CN110642907B - 普拉唑米星或其盐的合成方法 - Google Patents

普拉唑米星或其盐的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及普拉唑米星或其盐的合成方法，具体地，所述合成方法以化合物6为原料，依次经过交换反应、氨基保护反应、脱除PNZ保护基反应、还原氨化反应、降解反应和脱除氨基保护基反应6个步骤，最终制得了普拉唑米星或其盐，具体步骤详见说明书。本发明的合成方法具有步骤少、反应选择性高、操作简单、物料成本低等优点，非常适合工业化应用。

Description

普拉唑米星或其盐的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地涉及一种普拉唑米星或其盐的合成方法。
背景技术
普拉唑米星(Zemdri或Plazomicin)是由Achaogen公司开发的新一代氨基糖苷类抗生素，它能够抑制细菌蛋白质的翻译过程。该药物是通过在西索米星(Sisomicin)的基础上进行了化学改造得到，能避免被主要的氨基糖苷类抗生素钝化酶(AME)破坏而失去活性。其结构式如下：
Figure BDA0002230511320000011
2015年美国FDA授予普拉唑米星合格传染病治疗产品资格；2018年6月25日美国FDA已批准普拉唑米星用于由某些肠杆菌科细菌感染引起的治疗选择非常有限或无治疗选择的复杂性尿路感染(cUTI，包括肾盂肾炎)成人患者。此次批准使普拉唑米星成为治疗cUTI的唯一一种每日一次的氨基糖苷类疗法。该药物针对美国疾病控制和预防中心(CDC)指定为紧急和严重公共卫生威胁的多种病原物具有抗微生物活性，包括产碳青霉烯类抗生素(CRE)和产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌。
目前，合成普拉唑米星的方法主要有以下两种。其一是ANTIMICROBIAL AGENTSAND CHEMOTHERAPY,Nov.2010,p.4636–4642报道的如下路线：
Figure BDA0002230511320000021
该路线各步骤收率都较低，两次需要利用制备色谱进行分离提纯；还原步骤中杂质难以控制；路线中使用的部分试剂不安全且价格昂贵，导致该路线不利于大批量制备。
另外是专利WO2009067692公开的如下路线：
Figure BDA0002230511320000022
该路线反应条件苛刻，部分试剂价格昂贵、不易得，总反应步骤比较长，包括多步选择性上保护，实际反应收率偏低，反应杂质较多，导致该路线难以用于放大生产。
可见，现有的合成方法均不适合放大，因此工业化价值不高。本领域亟需研发一种适合规模化生产、工业化应用价值高的普拉唑米星或其盐的合成方法。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种步骤少、反应选择性高、操作简单、物料成本低的普拉唑米星或其盐的合成方法，来解决现有方法不适合工业化的缺点。
为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
本发明第一方面提供了一种普拉唑米星或其盐的合成方法，包括如下步骤：
(a)在惰性溶剂中，将化合物6和化合物7进行取代反应，从而形成化合物8；
Figure BDA0002230511320000031
(b)在惰性溶剂中，在碱存在下，将化合物8和Boc引入试剂进行氨基保护反应，从而形成化合物9；
Figure BDA0002230511320000032
(c)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将化合物9进行脱除PNZ保护基反应，从而形成化合物10；
Figure BDA0002230511320000033
(d)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将化合物10和化合物11进行还原胺化反应，从而形成化合物12；
Figure BDA0002230511320000041
(e)在惰性溶剂中，将化合物12与水合肼进行降解反应，从而形成化合物13；
Figure BDA0002230511320000042
(f)在惰性溶剂中，在酸的存在下，将步骤(e)得到的化合物13进行脱除氨基保护基反应，从而形成普拉唑米星(化合物14)的盐；
Figure BDA0002230511320000043
在另一优选例中，步骤(a)中，化合物7与化合物6的摩尔比小于等于0.95:1。
在另一优选例中，步骤(a)中，化合物7与化合物6的摩尔比为0.5:1～0.95:1；较佳地，为0.7:1～0.9:1或0.7:1～0.85:1。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述取代反应结束后，还包括以下后处理步骤：反应液用碳酸氢钠水溶液洗涤后进行干燥和浓缩；将得到的浓缩物进行柱层析纯化，收集化合物8的洗脱液并浓缩，从而得到化合物8。较佳地，所述柱层析纯化采用的洗脱剂为20:1的二氯甲烷和甲醇。
