je lal) Ye بالخطوة ١ ( في تحضير الأيوبروميد .مع ذلك؛ يكون للطريق التقليدية عيوب في أنها تتطلب زمن تفاعل طويل » استخد ام كمية كبيرة من المذيب ولها حصيلة منخفضة. بصفة خاصة عند استخدام داي ميثيل فورماميد؛ يكون زمن التفاعل تقريباً Vo ساعة؛ ويكون المذيب مطلوباً بكمية تقريباً 7,4 لتر لكل ١ كجم من cold) sald) وتكون الحصيلة 7974. علاوة على ذلك؛ عند استخدام داي ميثيل أسيتاميد؛ يكون زمن التفاعل تقريباً ١١ ساعة؛ ويكون المذيب مطلوباً بكمية ١ تقريباً 1,77 لتر لكل ١ كجم من المادة البادئة. في الاختراع الحالي؛ مع ذلك؛ يتم تقليص زمن التفاعل إلى تقريباً ؟ إلى ؛ ساعات؛ كانت LS المذيب المستخدم منخفضة بشكل ملحوظ بمقدار تقريباً ١,5 لتر لكل ١ كجم من المادة البادئة؛ حيث يتم زيادة الحصيلة إلى ay إلى 18 باستخدام oY 4 - دايوكسان على هيئة مذيب التفاعل (الأمثلة ١ و١). ٠ في الاختراع الحالي؛ يمكن تحضير المركب الممثل بالصيغة الكيميائية oF أي؛ ميثوكسي أسيتيل كلوريد chloride ال/01610«*7/80©1؛ الذي Jia المادة البادئة بالخطوة ١)؛ مباشرةً بواسطة الطريقة المعروفة (المثال ١)؛ أو shall من موردين متوفرين تجارياً (المثال .)١ بصفة خاصة؛ يمكن تحضير ميثوكسي أسيتيل كلوريد بواسطة تفاعل حمض ميثوكسي أسيتيك methoxyacetic 0 وكلوريد ثيونيل thionyl chloride 4ه
في الاختراع الحالي» يمكن أن تكون درجة sha التفاعل بالخطوة )١ بشكل مفضل 80 إلى Vo درجة مثوية. إذا كانت درجة حرارة التفاعل أقل من Av درجة مثوية؛ توجد مشكلة أن معدل التفاعل يصبح clay بالتالي زيادة زمن التفاعل. إذا كانت درجة sha التفاعل أعلى من 9٠0 درجة مثوية؛ توجد مشكلة أن من الممكن إنتاج الملوثات؛ بالتالي خفض الحصيلة.
في الاختراع (dali يمكن أن يكون زمن التفاعل بالخطوة )١ بشكل مفضل AY ؛ ساعات. إذا كان زمن التفاعل أقصر من ¥ ساعة؛ توجد مشكلة أن التفاعل يمكن أن لا يكتمل وبالتالي تتبقى المادة البادئة. نمطياً؛ يمكن أن يكتمل التفاعل خلال ؛ ساعات؛ وبالتالي يمكن أن لا توجد حاجة زمن تفاعل أكثر من ؛ ساعات. تكون الخطوة )١٠-١ عبارة عن خطوة لزيادة نقاء المركب الممثل بالصيغة الكيميائية ١ عن طريق
٠ بلورة المركب الممثل بالصيغة الكيميائية ١ عن طريق إضافة إيثانول ethanol إلى محلول مع منتج تفاعل يحتوي على المركب الممثل بالصيغة الكيميائية ١ المنتج في الخطوة .)١ في الاختراع الحالي؛ يمكن أن تكون كمية الإيثانول المضافة في الخطوة )١-١ بشكل مفضل ١ إلى أ حجم؛ J, مفضل أكثر Y إلى A حجم؛ والأكثر تفضيلاً 1 ‘ana بالنسبة ل ١ حجم 3 ¢-— دايوكسان . ٠ في الاختراع الحالي» يمكن أن تكون درجة حرارة البلورة بالخطوة )07( هي ٠١ إلى ١5 درجة مئثوية. في الاختراع الحالي؛ يمكن غسل المركب الممثل بالصيغة الكيميائية ١ الذي يتم الحصول عليه بعد البلورة بالخطوة )١-١ بالماء؛ وبعد ذلك التجفيف عند 5٠ إلى Tr درجة مئوية. علاوة على ذلك؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لتحضير مركب ممثل بالصيغة الكيميائية ؛ من ٠ المركب الممثل بالصيغة الكيميائية ١ محضر بواسطة الطريقة del كما هي موضحة في مخطط التفاعل التالي 7. [مخطط التفاعل ؟] 4ه
A —_ _ ١ 06 ؛-دايوكسان (أي 00 OR IPA/(THF SNE ال N OH | 23 0 | 0 ٍ ا ا ا سس OH ال i H N متي 0 بال MeO.
