CN106045883B - 一种天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种天冬氨酸‑1‑叔丁酯衍生物的制备方法，属于多肽合成领域。本发明提供一种天冬氨酸‑1‑叔丁酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)将天冬氨酸制得天冬氨酸‑4‑叔丁酯和天冬氨酸‑1‑叔丁酯混合物；(2)将天冬氨酸‑4‑叔丁酯和天冬氨酸‑1‑叔丁酯混合物与过渡金属M的盐混合，得到M[Asp(OtBu)]x和M(Asp‑OtBu)x的混合物，其中，1≤x≤2；(3)步骤(2)所得混合物再与保护试剂反应，选择性反应得到天冬氨酸‑1‑叔丁酯的衍生物。本发明方法步骤短，成本低，生产时效高，易于工业化大量生产。

Description

一种天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，属于多肽合成领域。
背景技术
天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物如芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯是多肽合成中常用的一种基础原料，用于合成胸腺五肽，胸腺法新肽等多种药物肽。
现有技术中，芴甲氧羰酰天冬氨酸-叔丁酯的制备方法主要为：
方法1：是用Z-Asp，通过DCC或者醋酸酐制备Z-Asp内酸酐，在二环己胺存在下与甲醇，乙醇，苄醇反应，制得Asp的1-位甲酯，乙酯，苄酯；但该方法不能制得1位叔丁酯。
方法2，Asp用硫酸催化和苯甲醇制得Asp(OBzl)，再用硫酸催化与异丁烯加成，或者高氯酸催化与醋酸叔丁酯转酯制得Asp(OBzl)-OtBu，经水解或者氢解制得Asp-OtBu，Asp-OtBu再与Fmoc-Cl或者Fmoc-OSu反应制得Fmoc-Asp-OtBu，该方法线路长，水解时1位叔丁酯不稳定，收率低；氢解昂贵，成本高。
本领域急需一种低成本、简单的制备天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，该方法步骤短，成本低，生产时效高，易于工业化大量生产。
本发明的技术方案：
本发明提供一种天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将天冬氨酸(Asp)制得天冬氨酸-4-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯(Asp-OtBu)混合物；
(2)将天冬氨酸-4-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯(Asp-OtBu)混合物与过渡金属M的盐混合，得到M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x的混合物，其中，1≤x≤2；
(3)步骤(2)所得混合物再与保护试剂反应，选择性反应得到天冬氨酸-1-叔丁酯的衍生物；
所述选择性反应过程为：
调节M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x的混合物溶液的pH值为8～9，加入保护试剂，维持溶液的pH值为8～9反应，反应7～10小时，再经酸化、萃取、结晶、过滤和干燥，得到天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物；其中，保护试剂与M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x混合物中氨基的摩尔比为1～5︰10。
进一步，步骤(1)中，所述将Asp制得Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物的采用下述方法一：具体步骤为：将Asp与醋酸叔丁酯混合，在高氯酸的催化作用下进行转酯反应，得到Asp(OtBu)2，Asp(OtBu)和Asp-OtBu的混合物，再经中和，调节pH 8～9，Asp(OtBu)2分配在醋酸叔丁酯相，Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物分配到水相，取水相混合物待下一步骤使用；其中，Asp、醋酸叔丁酯与高氯酸的物质的量比为1︰5～20︰1.2～2。
所述Asp与醋酸叔丁酯反应时的温度为15～20℃，反应时间为36～48小时。
步骤(1)中，所述将Asp制得Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物的采用下述方法二：
将天冬氨酸悬浮于二氯甲烷，在无水对甲苯磺酸的催化作用下通入异丁烯进行加成反应，得到Asp(OtBu)2、Asp(OtBu)和Asp-OtBu的混合物，调节pH＝8～9，Asp(OtBu)2分配在醋酸叔丁酯相，Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物分配到水相，取水相混合物待下一步反应；其中，Asp、异丁烯与无水对甲苯磺酸的物质的量比为1︰3～10︰1.2～2；所述Asp与异丁烯反应时的温度为-10～-5℃，反应时间为48～72小时。
进一步，步骤(3)中，选择性反应后，为了提高天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的纯度，采用二环己胺进行结晶纯化，再脱去二环己胺得高纯度天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物。
步骤2中，所述过渡金属M的盐选自Cu、Fe、Ca、Mn、Zn、Cr、Ni、Cd或Hg的硫酸盐、硝酸盐或氯化盐；优选为CuSO4、Cu(NO3)2、CuCl2或Cu2(OH)2CO3；更优选为CuSO4。在本发明中，所述过渡金属M的盐含结晶水也可以使用。
步骤2中，所述Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物与过渡金属M的盐按照摩尔比为1～2︰1的比例混合，制得M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x混合物。
其中，步骤3中，所述保护试剂不特别限定，只要含有能与氨基发生反应的基团的保护剂都行。
更优选的，所述保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)、芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)，二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)、苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(CbzOSu)或苯甲氧羰酰氯。