在另一优选例中，步骤(a)得到的化合物8的纯度大于等于98％。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述的碱为N-甲基吗啉。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述的Boc引入试剂为Boc酸酐。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述氨基保护反应结束后，还包括以下后处理步骤：浓缩反应液除去溶剂；得到的浓缩物用甲基叔丁基醚打浆，收集固体并干燥，从而得到化合物9。较佳地，甲基叔丁基醚的加入量(mL)为每摩尔化合物8的50～250倍。
在另一优选例中，步骤(b)得到的化合物9的纯度大于等于95％。
在另一优选例中，步骤(c)中，所述的还原剂为次硫酸钠。
在另一优选例中，步骤(c)中，所述脱除PNZ保护基反应结束后，还包括以下后处理步骤：淬灭反应后用乙酸乙酯萃取；收集有机相并浓缩；将得到的浓缩物进行柱层析纯化，收集化合物10的洗脱液并浓缩，从而得到化合物10。较佳地，所述柱层析纯化采用的洗脱剂为15:1的二氯甲烷和甲醇。
在另一优选例中，步骤(d)中，所述的还原剂为醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠中的一种或几种混合物。
在另一优选例中，步骤(d)中，化合物11与化合物10的摩尔比小于等于0.95:1。
在另一优选例中，步骤(d)中，化合物11与化合物10的摩尔比为0.7:1～0.95:1；较佳地，为0.8:1～0.9:1。
在另一优选例中，步骤(d)中，所述还原胺化反应结束后，还包括以下后处理步骤：浓缩反应液除去溶剂；得到的浓缩物中加入二氯甲烷后用碳酸氢钠水溶液洗涤；收集有机相并浓缩；将得到的浓缩物进行柱层析纯化，收集化合物12的洗脱液并浓缩，从而得到化合物12。较佳地，所述柱层析纯化采用的洗脱剂为30:1的二氯甲烷和甲醇。
在另一优选例中，步骤(d)得到的化合物12的纯度大于等于97％。
在另一优选例中，步骤(e)中，所述降解反应结束后，还包括以下后处理步骤：浓缩反应液并将得到的浓缩物直接用于下一步。
在另一优选例中，步骤(f)中，所述的酸为三氟乙酸。
在另一优选例中，步骤(f)中，所述脱除氨基保护基反应结束后，还包括以下后处理步骤：浓缩反应液除去溶剂；将得到的浓缩物溶解在水中，并用甲基叔丁基醚洗涤；然后浓缩水相，从而得到化合物14的盐。
在另一优选例中，步骤(f)中，所述化合物14的盐为化合物14的三氟乙酸盐。
在另一优选例中，所述的化合物7由以下步骤(i)制得：在惰性溶剂中，在缩合剂存在下，将N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺和2-羟基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸进行缩合反应，从而得到化合物7。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述缩合剂为DCC、DIC、EDCI中的一种或几种混合物。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述惰性溶剂为丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种混合物。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述缩合反应结束后，还包括以下后处理步骤：过滤反应液并浓缩滤液；将得到的浓缩物在甲醇中打浆，收集固体，从而得到化合物7。
在另一优选例中，在步骤(f)之后还包括以下步骤(g)：将普拉唑米星的盐进行碱化处理，从而得到普拉唑米星。
本发明第二方面提供了用于制备普拉唑米星或其盐的中间体化合物，其结构如下所示：
Figure BDA0002230511320000061
本发明的主要有益效果包括：
本发明提供了一种新的普拉唑米星或其盐的合成方法。
所述合成方法中，整体工艺步骤少、路线短。尤其是步骤(e)，在一个步骤中同时脱掉了两个保护基，大大提高了反应效率。
所述合成方法中，试剂和原料安全、便宜、易得(例如完全没有涉及有毒试剂或昂贵试剂)；反应条件温和，不涉及特殊条件(例如微波反应)的反应步骤，大大降低了整体工艺的成本。
所述合成方法中，反应条件简单、后处理简单(不涉及复杂的后处理步骤)，整体工艺的操作非常简便。
总之，本发明的合成方法非常适合工业化应用。
本发明还提供了用于合成普拉唑米星或其盐的结构全新的中间体化合物，包括化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物12和化合物13，为合成普拉唑米星或其盐提供了更多的可选方法。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为化合物8的质谱谱图。
图2为化合物9的质谱谱图。
图3为化合物10的质谱谱图。
图4为化合物12的核磁谱图。
图5为化合物14三氟乙酸盐的核磁谱图。
具体实施方式
普拉唑米星作为西索米星的衍生物，在制备过程中，一般以西索米星为原料，通过对不同位置的氨基进行选择性保护和脱保护反应来达到选择性修饰西索米星的1位和6’位两个氨基的目的，从而合成得到普拉唑米星。对于保护基种类的选择和反应顺序的选择成为合成普拉唑米星的关键。