HA خطوة 5 MeO. tgp. 0 ro cor iio oe 110 ١ : بالتفصيل؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لتحضير المركب الممثل بالصيغة الكيميائية of أي؛ المركب الوسيط الثاني من أيوبروميد من المركب الممثل بالصيغة الكيميائية ١١ أي؛ المركب الوسيط الأول من أيوبروميد؛ باستخدام خليط مذيب من ١؛ 4 - دايوكسان أو تترا هيدرو فيوران © وأيزو بروبانول على هيئة مذيب deli كما هي موضحة في مخطط التفاعل XY ومن ثم؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لتحضير المركب الممثل بالصيغة الكيميائية التالية of تشتمل على خطوة (الخطوة 7) لتفاعل المركب الممثل بالصيغة الكيميائية ١ مع مركب ممثل بالصيغة الكيميائية التالية © باستخدام خليط مذيب من ١؛ 4 - دايوكسان أو تترا هيدرو فيوران وأيزو بروبانول على هيئة مذيب تفاعل. ٠ [لصيغة الكيميائية ¢[ مار .0 aC eo J MLR I or MeO A AN NAOH bd | 0 [الصيغة الكيميائية ]١ 4ه
q —_ _ A أ 5 ب و Lead 3 Pix . oo 2 Ma RN ٍ N Tn, ZN i H | i 0 أ [الصيغة الكيميائية 0[ OH لي لاوا بشكل مفضل؛ يمكن إدخال خطوة (الخطوة )١٠-١ لبلورة المركب الممثل بالصيغة الكيميائية ؛ عن © طريق إضافة أسيتات إيثيل والماء أيضاً بعد الخطوة AY بشكل مفضل؛ يمكن إدخال خطوة (الخطوة (TF لاستخراج المركب الممثل بالصيغة الكيميائية ١ من طبقة أسيتات الإيثيل أيضاً بعد الخطوة .)١-7 تكون الخطوة ¥( عبارة عن خطوة لإدخال مجموعة 7؛ =Y داي هيدروكسي بروبيل أمينو -2,3 dihydroxypropylamino group إلى واحد أو اثنين من أجزاء كربونيل كلوريد carbonyl chloride ٠ الموجودة في المركب الممثل بالصيغة الكيميائية ١ عن طريق تفاعل المركب الممثل بالصيغة الكيميائية ١ والمركب الممتل بالصيغة الكيميائية 0 في الاختراع الحالي؛ يمكن أن يكون المركب الممثل بالصيغة ١ Abel عبارة عن مركب محضر بنفس طريقة مخطط التفاعل ١؛ أو مشترى من موردين متوفرين تجارياً. في الاختراع (Jal) يمكن أن تكون نسبة خلط »١ 4 - دايوكسان أو تترا هيدرو فيوران وأيزو Yo بروبانول بشكل مفضل 0 —¢: Y (حجم/ حجم) . في الاختراع الحالي؛ يمكن تنفيذ الخطوة ؟) في وجود تراي إيثيل أمين (TEA) triethylamine على هيئة قاعدة base 4ه
=« \ _ في الاختراع الحالي؛ يتم استخدام خليط مذيب من تترا هيدرو فيوران وأيزو بروبانول بشكل مفضل أكثر على هيئة مذيب التفاعل بالخطوة A(X بصفة عامة؛ عمجموعة =F oY داي هيدروكسي بروبيل أمينو في جزء الكربونيل كلوريد الموجود في المركب الممثل بالصيغة الكيمياثية ٠ يمكن إنتاج مركب دايميري dimeric compound Fea © بالصيغة الكيميائية التالية Cua بها يتم إدخال مجموعات ؟- داي هيدروكسي بروبيل أمينو بكلاً من جزئي الكربونيل كلوريد» على هيئة منتج ثانوي. بالترافق مع المركب الممثل بالصيغة الكيميائية of حيث بها يتم إدخال مجموعة =F oF داي هيدروكسي بروبيل أمينو -2,3 dihydroxypropylamino group إلى واحدة أو اثنين من مجموعات الكربونيل كلوريد. [الصيغة الكيميائية 1[ OH Hor ~ 4 قا > اس Ox MN OH ان - 1 0 M 8 oJ N ” “Py N A OH iN {i 1 4 0 : Ye مع ذلك؛ عند استخدام خليط مذيب من تترا هيدرو فيوران وأيزو بروبانول على هيئة مذيب التفاعل بالخطوة oY يمكن تقليص إنتاج الدايميرات» وعلاوة على ذلك؛ يمكن أن تعمل sale التفاعل ؟- أمينو -٠؛ 7- بروبان دايول reactant 3—amino-1,2-propanediol أيضاً على هيئة قاعدة. lA يمكن أن لا توجد حاجة لاستخدام قاعدة إضافية (المثال 0( vo وققاً لذلك؛ يتميز الاختراع الحالي Lad بأنه يتم استخدام تترا هيدرو فيوران على هيئة مذيب التفاعل في hall 7) لتقليص إنتاج الدايميرات. علاوة على ذلك؛ في الاختراع الحالي؛ يمكن إضافة داي كلورو ميثان مرة أخرى على هيئة مذيب التفاعل في الخطوة 7). عند إضافة داي كلورو ميثان مرة أخرى على هيئة مذيب cde ll منتج؛ 4ه