当保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)或芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)时，所述选择性反应过程为：
调节M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x的混合物溶液的pH值为8～9，加入保护试剂，维持反应液的pH值为8～9，反应7～10小时，再经酸化、萃取、结晶，得到芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯；其中，保护试剂与M[Asp(OtBu)]x，和M(Asp-OtBu)x混合物中氨基的摩尔比为1～5︰10。
本发明的有益效果：
本发明提供一种简易的芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的制备方法。该方法步骤短，成本低，生产时效高，易于工业化大量生产。该方法省去常规生产中的第一步天冬氨酸4位酯保护和水解或者氢解脱保护过程，选择性的直接制得1位目标产物，省略掉繁琐的中间反应步骤，是一种更优更快、效率高的芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的制备方法。
具体实施方式
本发明提供一种天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将天冬氨酸(Asp)制得天冬氨酸-4-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯(Asp-OtBu)混合物；
(2)将天冬氨酸-4-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯(Asp-OtBu)混合物与过渡金属M的盐混合，得到M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x的混合物，其中，1≤x≤2；
(3)步骤(2)所得混合物再与保护试剂反应，选择性反应得到天冬氨酸-1-叔丁酯的衍生物；
所述选择性反应过程为：
调节M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x的混合物溶液的pH值为8～9，加入保护试剂，维持反应液的pH值为8～9，反应7～10小时，再经酸化、萃取、结晶、过滤和干燥，得到天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物；其中，保护试剂与M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x混合物中氨基的摩尔比为1～5︰10。
加入保护试剂时，可以先加入一定量的四氢呋喃等有机溶剂助溶，使得不溶于水的保护试剂能溶解在混合体系中，有利于反应得进行。
此处酸化的目的是，经过酸化使得羧基钠盐变成游离的羧基，才能更好的溶于萃取剂，有利于后续萃取。
本发明中，加入二价螯合金属后，Asp，Asp(OtBu)，Asp-OtBu均可以形成金属螯合物，但是Asp-OtBu形成的螯合物稳定性差，容易和保护试剂发生反应，生成目标产物；Asp(OtBu)形成的螯合物更稳定，与保护试剂反应的量很少，且Fmoc-Asp(OtBu)在后面结晶过程可以除掉；Asp在该反应体系下溶解性差，与保护试剂反应的也很少，后面萃取过程可以用碱水洗掉；从而通过选择性反应得到本发明的目标产物；当然，这里保护试剂不宜过量，如果保护试剂过量，那么前面所有的反应都有可能发生。
进一步，步骤1中，所述将Asp制得Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物的采用下述方法一：具体步骤为：将Asp与醋酸叔丁酯混合，在高氯酸的催化作用下进行转酯反应，得到Asp(OtBu)2，Asp(OtBu)和Asp-OtBu的混合物，再经中和，调节pH值为8～9，Asp(OtBu)2分配在醋酸叔丁酯相，Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物分配到水相，取水相混合物待下一步骤使用；其中，Asp、醋酸叔丁酯与高氯酸的物质的量比为1︰5～20︰1.2～2；
Asp+tert-butylacetate→Asp(OtBu)2+Asp(OtBu)+Asp-OtBu其合成路线如下：
所述Asp与醋酸叔丁酯反应时的温度为15～20℃，反应时间为36～48小时。
步骤1中，所述将Asp制得Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物的采用下述方法二：
将天冬氨酸悬浮于二氯甲烷，在无水对甲苯磺酸的催化作用下通入异丁烯进行加成反应，得到Asp(OtBu)2、Asp(OtBu)和Asp-OtBu的混合物，调节pH＝8～9，Asp(OtBu)2分配在醋酸叔丁酯相，Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物分配到水相，取水相混合物待下一步反应；其中，Asp、异丁烯与无水对甲苯磺酸的物质的量比为1︰3～10︰1.2～2：
其合成路线如下：
所述Asp与异丁烯反应时的温度为-10～-5℃，反应时间为48～72小时。
步骤2中，所述过渡金属M的盐选自Cu、Fe、Ca、Mn、Zn、Cr、Ni、Cd或Hg的硫酸盐、硝酸盐或氯化盐；优选为CuSO4、Cu(NO3)2、CuCl2或Cu2(OH)2CO3；更优选为CuSO4。在本发明中，所述过渡金属M的盐含结晶水也可以使用。
步骤2中，所述Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物与过渡金属盐按照摩尔比为1～2︰1的比例混合，制得M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x混合物。
其中，步骤3中，所述保护试剂不特别限定，只要含有能与氨基发生反应的基团保护剂
优选的，所述保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)、芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)，二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)、苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(CbzOSu)或苯甲氧羰酰氯(CbzCl)。