本发明中，经过长期、深入的研究，发明人设计了一种普拉唑米星或其盐的合成方法。本发明的合成方法以结构已知的化合物6为原料，依次经过取代反应、氨基保护反应、脱除PNZ保护基反应、还原胺化反应、降解反应和脱除氨基保护基反应等步骤，得到了普拉唑米星或其盐。本发明中，发明人在取代反应中设计并使用了结构全新的中间体化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物12和化合物13。
在一优选例中，所述合成方法包括本发明的步骤(a)至步骤(f)。
在一优选例中，所述合成方法包括本发明的步骤(3)和步骤(a)至步骤(f)。
在一优选例中，所述合成方法包括本发明的步骤(2)至步骤(3)和步骤(a)至步骤(f)。
在一优选例中，所述合成方法包括本发明的步骤(1)至步骤(3)和步骤(a)至步骤(f)。
各个步骤具体如下所述。
本发明的步骤(a)包括：在惰性溶剂中，将化合物6和化合物7进行取代反应，从而形成化合物8；
Figure BDA0002230511320000081
在另一优选例中，步骤(a)在无水条件下进行。
在另一优选例中，步骤(a)在氮气保护条件下进行。
在另一优选例中，步骤(a)中，化合物7与化合物6的摩尔比小于等于0.95:1。
在另一优选例中，步骤(a)中，化合物7与化合物6的摩尔比为0.5:1～0.95:1；较佳地，为0.7:1～0.9:1或0.7:1～0.85:1。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或几种混合物。
在另一优选例中，所述步骤(a)包括以下步骤：将化合物7在惰性溶剂中的溶液滴加入化合物6在惰性溶剂中的溶液，然后进行取代反应，从而形成化合物8。较佳地，滴加的时候体系温度控制在0-5℃。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述取代反应的温度为10-15℃。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述取代反应的时间为10-20小时。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述取代反应结束后，还包括以下后处理步骤：反应液用碳酸氢钠水溶液洗涤后进行干燥和浓缩；将得到的浓缩物进行柱层析纯化，收集化合物8的洗脱液并浓缩，从而得到化合物8。较佳地，所述柱层析纯化采用的洗脱剂为20:1的二氯甲烷和甲醇。
在另一优选例中，步骤(a)得到的化合物8的纯度大于等于98％。
本发明的步骤(b)包括：在惰性溶剂中，在碱存在下，将化合物8和Boc引入试剂进行氨基保护反应，从而形成化合物9；
Figure BDA0002230511320000091
在另一优选例中，步骤(b)在无水条件下进行。
在另一优选例中，步骤(b)在氮气保护条件下进行。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述的碱为N-甲基吗啉。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述的Boc引入试剂为Boc酸酐。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或几种混合物。
在另一优选例中，所述步骤(b)包括以下步骤：在化合物8在惰性溶剂中的溶液中依次加入Boc引入试剂和滴加碱，然后进行氨基保护反应，从而形成化合物9
在另一优选例中，步骤(b)中，所述氨基保护反应的温度为10-15℃。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述氨基保护反应的时间为10-20小时。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述氨基保护反应结束后，还包括以下后处理步骤：浓缩反应液除去溶剂；得到的浓缩物用甲基叔丁基醚打浆，收集固体并干燥，从而得到化合物9。较佳地，甲基叔丁基醚的加入量(mL)为每摩尔化合物8的50～250倍。
在另一优选例中，步骤(b)得到的化合物9的纯度大于等于95％。
本发明的步骤(c)包括：在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将化合物9进行脱除PNZ保护基反应，从而形成化合物10；
Figure BDA0002230511320000092
在另一优选例中，步骤(c)中，所述的还原剂为次硫酸钠。
在另一优选例中，步骤(c)中，所述惰性溶剂为乙醇、甲醇、水中的一种或几种混合物。
在另一优选例中，步骤(c)中，所述脱除PNZ保护基反应的温度为60-70℃。
在另一优选例中，步骤(c)中，所述脱除PNZ保护基反应的时间为1-5小时。
在另一优选例中，步骤(c)中，所述脱除PNZ保护基反应结束后，还包括以下后处理步骤：淬灭反应(例如用氢氧化钠水溶液淬灭反应)后用乙酸乙酯萃取；收集有机相并浓缩；将得到的浓缩物进行柱层析纯化，收集化合物10的洗脱液并浓缩，从而得到化合物10。较佳地，所述柱层析纯化采用的洗脱剂为15:1的二氯甲烷和甲醇。
本发明的步骤(d)包括：在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将化合物10和化合物11进行还原胺化反应，从而形成化合物12；
Figure BDA0002230511320000101