_— \ \ _ أي؛ يكون المركب الممثل بالصيغة الكيميائية ؛ عبارة عن المنتج في صورة صلبة بدون خطوة بلورة إضافية (الخطوة (VY وبشكل مميز يصبح فصل المنتج أسهل (المثال 0( في الاختراع الحالي» يمكن أن تكون كمية داي كلورو ميثان dichloromethane المضافة عبارة عن Y—14v,0 حجم بالنسبة ل ١ حجم أيزو بروبانول . في الاختراع الحالي» يمكن أن تكون درجة sha التفاعل بالخطوة ؟) بشكل مفضل ٠ إلى ٠١ درجة مثوية. إذا كانت درجة حرارة التفاعل أقل من ٠ درجة igi توجد مشكلة أن معدل التفاعل يصبح بطيثاً؛ بالتالي زيادة زمن التفاعل. إذا كانت درجة حرارة التفاعل أعلى من ٠١ درجة مئوية؛ توجد مشكلة أن إنتاج الدايميرات يكون زائد. في الاختراع الحالي؛ يمكن أن يكون زمن التفاعل بالخطوة )١ بشكل مفضل ١ إلى ¥ ساعة. إذا ٠ كان زمن التفاعل أقصر من ١ ساعة؛ توجد مشكلة أن التفاعل يمكن أن لا يكتمل وبالتالي يمكن أن تتبقى المادة البادئة. نمطياً؛ يمكن أن يكتمل التفاعل خلال ١ ساعة؛ وبالتالي يمكن أن لا توجد dala لزمن تفاعل أكثر من 7 ساعة. تكون الخطوة (VF عبارة عن خطوة لزيادة نقاء المركب الممثل بالصيغة الكيميائية ؛ عن طريق بلورة المركب الممثل بالصيغة الكيميائية ؛ عن طريق إضافة أسيتات إيثيل والماء إلى محلول مع Yo منتج تفاعل يحتوي على المركب الممثل بالصيغة الكيميائية ؛؛ حيث يمثل المنتج في الخطوة Y ( وأيضاً فصل المادة البادئة والمنتجات الثانوية عن المنتج عن طريق إذابة مركب المادة البادئة الممثل بالصيغة الكيمياثئية ١ في طبقة أسيتات إيثيل ودايمير منتج ثانوي by-product dimer في طبقة الماء وعن طريق ترسيب المنتج؛ المركب الممتل بالصيغة الكيميائية ؛؛ على هيئة بلورة. في التحضير التقليدي لأيوبروميد؛ يكون المطلوب عملية إزالة إضافية لفصل Ay المركب A) الدايميري الممثل بالصيغة الكيميائية 3 الذي يتم إنتاجه على ia منتج ثانوي ؛ من المركب الممثل بالصيغة الكيميائية ؛. بصفة خاصة؛ يتم تنفيذ إدخال الأسيتيل acetylation الإضافي لإزالة المركب الدايميري في براءة الاختراع الكورية رقم ميم 7.٠١ في الاختراع الحالي؛ مع ذلك؛ يكون من الممكن فصل الدايميرات dimers باستخدام مذيب بلورة معين بدون عملية إضافية؛ كما في الخطوة .)١-7 علاوة على ذلك؛ توجد ميزة في أنه من الممكن Yo استخاج المادة البادئة بالإضافة إلى الدايميرات. 4ه
_— \ \ _ في الاختراع الحالي؛ يمكن أن تكون نسبة خلط أسيتات إيثيل والماء بالخطوة )١-7 بشكل مفضل م -ا: ١ (حجم/ حجم). تكون الخطوة ؟) عبارة عن خطوة لاستخراج المركب الممثل بالصيغة الكيميائية ٠ حيث يتم إذابة sald) البادئة وتبقى في طبقة أسيتات Jy) بعد الخطوة .)