CN112079882B - 一种Plazomicin的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种Plazomicin的制备方法。该方法以西索米星为起始物料，用HONB‑PNZ对烯丙位氨基保护，与六甲基二硅氮烷反应制备全保护的硅烷化物，与活性酯进行酰化反应，选择性脱保护基PNZ，与叔丁基二甲基硅烷保护的2‑羟基乙醛缩合，还原，脱保护，树脂柱分离得到目标产物。相比现有的制备方法，本发明缩短了反应步骤，可流水线操作，收率较高且后处理步骤简单、反应条件温和，使本工艺更易于工业化生产。

Description

一种Plazomicin的制备方法
技术领域
本发明涉及一种Plazomicin的制备方法，属于医药合成技术领域。
背景技术
普拉佐米星(Plazomicin)是由Ibis Therapeutics公司开发的一种新型氨基糖苷类抗生素，通过与30S核糖体亚单位16S rRNA解码区的A部位结合抑制蛋白质合成，用于治疗多重耐药的肠杆菌科细菌诱发的严重革兰氏阴性菌感染，可以克服目前氨基糖苷类抗生素的临床耐药性。2006年Achaogen公司获得该药物合作开发授权，并且FDA于2018年6月25日批准了Achaogen公司的抗生素Plazomicin(商品名:Zemdri)用于治疗成人患者的复杂性泌尿道感染，同时将会在2018年提交欧洲EMA的上市申请。Plazomicin其结构式如下所示：
Figure BDA0002717404800000011
Plazomicin以氨基糖苷类抗生素Sisomicin(西索米星)为起始原料，经化学合成制得，属于新一代氨基糖苷类抗生素，目前仅报道了2条合成路线。其合成路线分析如下。
美国专利US08383596报道了以西索米星为起始物料，用HONB-PNZ[(N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-4-硝基-苯甲氧甲酸酯]对烯丙位氨基保护，选择性的用HONB-BOC对氨基保护；再用HONB-Fmoc选择性的对氨基保护；再用Boc2O对伯胺进行保护；水解脱掉Fmoc，与4-Boc氨基-2-羟基丁酸缩合，选择性脱保护基PNZ，与叔丁基二甲基硅烷保护的2-羟基乙醛缩合，还原，脱保护，得到目标产物。该路线合成步骤较长，保护基的种类较多，有多步引入不同的保护基并选择性的脱除保护基，但保护基的引入可以避免副反应的发生，从而在特定氨基上引入相应基团，提高选择性。
专利WO 2010 132839报道了以西索米星为起始物料，以乙基三氟巯基乙酯对烯丙位氨基进行保护，再以苄基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯保护氨基，与4-苄氧羰基氨基-2-羟基丁酰琥珀酰亚胺缩合，脱掉三氟乙酰基，与2-苄氧乙醛缩合还原，水解脱掉保护基得到目标产物；该路线合成步骤少，但是对结构中多个氨基的选择性较差，且在多步反应后处理用到制备液相纯化，收率较低，文献报道不完整。
因此，如何开发一种既能够提高反应速度、提高收率、方便操作、减少污染、经济且环保的合成路线是一项十分重要的课题。
发明内容
鉴于现有合成路线存在的收率较低、路线较长等缺点，本发明提供了一种Plazomicin的制备方法。该方法以西索米星为起始物料，用HONB-PNZ对烯丙位氨基保护，与六甲基二硅氮烷反应制备全保护的硅烷化物，与活性酯进行酰化反应，选择性脱保护基PNZ，与叔丁基二甲基硅烷保护的2-羟基乙醛缩合，还原，脱保护，树脂柱分离得到目标产物。相比现有的制备方法，本发明缩短了反应步骤，可流水线操作，收率较高且后处理步骤简单、反应条件温和，使本工艺更易于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种Plazomicin的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)烯丙位氨基的保护：以化合物1(西索米星)为起始原料，借助于醋酸锌的配位螯合，滴加(N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-4-硝基-苯甲氧甲酸酯(HONB-PNZ)，选择性的保护烯丙位氨基，得到化合物2；
2)全硅烷化物的制备：以化合物2为原料，以三甲基氯硅烷为催化剂，六甲基二硅氮烷为硅烷化试剂，制备全硅烷化物(化合物3)；
3)酰化反应：活性酯(化合物10)与全硅烷化物选择性的酯化反应，得到酯化产物化合物4；