在另一优选例中，步骤(d)在无水条件下进行。
在另一优选例中，步骤(d)在氮气保护条件下进行。
在另一优选例中，步骤(d)中，所述的还原剂为醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠中的一种或几种混合物。
在另一优选例中，步骤(d)中，化合物11与化合物10的摩尔比小于等于0.95:1。
在另一优选例中，步骤(d)中，化合物11与化合物10的摩尔比为0.7:1～0.95:1；较佳地，为0.8:1～0.9:1。
在另一优选例中，步骤(d)中，所述惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或几种混合物。
在另一优选例中，步骤(d)中，所述还原胺化反应的温度为10-15℃。
在另一优选例中，步骤(d)中，所述还原胺化反应的时间为10-20小时。
在另一优选例中，步骤(d)中，所述还原胺化反应结束后，还包括以下后处理步骤：浓缩反应液除去溶剂；得到的浓缩物中加入二氯甲烷后用碳酸氢钠水溶液洗涤；收集有机相并浓缩；将得到的浓缩物进行柱层析纯化，收集化合物12的洗脱液并浓缩，从而得到化合物12。较佳地，所述柱层析纯化采用的洗脱剂为30:1的二氯甲烷和甲醇。
在另一优选例中，步骤(d)得到的化合物12的纯度大于等于97％。
本发明的步骤(e)包括：在惰性溶剂中，将化合物12与水合肼进行降解反应，从而形成化合物13；
Figure BDA0002230511320000111
在另一优选例中，步骤(e)中，所述降解反应的温度为70-90℃。
在另一优选例中，步骤(e)中，所述降解反应的时间为3-8小时。
在另一优选例中，步骤(e)中，所述降解反应结束后，还包括以下后处理步骤：浓缩反应液并将得到的浓缩物直接用于下一步。
在另一优选例中，步骤(e)中，所述惰性溶剂为乙醇、甲醇、水中的一种或几种混合物。
本发明的步骤(f)包括：在惰性溶剂中，在酸的存在下，将步骤(e)得到的化合物13进行脱除氨基保护基反应，从而形成普拉唑米星(即化合物14)的盐；
Figure BDA0002230511320000112
在另一优选例中，步骤(f)中，所述的酸为三氟乙酸。
在另一优选例中，步骤(f)中，所述脱除氨基保护基反应的温度为20-30℃。
在另一优选例中，步骤(f)中，所述脱除氨基保护基反应的时间为10-20小时。
在另一优选例中，步骤(f)中，所述脱除氨基保护基反应结束后，还包括以下后处理步骤：浓缩反应液除去溶剂；将得到的浓缩物溶解在水中，并用甲基叔丁基醚洗涤；然后浓缩水相，从而得到化合物14的盐。
在另一优选例中，步骤(f)中，所述惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或几种混合物。
本发明的步骤(g)：将化合物14的盐进行碱化处理，从而得到普拉唑米星。
本发明的步骤(1)包括：在惰性溶剂中，将化合物1与阴离子交换树脂进行游离反应，从而形成化合物2；
Figure BDA0002230511320000121
在另一优选例中，步骤(1)在无水条件下进行。
在另一优选例中，步骤(1)在氮气保护条件下进行。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述阴离子交换树脂为Amberlite 4200Cl。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述惰性溶剂为甲醇、乙醇中的一种或几种混合物。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述游离反应的温度为10-20℃。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述游离反应的时间为10-20小时。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述游离反应结束后，还包括以下后处理步骤：过滤反应液，收集滤液并浓缩，从而得到化合物2。
本发明的步骤(2)包括：在惰性溶剂中，在路易斯酸催化下，将化合物2与化合物3进行亲核取代反应，从而形成化合物4；
Figure BDA0002230511320000122
在另一优选例中，步骤(2)在无水条件下进行。
在另一优选例中，步骤(2)在氮气保护条件下进行。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述路易斯酸为醋酸锌。
在另一优选例中，步骤(2)中，醋酸锌与化合物2的摩尔比大于等于3:1；较佳地，为5:1～3:1。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述惰性溶剂为甲醇、二氯甲烷中的一种或几种混合物。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述亲核取代反应的温度为-20～-15℃。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述亲核取代反应的时间为10-20小时。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述亲核取代反应结束后，还包括以下后处理步骤：反应液升温后用氨水淬灭后，水相用二氯甲烷洗涤；然后用氯化钠将水相调节至饱和并用二氯甲烷/异丙醇的混合物萃取；收集有机相并浓缩，从而得到化合物4。