١-7 يمكن sale) استخدام المادة البادئة المستخرجة من ذلك في التفاعل بالخطوة (Y حتى يتم الحصول بشكل إضافي على المركب الممثل بالصيغة الكيميائية Lf وفقاً لذلك؛ يمكن تحسين الحصيلة الكلية. الوصف التفصيلىي: في هذه الوثيقة فيما cry سوف يتم وصف الاختراع الحالي بالتفصيل بالإشارة إلى الأمثلة التالية. مع ذلك؛ تكون تلك الأمثلة لأغراض التوضيح dah ولا يقصد بها تقييد الاختراع بتلك الأمثلة. ٠ المثال ١ تحضير حمض 5*5 - ميثوكسي أسيتيل أمينو -7) 6 1 -تراي يودو أيزوفثاليك داي كلوريد -5 methoxyacetylamino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride (الصيغة الكيميائية ١١ تمت إضافة +A كجم من حمض ميثوكسي أسيتيك acid 01617077806116 و١٠ لتر من ١؛ Vo ؛- دايوكسان إلى مفاعل أول؛ وبعد ذلك التبريد إلى ٠١ درجة مئوية. تمت إضافة ٠,١ كجم من كلوريد ثيونيل ببطء بالتقطير عند ٠ إلى ٠١ درجة مثوية؛ وبعد ذلك التقليب لمدة ١ ساعة أثناء حفظ درجة الحرارة؛ بالتالي تخليق (Sse أسيتيل كلوريد .methoxyacetyl chloride تمت إضافة م كجم من حمض 0— أمينو -ا) 6 1 -تراي يودو أيزوفثاليك د اي كلوريد إلى المفاعل الأول عند درجة حرارة الغرفة Yo YL) درجة (Lage وبعد ذلك التقليب عند Av إلى Vo Yo درجة مئوية sad ؟ إلى ؛ ساعات لاستكمال التفاعل. بعد اكتمال التفاعل؛ تم تبريد محلول التفاعل إلى ٠١ إلى ١5 درجة cage وبعد ذلك تمت إضافة 6 لتر من إيثانول إليه. تمت إضافة ١١,4 لتر من الماء إلى مفاعل ثاني وتمت إضافة محلول التفاعل بالتقطير والتقليب لمدة Fo دقيقة؛ يلي ذلك الترشيح. بعد الترشيح؛ تم تجفيف المادة الناتجة تحت التفريغ عند fe إلى ٠١ درجة مثوية للحصول على مركب العنوان (مركب بالصيغة الكيميائية )١ بحصيلة JAY 'H NMR(DMSO-D6, 500MHz): 10.18 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.47 (s, 3H) ٠ 4ه
Y JE
5- تحضير حمض 5*5 - ميثوكسي أسيتيل أمينو -7) 6 1 -تراي يودو أيزوفثاليك داي كلوريد (الصيغة الكيميائية methoxyacetylamino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride
Il (0
AO -تراي يودو أيزوفثاليك د اي كلوريد Tce تمت إضافة م كجم من حمض * - أمينو -اء 2 لتر من ١ 4- دايوكسان إلى المفاعل الأول عند درجة حرارة الغرفة YL) إلى Yo درجة (Asie وبعد ذلك تمت إضافة 55 كجم من ميثوكسي أسيتيل كلوريد methoxyacetyl chloride إليه. تم تقليب الخليط عند 80 إلى de درجة مثوية ١ sad إلى ؛ ساعات لاستكمال التفاعل. بعد Jl) التفاعل؛ تم تبريد محلول التفاعل إلى ٠١ إلى ١١5 درجة dade وبعد ذلك تمت إضافة + Ve لتر من Joly) إليه. تمت إضافة ١١,4 لتر من الماء إلى المفاعل الثاني وتمت إضافة محلول التفاعل بالتقطير والتقليب لمدة Ye دقيقة؛ يلي ذلك الترشيح. بعد الترشيح؛ تم تجفيف المادة الناتجة تحت التفريغ عند 60 إلى ian Te مثوية للحصول على مركب العنوان (مركحب بالصيغة الكيميائية )١ بحصيلة JAY 'H NMR(DMSO-D6, S00MHz): 10.18 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.47 (s, 3H) ١٠ المثال ؟ تحضير حمض 0— ميتوكسي أسيتيل أمينو sh 1 4 Y— يودو أيزوفثاليك ) ¥« آ-د اي هيدروكسي بروبيل) أميد كلوريد 5-methoxyacetylamino-2,4,6-triiodoisophthalic acid (2,3-dihydroxypropyl)amide chloride (الصيغة الكيميائية 4 (R=H الخطوة ١ ٠ امت إضافة ٠١ كجم من حمض * - ميتوكسي أسيتيل أمينو -أ) 6 1 -تراي يودو أيزوفثاليك داي كلوريد إلى مفاعل والإذابة في 4,٠4 لتر من ١؛ 4 - دايوكسان وإضافة ٠,١7 لتر من أيزو بروبانول ¢ وبعد ذلك تم تبريد الخليط إلى ٠ إلى ia ١ ٠ مثوية ٠. ثمت إضافة v, ١ A كجم من تراي إيثيل أمين ctriethylamine واضافة 1١ كجم من =F أمينو = =F بروبان دايول مذاب في 7,07 لتر من أيزو بروبانول بالتقطير. تم تقليب الخليط ١ sad إلى ؟ ساعة أثناء حفظ YO نفس درجة الحرارة. بعد اكتمال التفاعل؛ تم تركيز sald) الناتجة JAY من ٠ 5 درجة مئوية. بعد 4ه