4)脱保护基PNZ：化合物4用三甲基碘硅烷选择性的脱保护基PNZ，得到化合物5；
5)缩合：化合物5与叔丁基二甲基硅氧基乙醛(化合物13)缩合，并采用选择性还原剂还原亚氨基得到化合物6；
6)脱保护，树脂柱分离，制备得到目标化合物(化合物7)。
其合成路线如下：
Figure BDA0002717404800000031
所述侧链活性酯的制备如步骤7-8所示，优选的，步骤7中氨基的保护基为三氟乙酰基、Boc、Fmoc等，特优选的保护基为三氟乙酰基。其中化合物10是由化合物8((S)-4-氨基-2-羟丁酸)与三氟乙酸酐进行反应生成酰胺，再以N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)为脱水剂，与N-羟基琥珀酰亚胺进行反应制得。
步骤3)中，根据氨基的活性差别，酰化后的主要产物为目标化合物，但仍有微量的其他氨基的酰化产物，但这些产物经后期的水解和还原等反应形成Plazomicin的杂质，通过与CD180树脂的结合能力的不同，用低浓度的氨水梯度解吸的过程达到分离的效果。
优选的，步骤1)中HONB-PNZ的二氯甲烷溶液的滴加时间为5～6h，反应温度为-30～-10℃。西索米星、HONB-PNZ和醋酸锌的摩尔比为1：0.95～1.05：3～5。
优选的，步骤2)中硅烷化试剂为六甲基二硅氮烷，催化剂为三甲基氯硅烷，两者联合使用可以提高反应效率；两者的配比为60:0.5～2。溶剂为乙腈、二氯甲烷或其二者的混合溶剂，反应温度为70～90℃。
优选的，步骤3)中，反应温度为-30～-10℃，溶剂为乙腈、丙酮或其二者的混合溶剂。全硅烷化物和活性酯的摩尔比为1:1～1.5。
优选的，步骤4)中脱保护试剂为三甲基碘硅烷，反应过程中加入缚酸剂，所述缚酸剂为N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、三乙胺等有机碱，特优选的缚酸剂为N-甲基吗啉，反应温度为-5～5℃。化合物4与三甲基碘硅烷、缚酸剂的摩尔比为1:1.2～3.0：2～5。
优选的，步骤5)中选择性还原剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼烷二甲硫醚等还原剂，特优选的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。化合物5与叔丁基二甲基硅氧基乙醛、选择性还原剂的摩尔比为1:0.95～1.2：1.5～3。
优选的，步骤6)中树脂柱分离为：料液降温稀释，使用CD180树脂柱吸附、水洗，再用0.1～0.2mol/L氨水解脱，收集洗脱液，冻干得到Plazomicin。
其中步骤3)具体为：向反应容器中加入全硅烷化物(化合物3)，降温至-30～-10℃，滴加活性酯(化合物10)的丙酮溶液，搅拌，保温反应，反应完毕后滤液减压浓缩得到酯化产物，直接用于下一步反应。
其中步骤4)具体为：将酯化产物溶于四氢呋喃，降温至-5～5℃，加入N-甲基吗啉和三甲基碘硅烷，保温反应，反应完毕后滤液减压浓缩得到化合物5，直接用于下一步反应。
其中步骤5)具体为：将化合物5溶解在四氢呋喃中，加入化合物13，室温下搅拌反应；加入NaBH(OAc)3反应过夜，反应结束后蒸除溶剂，加入二氯甲烷，洗涤、干燥、浓缩，经硅胶柱纯化后得化合物6。
其中步骤6)具体为：将化合物6溶解在氢氧化钠甲醇溶液中，室温下搅拌反应；反应结束后调节pH至7，加入TFA(三氟乙酸)，保温搅拌过夜，反应结束后蒸除部分溶剂，加入纯化水和乙酸乙酯，萃取，水相降温稀释，使用CD180树脂柱吸附、水洗，再用0.1～0.2mol/L氨水洗脱，收集洗脱液，冻干得到Plazomicin。
本发明的有益效果：
1、采用三甲基氯硅烷和六甲基二硅氮烷高效的制备得到全硅烷化物，对所有的活性基团(羟基和氨基)进行保护，避免了其他保护基团的使用；
2、活性酯进行酰化反应，上第一个侧链。根据氨基的活性差别，酰化后的主要产物为目标化合物，但仍有微量的其他氨基的酰化产物，但这些产物经后期的还原和水解等反应形成Plazomicin的杂质，通过与CD180树脂的结合能力的不同，用低浓度的氨水梯度解吸的过程达到分离的效果；
3、本发明的合成路线减少了保护基的种类，缩短了反应步骤，反应条件温和，可流水线操作，收率较高且后处理步骤简单，使本工艺更易于工业化生产。通过该工艺制备得到成品可使总收率提高到5％左右(原研路线的收率为3.8％)，缩短了操作步骤；相较于WO2010132839报道的路线，提高了选择性，提高收率，有利于工业化生产。
具体实施方式