本发明的步骤(3)包括：在惰性溶剂中，在路易斯酸催化下，在碱存在下，将化合物4与化合物5进行选择性保护反应，从而形成化合物6；
Figure BDA0002230511320000131
在另一优选例中，所述化合物5由N-羟基-5-降冰片烯-2、3-二甲酰亚胺和Boc酸酐反应得到。
在另一优选例中，步骤(3)在无水条件下进行。
在另一优选例中，步骤(3)在氮气保护条件下进行。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述路易斯酸为醋酸锌。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述碱为三乙胺。
在另一优选例中，步骤(3)中，醋酸锌与化合物4的摩尔比大于等于3:1；较佳地，醋酸锌与化合物4的摩尔比为5:1～3:1。
在另一优选例中，步骤(3)中，三乙胺与化合物4的摩尔比大于等于3:1；较佳地，三乙胺与化合物4的摩尔比为5:1～3:1。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述惰性溶剂为甲醇、乙醇中的一种或几种混合物。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述选择性保护反应的温度为10-15℃。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述选择性保护反应的时间为20-40小时。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述选择性保护反应结束后，还包括以下后处理步骤：反应液用甘氨酸和水淬灭后浓缩除去溶剂；在得到的浓缩物中加入乙酸水溶液；水相用乙酸乙酯洗涤；将水相调节为碱性并用乙酸乙酯萃取；收集有机相并浓缩，从而得到化合物6。
本发明的步骤(i)包括：在惰性溶剂中，在缩合剂存在下，将N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺和2-羟基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸进行缩合反应，从而得到化合物7。
在另一优选例中，步骤(i)在氮气保护条件下进行。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述缩合剂为DCC。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述惰性溶剂为丙酮。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述缩合反应的温度为0-5℃。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述缩合反应的时间为1-5小时。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述缩合反应结束后，还包括以下后处理步骤：过滤反应液并浓缩滤液；将得到的浓缩物在甲醇中打浆，收集固体，从而得到化合物7。较佳地，所述打浆在10-15℃下进行。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
除非另有指明，本文所用的技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义，需要注意的是，本文所用的术语仅为了描述具体实施方式，而非意图限制本申请的示例性实施方式。
NMR波谱记录在安装有Aspect 3000计算机和5mm 1H13C双探头的BRUKER AC 250傅里叶变换NMR波谱仪上。在MeOD"(或D2O)溶液中，在313K的探针温度下研究化合物。把仪器锁定在MeOD"(或D2O)的氘信号上。化学位移用距离作为内标的TMS的低场的ppm表示。
液相条件的操作系统为Agilent Technologies HPLC系统。
HPLC(化合物1、化合物2)
样品配制：用水稀释为约5mg/ml
液相色谱条件
色谱柱：Waters Xbridge C18,5um,4.6*250mm
HPLC参数
流动相
M.P.A:0.5g甲酸铵
M.P.B:乙腈
梯度淋洗条件：
淋洗时间30min；
M.P.A,％由75％至20％；
流速：1.0ml/min
波长：210nm
柱温：40℃
进样量：5ul
后运行时间：10min
ELSD参数
漂移管温度：50℃
载气压力：350Kpa
HPLC(化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9)
样品配制：用MeOH稀释为约2mg/ml
液相色谱条件
色谱柱：Waters Xbridge C18,5um,4.6*250mm
HPLC参数
流动相
M.P.A:0.5g磷酸氢二钾，用磷酸调节pH为7.30
M.P.B:乙腈
梯度淋洗条件：
淋洗时间30min
M.P.A,％由75％至20％
流速：1.0ml/min
波长：210nm
柱温：40℃
进样量：5ul
后运行时间：10min
HPLC(化合物10、化合物12、化合物13)