التركيزء تمت إضافة تمت إضافة 70,7 لتر من أسيتات إيثيل 5 YY لتر من الماء والتقليب. تم تبريد الخليط إلى ؟ درجة مئوية؛ والتعتيق لمدة ١ ساعة؛ وبعد ذلك تم ترشيح البلورات والتجفيف تحت التفريغ عند ٠ © إلى YEP YEG Te للحصول على مركب العنوان بحصيلة 6 . علاوة على ذلك؛ تم استخراج طبقة عضوية (طبقة أسيتات إيثيل) من ناتج الترشيح؛ والمعالجة باستخدام © كبريتات ماغنسيوم؛ وبعد ذلك الترشيح والتركيز لاستخراج حمض -٠* ميثوكسي أسيتيل أمينو Y= 1 -تراي يودو أيزوفثاليك داي كلوريد . الخطوة Y تمت إضافة 7,١7 لتر من oY 4 - دايوكسان و١٠١٠ لتر من أيزو بروبانول إلى حمض 0— ميتوكسي أسيتيل أمينو -اء 6 1 -تراي يودو أيزوفثاليك داي كلوريد الذي ثم استخراجه في - الخطوة .١ تمت إذابة الخليط والتبريد إلى ٠ إلى ٠١ درجة مئوية. تمت إضافة 0,155 كجم من تراي Ja) أمين؛ واضافة NARA كجم من ؟١- أمينو -٠١ء ؟- بروبان دايول -3-817100-1,2 propanediol مذاب في ٠.١٠ لتر من أيزو بروبانول بالتقطير. تم تقليب الخليط ١ sad إلى ؟ ساعة أثناء Jada نفس درجة الحرارة. بعد اكتمال التفاعل؛ تم تركيز sald) الناتجة لأقل من 0 درجة مئوية. بعد التركيزء تمت إضافة ٠١.١ لتر من أسيتات إيقيل و١,١٠ لتر من الماء ١ والتقليب. تم تبريد الخليط إلى ؟ درجة مئوية؛ والتعتيق لمدة ١ ساعة؛ وبعد ذلك تم ترشيح البلورات والتجفيف تحت التفريغ عند ٠ © إلى Te درجة YEP للحصول على مركب العنوان بحصيلة VAR! تم الحصول على مركب العنوان بحصيلة 7481 من خلال التفاعل الأول والثاني. 'H NMR(DMSO-D6, 500MHz): 10.15 (d, NH), 8.72 (t, NH), 4.03 (s, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.49 (d, 4H), 3.20~3.14 (m, 2H) ٠٠ المثال ؛ تحضير حمض 0— ميتوكسي أسيتيل أمينو sh 1 4 Y— يودو أيزوفثاليك ) ¥« آ-د اي هيدروكسي بروبيل) أميد كلوريد (الصيغة الكيميائية 4 (RH تمت إضافة ٠١ كجم من حمض * - ميتوكسي أسيتيل أمينو -أ) 6 1 -تراي يودو أيزوفثاليك داي كلوريد إلى مفاعل ¢ وبعد ذلك تمت إضافة 8 ge لتر من +١ ؛؟- دايوكسان و7١١,٠ لتر من Yo أيزو بروبانول ا800م15000. تمت إذابة الخليط والتبريد إلى ٠ إلى ٠١ درجة ase تمت 4ه yo بروبان =Y ؛٠- أمينو =F كجم من ١,77 كجم من تراي إيثيل أمين» وتمت إضافة 4, TY إضافة إلى ¥ ساعة ١ لتر من أيزو بروبانول بالتقطير. تم تقليب الخليط لمدة 7,١7 دايول مذاب في درجة fr أثناء حفظ نفس درجة الحرارة. بعد اكتمال التفاعل» تم تركيز المادة الناتجة لأقل من مئوية. بعد التركيز» تمت إضافة 70,7 لتر من أسيتات إيثيل و 70,7 لتر من الماء والتقليب. تم ساعة؛ وبعد ذلك تم ترشيح البلورات والتجفيف ١ تبريد الخليط إلى ؟ درجة مثوية؛ والتعتيق لمدة ©
JNA درجة مثوية للحصول على مركب العنوان بحصيلة ٠١ تحت التفريغ عند £0 إلى 'H NMR(DMSO-D6, 500MHz): 10.15 (d, NH), 8.72 ) NH), 4.03 (s, 2H), 3.70 ) 2H), 3.49 (d, 4H), 3.20~3.14 (m, 2H) o المثال يودو أيزوفثاليك (7 ؟- داي ho T of Y= تحضير حمض *- ميثوكسي أسيتيل أمينو ٠ (RH 6 هيدروكسي بروبيل) أميد كلوريد (الصيغة الكيميائية 7-تراي يودو أيزوفثاليك of VY كجم من حمض *- ميثوكسي أسيتيل أمينو 7,١7 تمت إضافة لتر من 7,٠١7 داي كلوريد إلى مفاعل؛ وبعد ذلك تمت إضافة 1,006 لتر من تترا هيدرو فيوران و كجم ٠,497 تمت إضافة Aggie درجة ٠١ إلى ٠ أيزو بروبانول. تمت إذابة الخليط والتبريد إلى لتر من ٠,725 أمينو -٠ء 7- بروبان دايول ا80600م3-801100-1,2-000 مذاب في =F .من 5 درجة مئوية. بعد اكتمال الإضافة ٠١ إلى ٠ أيزو بروبانول بالتقطير أثناء حفظ درجة الحرارة عند ساعة. تم تنفيذ ١ لتر من داي كلورو ميثان والتقليب لمدة 7,١7 الأولى بالتقطير؛ تمت إضافة لتر ١/7 بروبان دايول مذاب في =F ؛٠- أمينو =F الإضافة الثانية بالتقطير ل 6049© كجم من وتم تنفيذ الإضافة الثالثة بالتقطير ل 0007 كجم من al) من أيزو بروبانول عند نفس درجة