以下为本发明所提供的实施例，仅是进一步对本发明的技术方案和技术效果进行说明，而不是限定本发明。
实施例1：活性酯的制备
Figure BDA0002717404800000061
1)化合物9的制备
将碳酸钾(29.0g，210mmol)溶解在水(240mL)中，添加化合物8(10.0g，84.0mmol)，搅拌30min。接着滴加三氟乙酸酐(21.2g，100.8mmol)的二氧六环(112mL)溶液，室温反应过夜。蒸除部分溶剂，加入水(300mL)，用甲基叔丁基醚(50.0mL×3)洗涤。水层在冰浴下用KHSO4溶液(2M)调节pH至3～4，加入饱和食盐水(350mL)，用DCM(300mL×4)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液浓缩至干，得油状物，即化合物9(14.0g，77.2％)。
2)化合物10的制备
将上述油状物(12.0g，55.8mmol)溶于100ml二氯甲烷中，加入N-羟基琥珀酰亚胺(7.8g，67.0mmol)和N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC，13.8g，67.0mmol)，室温搅拌反应6h，反应完毕，过滤，滤液于30℃减压浓缩，浓缩完毕，得到固体，将所得固体在异丙醚(200mL)中搅拌2h，过滤得类白色固体15.6g，收率90.1％。
实施例2：Plazomicin的制备
1)化合物2的制备
将对硝基苄氧羰酰氯(26.5g，113mmol)溶解在四氢呋喃(THF，450mL)中，降温至0℃后，加入N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺(20.0g，111.6mmol)，接着滴加三乙胺(23.0mL，167mmol)的THF(250mL)溶液，滴毕，移至室温反应6h。反应结束后，将反应液降至-5～0℃，搅拌1h，过滤，滤液浓缩。将所得固体在异丙醚(200mL)中搅拌2h，过滤得白色固体(N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-4-硝基-苯甲氧甲酸酯(HONB-PNZ，37.5g，95.1％)。
将化合物1(西索米星，35.8g，80.7mmol)溶解在甲醇(255mL)中，加入醋酸锌(44.0g，239.7mmol)，于0℃下搅拌24h。降温至-20℃～-10℃，缓慢滴加上述HONB-PNZ(28.7g，80.1mmol)的DCM(544mL)溶液，滴毕，反应过夜。蒸除溶剂，倒入10％氨水(850mL)、DCM(204mL)室温搅拌1h，分液。水层用DCM(200mL×5)洗涤，合并有机层用10％氨水(170mL)反萃一次。合并水层加入氯化钠100g，用DCM:异丙醇＝7:3(200mL×5)萃取，合并有机相。无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液，得黄色固体化合物2(25.0g，50.1％)，纯度为95.2％。
2)化合物3的制备
取20g化合物2(31.9mmol)，加入200ml乙腈，51.5g(319mmol)六甲基二硅氮烷和1g(9.2mmol)三甲基氯硅烷，回流反应6h，高真空泵蒸干，称重35.1g，按全保护计算收率为97.5％，不用纯化直接用于下一步反应。
3)化合物4的制备
向500ml三口瓶中加入上述硅烷化物，降温至-10℃，滴加10.7g实施例1制备的活性酯(34.2mmol)的350ml丙酮溶液，搅拌，保温反应30min，滤液减压浓缩，浓缩完毕得到酯化产物，直接用于下一步反应。
4)化合物5的制备
向500ml三口瓶中加入上述酯化物，350ml四氢呋喃，搅拌至溶清，降温至-0℃，加入9.4g(93.3mmol)N-甲基吗啉，12.4g(62.2mmol)三甲基碘硅烷，保温反应20min，于30℃减压浓缩，浓缩完毕，得到化合物5，不经纯化，直接用于下一步反应。
5)化合物6的制备
Figure BDA0002717404800000081
氮气保护下，将羟基乙醛缩二乙醇(10.0g，94.23mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，加入咪唑(7.7g，113.1mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(17.0g，113.1mmol)，室温反应4h，反应结束，加水(80mL)萃取杂质，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品过短柱(EA:PE＝1:40)得无色油状15g，即化合物12，收率67.5％。