与Fmoc-OSu或者Fmoc-Cl反应得到Fmoc-Asp-OtBu，把Fmoc-Asp-OtBu在乙酸乙酯、石油醚1︰2混合体系中，加入等量的二环己胺得到Fmoc-Asp-OtBu.DCHA，得到的二环己胺盐进行结晶纯化，再脱去DCHA，可得到高纯的Fmoc-Asp-OtBu。与(二碳酸二叔丁酯)反应制得Boc-Asp-OtBu，与CbzOSu(苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺)反应制得Cbz-Asp-OtBu。
当含Fmoc基团的保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)或芴甲氧碳酰氯(Fmoc-Cl)时，所述选择性反应过程为：
M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x的混合物，调节溶液的pH值为8～9，加入Fmoc基团的保护试剂，维持反应液的pH值为8～9，反应7～10小时，再经酸化、萃取、结晶，得到芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯；其中，Fmoc基团的保护试剂与M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x混合物中氨基的摩尔比为1～5:10；其合成路线如下：
本发明中的物质名称解释表如表1所示。
表1
序号 名称 英文缩写
1 天冬氨酸-4-叔丁酯 Asp(OtBu)
2 天冬氨酸-1-叔丁酯 Asp-OtBu
3 天冬氨酸-4-叔丁酯铜螯合物 Cu[Asp(OtBu)]x
4 天冬氨酸-1-叔丁酯铜螯合物 Cu(Asp-OtBu)x
5 芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺 Fmoc-OSu
6 芴甲氧羰酰氯 Fmoc-Cl
7 二碳酸二叔丁酯 (Boc)2O
8 苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺 CbzOSu
9 苯甲氧羰酰氯 CbzCl
10 天冬氨酸 Asp
11 二环己胺 DCHA
12 天冬氨酸双叔丁酯 Asp(OtBu)2
本发明以下实施例通过设置铜盐中的Cu2+对Asp(OtBu)螯合，封闭Cu[Asp(OtBu)]x氨基，选择性的让Cu(Asp-OtBu)x与Fmoc基团的保护试剂反应，制得Fmoc-Asp-OtBu。大大简化了工艺路线，降低了成本，适用于大规模生产；本发明通过设置独特的工艺路线，在特有的工艺条件下制备芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯，收率高，产品质量也得到大大提高。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的制备
具体包括以下步骤：
(1)将天冬氨酸(Asp)制得天冬氨酸-4-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯(Asp-OtBu)混合物：在2000mL三口瓶中加入581g醋酸叔丁酯和133g天冬氨酸，搅拌，滴加100mL高氯酸，在20℃下反应48小时，降温至0℃，再加入600mL水，用Na2CO3中和至pH＝8～9，分液，再用100mL 1％Na2CO3水溶液洗三次，合并水相，用石油醚200ml萃取三次；
(2)步骤(1)得到的水相转入2L三口瓶，再加入187.5g CuSO4·5H2O，搅拌，用碳酸钠调节pH为8～9。加入四氢呋喃100ml，加入Fmoc-OSu33.7g，维持pH为8～9，反应8小时，制得粗产品芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯；再将该粗品用HCl酸化，用300ml乙酸乙酯萃取，水洗，硫酸钠干燥，过滤，加入500ml石油醚(调节溶剂极性，降低产品在溶剂中的溶解度)，滴加二环己胺(二环己胺的量与相应的酸等摩尔量)结晶，过滤得到Fmoc-Asp-OtBu·DCHA；Fmoc-Asp-OtBu·DCHA加入300ml乙酸乙酯中，用柠檬酸水溶液水洗脱去二环己胺，经水洗，干燥，浓缩结晶，过滤，烘干，制得33g芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯。
通过HPLC对产品芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯进行分析，芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的纯度为99.11％，旋光度为-22.7(C＝1,in DMF)，熔点为104.6～106.5，异构体含量为0.16％。
实施例2芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的制备
具体包括以下步骤：
(1)将天冬氨酸(Asp)制得天冬氨酸-4-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯(Asp-OtBu)混合物：在3000mL三口瓶中加入1162g醋酸叔丁酯和133g天冬氨酸，搅拌，滴加130mL高氯酸，在15℃下反应30小时，降温至0℃，再加入600mL水，用Na2CO3中和至pH＝8～9，分液，再用100mL 1％Na2CO3水溶液洗三次，合并水相，石油醚200ml萃取三次；
(2)步骤(1)得到的水相转入2L三口瓶，再加入93.75g CuSO4·5H2O，搅拌，用碳酸钠调节pH为8～9。加入四氢呋喃100ml，Fmoc-OSu 67.4g，维持pH为8～9，反应8小时，制得粗产品芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯；再将该粗品用HCl酸化，用600ml乙酸乙酯萃取，水洗，硫酸钠干燥，过滤，加入1000ml石油醚，滴加等量二环己胺结晶，过滤得到Fmoc-Asp-OtBu.DCHA。Fmoc-Asp-OtBu.DCHA加入600ml乙酸乙酯中，用柠檬酸水溶液水洗脱去二环己胺，经水洗，干燥，浓缩结晶，过滤，烘干，制得61g芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯。
通过HPLC对产品芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯进行分析，芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的纯度为99.62％，旋光度为-22.8(C＝1,in DMF)，熔点为106.2～109.5，异构体含量为0.15％。
实施例3芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的制备
具体包括以下步骤：