Shall لتر من أيزو بروبانول عند نفس درجة ١07 أمينو -٠ء 7- بروبان دايول مذاب في -* ٠ كجم من حمض هيدروكلوريك مركز؛ وتم نقل محلول ١,١ بعد اكتمال التفاعل؛ تمت إضافة درجة مئوية؛ ٠٠ التفاعل والبلورات إلى المفاعل الثاني. تم تركيز محلول التفاعل عند 56 إلى من AVENE 5 لتر من أسيتات إيثيل 8, ١8 درجة مئوية. تمت إضافة ١١ إلى ٠١ والتبريد إلى 3١ الماء إلى المفاعل الثاني؛ يلي ذلك التقليب. تم تعتيق الخليط عند نفس درجة الحرارة لمدة درجة ٠١ ساعة؛ وبعد ذلك تم ترشيح البلورات والتجفيف تحت التفريغ عند 50 إلى ١ دقيقة إلى Yo .78 60 مثوية للحصول على مركب العنوان بحصيلة 4ه
'H NMR(DMSO-D6, 500MHz): 10.15 (d, NH), 8.72 (t, NH), 4.03 (s, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.49 (d, 4H), 3.20~3.14 (m, 2H) ه40
Claims (1)
- عناصر الحماية -١ طريقة لتحضير مركب ممثل بالصيغة الكيميائية التالية ١ تشتمل على خطوة (الخطوة )١ لتفاعل مركب ممثل بالصيغة الكيميائية Vall مع مركب ممثل بالصيغة الكيميائية التالية ؟ باستخدام ١ 4 - دايوكسان 1,4-dioxane على هيئة مذيب تفاعل :reaction solvent [الصيغة الكيميائية ]١ I 1 { ها Se 01 ! 0 1 A Ll الال MeO. NOY H 1 J OQ 5 [الصيغة الكيميائية [Y SNe ht NS a : | { “ACH I 1 i 0 [الصيغة الكيميائية 7[ Meo.A, ١١ "- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ١ تشتمل أيضاً على خطوة (الخطوة )١-١ لبلورة المركب الممثتل بالصيغة الكيميائية ١ عن طريق إضافة إيثانول ethanol بعد الخطوة .)١ 4هم \ — *- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية »١ حيث يتم تنفيذ التفاعل بالخطوة )١ عند درجة حرارة 868 إلىa. درجة REP ؛- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية Cuno) يتم تنفيذ التفاعل )١ shally لمدة JY ؛ ساعات. lo} —o طريقة لتحضير مركب ممثل بالصيغة الكيميائية التالية of تشتمل على خطوة (الخطوة (Y لتفاعل مركب ممثل بالصيغة الكيميائية التالية ١ مع مركب ممثل بالصيغة الكيميائية التالية 0 باستخدام خليط مذيب من ١ 4- دايوكسان 1,4-0:0*806 أو تترا هيدرو فيوران (THF) tetrahydrofuran وأيزو بروبانول isopropanol على هيئة cule تفاعل reaction :solvent ٠ [الصيغة الكيميائية ¢[ انا Ox H OH لآ | 0 mec. AANA oH bd | : © - ! [الصيغة الكيميائية ]١ 1 مي من ] i . 0 HE 1 أ meo. J A Ac i 1 IO [0 [الصيغة الكيميائية ٠ ه40q — \ — H ملل Ho N - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 0 تشتمل أيضاً على خطوة (الخطوة )١-١ لبلورة المركب Jed) بالصيغة الكيميائية ؛ عن طريق إضافة أسيتات (EA) ethyl acetate Ji) والماء بعد 0 الخطوة (Y "- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 7؛ تشتمل أيضاً على خطوةٍ (الخطوة ؟) لاستخراج المركب الممتل بالصيغة الكيميائية ١ من طبقة أسيتات الإيثيل ethyl acetate بعد الخطوة .)