样品配制：用ACN：MeOH＝1:1稀释为约2mg/ml
液相色谱条件
色谱柱：ZORBAX SB-Aq,5um,4.6*150mm
HPLC参数
流动相
M.P.A:0.5g甲酸铵
M.P.B:乙腈
梯度淋洗条件：
淋洗时间30min
M.P.A,％由90％至20％
流速：1.0ml/min
波长：210nm
柱温：40℃
进样量：5ul
后运行时间：10min
实施例1中间体化合物7的制备
向配备有机械搅拌和温度计的1升四口玻璃反应瓶中加入N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺(14.4g,80.4mmol,1.0eq.)，2-羟基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸(20.0g，80.4mmol,1.0eq.)和丙酮(400mL)。氮气保护下，降温至0℃。向反应瓶中分批加入DCC(16.6g，80.4mmol,1.0eq.)。加毕，于0～5℃下搅拌2小时。过滤，滤液45-50℃下减压浓缩干，得到粗品31.6g。粗品在10～15℃下，于甲醇(240mL)中搅拌1小时。过滤，滤饼用甲醇(60mL)洗涤。滤饼真空干燥后得化合物7(23.1g，70％)。HPLC纯度93.3％。ESI-M(m/z):411.12[M+H]+；实测值：411.15。
实施例2普拉唑米星盐的制备
Figure BDA0002230511320000171
(1)化合物2的合成
向配备机械搅拌和温度计的3升四口玻璃反应瓶中加入化合物1(100.0g，144.4mmol，1.0eq.)和无水甲醇(1000mL)。氮气保护下，开启机械搅拌；15-20℃下，向反应瓶中缓慢加入经活化的阴离子交换树脂(Amberlite4200Cl)(1000g,10：1,w/w)。加毕，15-20℃下搅拌18小时。反应液过滤，滤饼用无水甲醇(100mL)洗涤。滤液45-50℃下减压浓缩干，得化合物2(59.5g，92％)，为淡黄色固体。HPLC纯度为99.0％。
(2)化合物4的合成
向配备机械搅拌和滴液漏斗的2L四口玻璃反应瓶中加入化合物2(45.0g,100.6mmoL,1.0eq.)和无水甲醇(288g,6.4w/w)，15-20℃下搅拌溶解；氮气保护下，降温至-20℃；-15～-20℃下，加入无水醋酸锌(55.4g,301.8mmoL,3.0eq.)，加毕，-15～-20℃下搅拌18小时；然后在-20℃下，缓慢滴加化合物3(32.4g,90.54mmoL,0.9eq.)溶解在二氯甲烷(600g,13.3w/w)的溶液，控温-15～-20℃，3-4小时滴完；加毕后在-15～-20℃下搅拌16小时；HPLC监测，化合物2<0.2％即可停止反应；反应液升温至0℃后，加入10％的氨水(300mL)搅拌1小时，静置分层；水相用二氯甲烷(300ml*2)洗涤，水层加入固体氯化钠至饱和；水相用二氯甲烷/异丙醇＝7/3的溶液(200mL*3)萃取；合并有机相，向其加入无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液40-45℃下减压浓缩干，得化合物4(32.6g，51.7％)，为淡黄色固体。HPLC纯度为87.9％。
(3)化合物6的合成
向配备滴液漏斗的1000mL的三口瓶中加入化合物4(29.0g,46.3mmoL,1.0eq.)和无水甲醇(360.0g，12.4w/w)，然后在10-15℃下加入无水醋酸锌(25.5g,138.9mmoL,3.0eq.)，搅拌16小时，氮气保护下，降温至0-5℃，缓慢滴加化合物5(38.8g,138.9mmoL,3.0eq.)的无水四氢呋喃(200mL,6.9V)和三乙胺(14.1g,138.9mmoL,3.0eq.)的溶液，控温0-5℃，2小时滴完；升温至10-15℃搅拌36小时，HPLC监测，化合物4小于2.0％即可停止反应；反应液加入甘氨酸(15.0g)和水(400mL)，搅拌16小时；45℃减压浓缩除去大部分溶剂，残留物加入0.1M乙酸水溶液(2.0L)；水相用乙酸乙酯(200mL*3)洗涤；0-5℃，水相用浓氨水调节pH＝10；水相用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤。滤液40-45℃下减压浓缩干，得化合物6(31.7g，82.7％)，为淡黄色固体。HPLC纯度为92.7％。
(4)化合物8的合成
向配备滴液漏斗的500mL三口玻璃反应瓶中加入化合物6(26.0g,31.4mmoL,1.0eq.)和无水二氯甲烷(210mL)，10-15℃下搅拌溶解；氮气保护下，降温至0℃；0-5℃下，缓慢滴加化合物7(10.3g,25.1mmoL,0.8eq.)和无水二氯甲烷(100mL)的溶液，加毕，0-5℃下搅拌1小时；然后升温至10-15℃下搅拌16小时。HPLC监测，化合物6小于2.0％即可停止反应；反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥2小时，过滤；滤液40℃下减压浓缩干，得淡黄色固体(34.1g)，粗品用200-300目硅胶(270.0g)柱层析，淋洗剂为二氯甲烷/甲醇＝20/1；收集纯品，40-45℃下减压浓缩干，得化合物8(11.3g，34.0％)，为淡黄色固体。HPLC纯度为98.2％，ESI-M(m/z):1058.45[M+H]+；实测值：1058.72。如图1所示。