(1)将天冬氨酸(Asp)制得天冬氨酸-4-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯(Asp-OtBu)混合物：在3000mL三口瓶中加入二氯甲烷2L，和133g天冬氨酸，搅拌，加入200g无水对甲苯磺酸，维持-10～-5摄氏度，通入异丁烯168g，反应48小时，再加入600mL水，用Na2CO3中和至pH＝8～9，分液，再用100mL 1％Na2CO3水溶液洗三次，合并水相，石油醚200ml萃取三次；
(2)步骤(1)得到的水相转入2L三口瓶，再加入120g CuSO4·5H2O，搅拌，用碳酸钠调节pH为8～9，加入四氢呋喃100ml，Fmoc-OSu，50.5g维持pH为8～9，反应8小时，制得粗产品芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯；再将该粗品用HCl酸化，用450ml乙酸乙酯萃取，水洗，硫酸钠干燥，过滤，加入800ml石油醚，滴加等量二环己胺结晶，过滤得到Fmoc-Asp-OtBu.DCHA。Fmoc-Asp-OtBu.DCHA加入450ml乙酸乙酯中，用柠檬酸水溶液水洗脱去二环己胺，经水洗，干燥，浓缩结晶，过滤，烘干，制得46.6g芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯。
通过HPLC对产品芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯进行分析，芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的纯度为98.64％，旋光度为-22.9(C＝1,in DMF)，熔点为103.4～107.8，异构体含量为0.17％。

Claims (7)

1.天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将天冬氨酸制得天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物；
(2)将天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物与过渡金属M的盐混合，得到M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x的混合物，其中，1≤x≤2；
(3)步骤(2)所得混合物再与保护试剂选择性反应，再经酸化、萃取、结晶得到天冬氨酸-1-叔丁酯的衍生物；
所述选择性反应为：调节M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x的混合物溶液的pH值为8～9，加入保护试剂，维持溶液的pH值为8～9反应，反应7～10小时；其中，保护试剂与M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x混合物中氨基的摩尔比为1～5：10；
所述过渡金属M的盐为CuSO4、Cu(NO3)2、CuCl2或Cu2(OH)2CO3；
所述保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺、芴甲氧羰酰氯，二碳酸二叔丁酯、苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺或苯甲氧羰酰氯；
步骤(1)中，所述将天冬氨酸制得天冬酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物的采用下述方法一：
将天冬氨酸与醋酸叔丁酯混合，在高氯酸的催化作用下进行转酯反应，得到天冬氨酸双叔丁酯，天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯的混合物，再经中和，调节pH 8～9，天冬氨酸双叔丁酯分配在醋酸叔丁酯相，天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物分配到水相，取水相混合物待下一步骤使用；其中，天冬氨酸、醋酸叔丁酯与高氯酸的物质的量比为1︰5～20︰1.2～2；
或步骤(1)中，所述将天冬氨酸制得天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物采用下述方法二：
将天冬氨酸悬浮于二氯甲烷，在无水对甲苯磺酸的催化作用下通入异丁烯进行加成反应，得到天冬氨酸双叔丁酯，天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯的混合物，调节pH为8～9，天冬氨酸双叔丁酯分配在醋酸叔丁酯相，冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物分配到水相，取水相混合物待下一步反应；其中，天冬氨酸、异丁烯与无水对甲苯磺酸的物质的量比为1︰3～10︰1.2～2；所述天冬氨酸与异丁烯反应时的温度为-10～-5℃，反应时间为48～72小时。
2.根据权利要求1所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述天冬氨酸与醋酸叔丁酯反应时的温度为15～20℃，反应时间为36～48小时。
3.根据权利要求1或2所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，选择性反应后，采用二环己胺进行结晶纯化，再脱去二环己胺得天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物。
4.根据权利要求1或2所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述过渡金属M的盐为CuSO4。
5.根据权利要求1或2所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物与过渡金属M的盐按照摩尔比为1～2︰1的比例混合，制得M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x混合物。
6.根据权利要求3所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物与过渡金属M的盐按照摩尔比为1～2︰1的比例混合，制得M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x混合物。
7.根据权利要求4所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物与过渡金属M的盐按照摩尔比为1～2︰1的比例混合，制得M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x混合物。
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