١-7 A الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 0 حيث يتم تحضير المركب الممثل بالصيغة الكيميائية ١ بواسطة الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ١ أو ". 4- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 5؛ حيث يتم خلط ١ 4- دايوكسان أو تترا هيدرو فيوران tetrahydrofuran وأيزو بروبانتول isopropanol في خليط المذيب بنسبة 0,8 -4: ١ (حجم/ Yo حجم) . -٠ الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 0 حيث يتم تنفيذ الخطوة 7) في وجود تراي إيثيل أمين (TEA) triethylamine أو 7- أمينو =\ 7- بروبان دايول 8028001م3-810100-1,2-010 على هيئة قاعدة base 7٠ -١١ الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 5؛ حيث يتم استخدام خليط مذيب من تترا هيدرو فيوران tetrahydrofuran وأيزو بروبانول isopropanol على هيئة مذيب التفاعل reaction.solvent 4ه=« \ _ - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 0( حيث يتم إضافة داي كلورو ميثان dichloromethane مرة أخرى على هيئة cule التفاعل reaction solvent -٠ الطريقة وفقاً لعنصر الحماية VY حيث تكون كمية داي كلورو ميثان dichloromethane© المضافة هي 7-0,5 حجم بالنسبة ل aaa ١ أيزو بروبانول isopropanol -٠4 الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 0 Gua يتم تنفيذ التفاعل بالخطوة ؟) عند درجة حرارة ٠ إلى Yo درجة REP -١# ٠ الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 0 حيث يتم تنفيذ التفاعل بالخطوة 7) لمدة YY ساعة. - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 7؛ حيث تم استخدام أسيتات إيثيل ethyl acetate والماء في الخطوة ٠-7 ( بنسبة م -ا: ١ (حجم/ حجم) . 4همدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020130128154A KR101520187B1 (ko) | 2013-10-25 | 2013-10-25 | 이오프로마이드의 중간체의 제조방법 |
| PCT/KR2014/009991 WO2015060657A1 (en) | 2013-10-25 | 2014-10-23 | A method for preparing an intermediate of iopromide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA516370977B1 true SA516370977B1 (ar) | 2017-08-21 |
Family
ID=52993179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA516370977A SA516370977B1 (ar) | 2013-10-25 | 2016-04-20 | طريقة لتحضير مركب وسيط من أيوبروميد |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101520187B1 (ar) |
| CN (1) | CN105636933B (ar) |
| EA (1) | EA031801B1 (ar) |
| PH (1) | PH12016500749B1 (ar) |
| SA (1) | SA516370977B1 (ar) |
| UA (1) | UA114158C2 (ar) |
| WO (1) | WO2015060657A1 (ar) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110078636B (zh) * | 2019-05-23 | 2022-05-17 | 浙江海洲制药有限公司 | 一种制备碘普罗胺中间体的方法 |
| CN114436880B (zh) * | 2020-11-03 | 2023-04-28 | 成都倍特药业股份有限公司 | 碘普罗胺中间体的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| DE3429949A1 (de) * | 1984-08-10 | 1986-02-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel |
| WO1994005337A1 (en) * | 1992-09-02 | 1994-03-17 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| IT1286522B1 (it) | 1996-12-04 | 1998-07-15 | Dibra Spa | Processo per la preparazione di derivati dell'acido 5-ammino-2,4,6- triiodo-1,3-benzenedicarbossilico |