(5)化合物9的合成
向配备滴液漏斗的250mL三口玻璃反应瓶中加入化合物8(6.0g,5.7mmoL,1.0eq.)和无水四氢呋喃(100mL)，15-20℃下搅拌溶解；氮气保护下，加入Boc酸酐(2.5g,11.4mmoL,2.0eq.)；然后滴加N-甲基吗啉(0.7g,6.8mmoL,1.2eq.)；10-15℃下，搅16小时；HPLC监测，化合物8小于2.0％即可停止反应。40-45℃下减压浓缩干溶剂，残余物加入甲基叔丁基醚(110mL)搅拌1小时；过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(20mL)洗涤，固体40-45℃下真空干燥2小时，得化合物9(5.7g，87.5％)，为白色固体。HPLC纯度为95.3％，ESI-M(m/z):1158.5[M+H]+；实测值：1158.79。
如图2所示。
(6)化合物10的合成
向配备回流冷凝管的250mL三口玻璃反应瓶中加入化合物9(5.0g,4.3mmoL,1.0eq.)、乙醇(75mL)、水(75mL)和次硫酸钠(7.5g,43.0mmoL,10.0eq.)，10-15℃下搅拌15分钟；升温至65℃下搅拌3小时；HPLC监测，化合物9小于2.0％即可停止反应。反应液冷至室温，加入0.2M氢氧化钠水溶液(50mL)后，搅拌10分钟；水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取；有机相合并后，水洗，饱和盐水洗涤；有机相加入无水硫酸钠(20g)干燥2小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(30mL)。滤液40-45℃下减压浓缩干，得淡黄色固体(4.3g)。粗品用200-300目硅胶(40.0g)柱层析，淋洗剂为二氯甲烷/甲醇＝15/1。收集纯品洗脱液，40-45℃下减压浓缩干，得化合物10(1.5g，35.7％)，为白色固体。ESI-M(m/z):979.48[M+H]+；实测值：979.66。如图3所示。
(7)化合物12的合成
氮气保护下，向10mL三口玻璃反应瓶中加入化合物10(350.0mg,0.36mmoL,1.0eq.)和无水THF(3.5mL)。加入化合物11(54.2mg,0.33mmoL,0.9eq.)，10-15℃下搅拌4小时；降温至0-5℃，分批加入醋酸硼氢化钠(122.9mg,0.58mmoL,1.6eq.)，加毕10-15℃下搅拌16小时；HPLC监测，化合物10小于2.0％即可停止反应。40℃减压浓缩反应液，加入无水二氯甲烷(10.0mL)后用饱和碳酸氢钠(5mL)洗涤，有机相加入10.0g无水硫酸钠干燥2小时。过滤，滤饼用无水二氯甲烷(5mL)洗涤。滤液40-45℃下减压浓缩干，得淡黄色固体粗品(380mg,95.2％)。粗品用200-300目硅胶(15.0g)柱层析，淋洗剂为二氯甲烷/甲醇＝30/1；收集纯品洗脱液。40-45℃下减压浓缩干，得化合物12(110mg，27.5％)，为白色固体。HPLC纯度为97.1％；其核磁如图4所示。1HNMR(400MHz,MeOD)δ＝8.08(d,J＝7.2Hz,2H),7.85–7.77(m,4H),7.60(t,J＝6.8Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),5.41(s,1H),5.16(d,J＝3.6Hz,2H),5.09(d,J＝3.2Hz,1H),4.57(d,J＝5.2Hz,2H),4.23-4.00(m,4H),3.83(t,J＝6.8Hz,3H),3.71-3.43(m,6H),3.34(s,2H),3.22-3.17(m,2H),2.93(s,3H),2.14(dt,J＝4.0,2.8Hz,3H),1.98–1.78(m,2H),1.43(t,J＝12.6Hz,27H),1.03ppm(s,3H).ESI-M(m/z):1127.53[M+H]+；实测值：1128.2。
(8)化合物13的合成
氮气保护下，向5mL单口玻璃反应瓶中加入化合物12(60.0mg,0.05mmoL,1.0eq.)和乙醇(1.0ml)，然后加入水合肼(0.5mL)，搅拌升温到80～85℃(外温)，并维持此温度搅拌3～8小时。LCMS/HPLC监测，化合物12<1.0％即可停止反应。60℃下减压浓缩反应液，得含有化合物13的粗品(45mg,100％)，白色固体。该粗品不经分离直接进行下一步。
(9)化合物14的三氟乙酸盐的合成