将上述油状物(14g，63.5mmol)、甲酸(50mL)和水(28mL)加入到250mL三口瓶中，室温搅拌1h。反应结束后，将反应液降至0℃左右，用碳酸氢钠固体调节pH至7，EA(150mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗1次，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得油状物7.8g，即化合物13，收率70.2％。
氮气保护下，将化合物5溶解在THF(150mL)中，加入化合物13(4.9g，28.0mmol)，室温下搅拌4h。分批加入NaBH(OAc)3(11.9g，56.0mmol)反应过夜。反应结束后蒸除溶剂，加入DCM(50.0mL)，依次用饱和碳酸氢钠溶液(30.0mL×3)、饱和氯化钠溶液(50.0mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液，粗品经硅胶柱纯化后得白色固体，即化合物6。
6)化合物7的制备
将上述化合物6溶解在6％的氢氧化钠甲醇溶液(100mL)中，室温下搅拌3h。反应结束后，降温至0℃，用稀盐酸溶液调节pH至7，加入TFA(12.0mL)，保温搅拌过夜，反应结束后蒸除部分溶剂，加入纯化水(500ml)和乙酸乙酯(200ml)，萃取，水相降温稀释，使用CD180树脂柱吸附、水洗，再用0.1～0.2mol/L氨水解脱，收集洗脱液，冻干得到Plazomicin 1.88g，总收率为5.1％，纯度为98.7％。

Claims (6)

1.一种Plazomicin的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)烯丙位氨基的保护：以西索米星为起始原料，借助于醋酸锌的配位螯合，加入HONB-PNZ，选择性的保护烯丙位氨基，得到化合物2；
2)全硅烷化物的制备：以化合物2为原料，以三甲基氯硅烷为催化剂，六甲基二硅氮烷为硅烷化试剂，制备全硅烷化物化合物3；
3)酰化反应：活性酯与化合物3选择性的酯化反应，得到酯化产物化合物4；具体为：向反应容器中加入化合物3，降温至-30～-10℃，滴加活性酯的丙酮溶液，搅拌，保温反应，反应完毕后滤液减压浓缩得到酯化产物化合物4，直接用于下一步反应；
4)脱保护基PNZ：化合物4用三甲基碘硅烷选择性的脱保护基PNZ，得到化合物5；
5)缩合：化合物5与叔丁基二甲基硅氧基乙醛缩合，并采用选择性还原剂还原亚氨基得到化合物6；
6)脱保护，树脂柱分离，制备得到Plazomicin；具体为：将化合物6溶解在氢氧化钠甲醇溶液中，室温下搅拌反应；反应结束后调节pH至7，加入三氟乙酸，保温搅拌过夜，反应结束后蒸除部分溶剂，加入纯化水和乙酸乙酯萃取，水相降温稀释，使用CD180树脂柱吸附、水洗，再用0.1～0.2mol/L氨水洗脱，收集洗脱液，冻干得到Plazomicin；
Figure FDA0003151448210000021
所述活性酯为
Figure FDA0003151448210000022
2.如权利要求1所述的一种Plazomicin的制备方法，其特征是，所述步骤4)反应过程中加入缚酸剂，所述缚酸剂为N-甲基吗啉、二异丙基乙胺或者三乙胺，所述反应温度为-5～5℃。
3.如权利要求2所述的一种Plazomicin的制备方法，其特征是，所述缚酸剂为N-甲基吗啉。
4.如权利要求3所述的一种Plazomicin的制备方法，其特征是，所述步骤4)具体为：将化合物4溶于四氢呋喃，降温至-5～5℃，加入N-甲基吗啉和三甲基碘硅烷，保温反应，反应完毕后滤液减压浓缩得到化合物5，直接用于下一步反应。
5.如权利要求1所述的一种Plazomicin的制备方法，其特征是，所述步骤5)选择性还原剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或者硼烷二甲硫醚。
6.如权利要求5所述的一种Plazomicin的制备方法，其特征是，所述步骤5)具体为：将化合物5溶解在四氢呋喃中，加入叔丁基二甲基硅氧基乙醛，室温下搅拌反应；加入三乙酰氧基硼氢化钠反应过夜，反应结束后蒸除溶剂，加入二氯甲烷，洗涤、干燥、浓缩，经硅胶柱纯化后得化合物6。
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