| IT1292037B1 (it) | 1997-05-30 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di 5-(acetil 62,3-diidrossipropil)- ammino)-n,n'-bis(2,3-diidrossipropil)-2,4,6-triiodo-1,3-benzen- |
| KR100286639B1 (ko) * | 1999-03-31 | 2001-04-16 | 강재헌 | 이오프로마이드의 제조방법 |
| CN101888858A (zh) * | 2007-12-05 | 2010-11-17 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 造影剂 |
| KR101098553B1 (ko) * | 2008-04-30 | 2011-12-26 | 주식회사 엘지생명과학 | 이오프로마이드의 신규한 제조방법 |
-
2013
- 2013-10-25 KR KR1020130128154A patent/KR101520187B1/ko active IP Right Grant
-
2014
- 2014-10-23 WO PCT/KR2014/009991 patent/WO2015060657A1/en active Application Filing
- 2014-10-23 UA UAA201603924A patent/UA114158C2/uk unknown
- 2014-10-23 EA EA201690757A patent/EA031801B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-10-23 CN CN201480056144.7A patent/CN105636933B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-04-20 SA SA516370977A patent/SA516370977B1/ar unknown
- 2016-04-21 PH PH12016500749A patent/PH12016500749B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015060657A1 (en) | 2015-04-30 |
| UA114158C2 (uk) | 2017-04-25 |
| EA201690757A1 (ru) | 2016-10-31 |
| CN105636933A (zh) | 2016-06-01 |
| PH12016500749A1 (en) | 2016-06-13 |
| PH12016500749B1 (en) | 2016-06-13 |
| EA031801B1 (ru) | 2019-02-28 |
| KR20150047997A (ko) | 2015-05-06 |
| CN105636933B (zh) | 2017-12-15 |
| KR101520187B1 (ko) | 2015-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5156862B2 (ja) | イオプロミドの新規な製造方法 | |
| US10065933B2 (en) | Method for preparing gadobutrol | |
| KR20170131508A (ko) | 레디파스비르 및 이의 유도체의 제조방법 및 레디파스비르를 제조하기 위한 중간체 화합물 | |
| MX2015004764A (es) | Compuestos utiles en la sintesis de compuestos de benzamida. | |
| CN109563102A (zh) | 生物素的中间体的制造方法、及生物素的制造方法 | |
| CN106008271B (zh) | 一种谷氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法 | |
| SA516370977B1 (ar) | طريقة لتحضير مركب وسيط من أيوبروميد | |
| CN114805314A (zh) | 一种恩赛特韦的合成方法 | |
| KR101888392B1 (ko) | 트리요오드화된 조영제의 제조 | |
| US11472767B2 (en) | Process for the monotopic preparation of intermediate organo-iodinated compounds for the synthesis of ioversol | |
| CN108033917A (zh) | 一种5-氟胞嘧啶的制备方法 | |
| CN105017062B (zh) | 制备碘普罗胺的新方法 | |
| WO2013122989A1 (en) | Telescoping synthesis of 5-amino-4-nitroso-1-alkyl-1h-pyrazole salts | |
| CN110078636A (zh) | 一种制备碘普罗胺中间体的方法 | |
| CN106045883B (zh) | 一种天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法 | |
| CN105315161B (zh) | 一类PKB/Akt抑制剂的关键中间体的制备方法 | |
| JP2019534299A (ja) | （ｓ）−ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩の製造方法 | |
| CN106366015A (zh) | 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体 | |
| CN108101845A (zh) | 一种艾曲泊帕的制备方法 | |
| CN104583204A (zh) | 用于合成取代的γ内酰胺的方法 | |
| CN110128401B (zh) | 一种苯甲酸阿格列汀的简便制备方法 | |
| JP7090645B2 (ja) | イオシメノールの製造方法 | |
| KR100739448B1 (ko) | Ｌ-카르노신 및 그 유도체의 제조 방법 | |
| CN115677681A (zh) | 一种乙肝病毒核衣壳抑制剂的制备方法 | |
| WO2022153626A1 (ja) | 複素環含有アミノ酸化合物の製造方法 |