将上一步骤得到的含有化合物13的粗品加入无水二氯甲烷(1mL)、三氟乙酸(0.5mL)。在20～25℃下，搅拌反应16小时。LCMS/HPLC监测，化合物14<1.0％即可停止反应。反应结束后直接浓缩除去二氯甲烷，拿到粗品。将粗品溶解在水(1mL)中，用甲基叔丁基醚(1.0mL*3)洗涤三次。水相浓缩得到化合物14的三氟乙酸盐(25mg，79.4％)，为白色固体。其核磁如图5所示。1HNMR(400MHz,D2O)δ＝5.70(s,1H),5.34(t,J＝4.0Hz,1H),5.18(d,J＝4.0Hz,1H),4.30(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),4.14-4.04(m,2H),4.22–4.10(m,2H),4.10-4.00(m,2H),4.00-3.92(m,1H),3.92-3.70(m,6H),3.60-3.47(m,2H),3.42(d,J＝13.2Hz,1H),3.32(d,J＝10.8Hz,1H),3.30-3.23(m,1H),3.20(t,J＝7.6Hz,2H),2.93(s,3H),2.80-2.68(m,1H),2.50-2.40(m,1H),2.40-2.15(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.35ppm(s,3H).ESI-M(m/z):593.34[M+H]+；实测值:593.66。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (7)

1.一种普拉唑米星或其盐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)在惰性溶剂中，将化合物6和化合物7进行取代反应，从而形成化合物8；所述惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或几种混合物；所述取代反应的温度为10-15℃；
Figure FDA0002571045480000011
(b)在惰性溶剂中，在碱存在下，将化合物8和Boc引入试剂进行氨基保护反应，从而形成化合物9；所述惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或几种混合物；所述的碱为N-甲基吗啉；所述的Boc引入试剂为Boc酸酐；所述氨基保护反应的温度为10-15℃；
Figure FDA0002571045480000012
(c)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将化合物9进行脱除PNZ保护基反应，从而形成化合物10；所述惰性溶剂为乙醇、甲醇、水中的一种或几种混合物；所述的还原剂为次硫酸钠；所述脱除PNZ保护基反应的温度为60-70℃；
Figure FDA0002571045480000013
(d)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将化合物10和化合物11进行还原胺化反应，从而形成化合物12；所述惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或几种混合物；所述的还原剂为醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠中的一种或几种混合物；所述还原胺化反应的温度为10-15℃；
Figure FDA0002571045480000021
(e)在惰性溶剂中，将化合物12与水合肼进行降解反应，从而形成化合物13；所述惰性溶剂为乙醇、甲醇、水中的一种或几种混合物；所述降解反应的温度为70-90℃；
Figure FDA0002571045480000022
(f)在惰性溶剂中，在酸的存在下，将步骤(e)得到的化合物13进行脱除氨基保护基反应，从而形成普拉唑米星(化合物14)的盐；所述的酸为三氟乙酸；所述惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或几种混合物；所述脱除氨基保护基反应的温度为20-30℃；
Figure FDA0002571045480000023
所述的化合物7由以下步骤(i)制得：在惰性溶剂中，在缩合剂存在下，将N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺和2-羟基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸进行缩合反应，从而得到化合物7；所述缩合剂为DCC、DIC、EDCI中的一种或几种混合物；所述惰性溶剂为丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种混合物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，化合物7与化合物6的摩尔比小于等于0.95:1。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(b)中，步骤(b)得到的化合物9的纯度大于等于95％。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(d)得到的化合物12的纯度大于等于97％。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(d)中，化合物11与化合物10的摩尔比小于等于0.95:1。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤(f)之后还包括以下步骤(g)：将普拉唑米星的盐进行碱化处理，从而得到普拉唑米星。
7.用于制备普拉唑米星或其盐的中间体化合物，其结构如下所示：
Figure FDA0002571045480000031
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