CN111655709A - 抗菌氨基糖苷类似物的合成 - Google Patents
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Abstract
本公开内容涉及用于制备抗菌西索米星型氨基糖苷化合物的新方法，以及用于此类方法的相关中间体及其晶体形式。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年10月19日提交的第62/574,544号美国临时申请的权益；所述申请的内容通过援引整体并入本文。
政府利益的声明
本发明是在政府支持下，使用来自生物医学高级研究及发展局(BiomedicalAdvanced Research and Development Authority)、预备及反应助理秘书办公室(Officeof the Assistant Secretary for Preparedness and Response)、部长办公室(Office of the Secretary)、卫生与人力资源服务部(Department of Health and HumanServices)的联邦基金，在合同号HHSO100201000046C下进行。政府享有本发明的某些权利。
技术领域
本公开内容涉及用于制备抗菌氨基糖苷化合物的新方法，并且涉及用于此类方法的相关中间体和中间体的晶体形式。
背景技术
所有住院患者中的至少30％正在接受一种或多种使用抗生素的疗程，并且已治愈数百万潜在致死性感染。这些药剂已经成为执业医师可使用的药剂中误用度最高的药剂。然而，广泛使用抗菌剂的一个结果是出现抗生素抗性病原体，其进而产生不断增长的对新药物的需求。
当首次测试新药剂的抗微生物活性时，通常定义敏感性及抗性的模式。不幸的是，此活性范围随后可能发生显著程度的变化，因为微生物演变一系列的巧妙变化，使得其可在抗生素的存在下存活。耐药性的机制在各微生物之间和在各药物之间不同。
对研发针对多重耐药性革兰氏阴性细菌(gram-negative bacteria)具有活性的新氨基糖苷抗生素的努力导致在6'-及N-1位置处修饰的西索米星(sisomicin)及新霉素(neomycin)类似物。已知用于1-N位置的选择性官能化的某些合成技术。通常使用保护基在多步骤程序中实现1-N位置的选择性修饰。首先，通过形成具有二价金属离子(通常锌、镍、铜或钴)的过渡金属络合物来阻断氨基糖苷骨架的1-N和3”N位置。然后，使用标准氮保护基保护所有其它位置(6'-2'-和3-N)(通常，这些胺将以氨基甲酸酯或乙酸酯进行保护)。在保护6'-2'-和3-N位置的情况下，去除过渡金属络合物且以高选择性修饰1-N位置。此时，6'-2'-和3-N位置通常是受保护的且唯一剩余的游离胺是二级3”N胺，其在典型酰化或烷基化反应中比1-N胺反应更慢。
相比之下，6'-N位置的选择性官能化仍是难以解决的问题。6'-N位置是对于多种反应条件反应性最高的位置，并且现有方法依赖于这种相对高的反应性来官能化或保护6'-N胺。然而，6'-N位置与其它位置(具体地，2'-、3-和1-N)之间的反应性差异不大。因此，由于形成异构副产物及过度反应副产物(双官能化氨基糖苷衍生物或三官能化氨基糖苷衍生物)，尝试直接官能化6'-N位置是复杂的。副产物的大量形成需要实施纯化程序，其对6'-N官能化氨基糖苷衍生物的生产增加了显著的时间及成本，例如在第8,383,596号美国专利；第8,822,424号美国专利；第9,266,919号美国专利；第9,688,711号美国专利；以及第2012-0214759号美国公开中描述的那些。
为了加快药物探索和研发过程，需要用于合成氨基糖苷抗生素的新方法以提供一系列可潜在地成为用于治疗细菌感染的新药物的化合物。本公开内容可满足这些需求并且提供其它相关优点。
发明内容
简言之，本公开内容涉及用于制备抗菌氨基糖苷化合物的新方法以及用于新方法的新中间体和某些中间体的晶体形式。
本公开内容提供了用于可规模化、可以商业规模再现且具有良好产率的制备式(9)化合物的方法。这些方法包括可提供通过新的反应条件组合的实验和研发而获得的新中间化合物的反应。所述方法也可包含某些中间体的结晶。意外的是，这些特定中间体的结晶有助于改善纯化(例如，减少杂质)，并且与现有纯化方法相比可简化纯化。
本公开内容的一个方面涉及用于制备式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的方法，其包括：(a)使式(1)化合物：
或其对映异构体，或其非对映异构体与1-{[(对硝基苄基)氧基]羰基}-1H-苯并三唑(PNZ-Bt)接触，以形成式(2)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体；其中
为单键或双键；R1为H或C1-C3烷基；R2为H或C1-C3烷基；并且R3为H或C1-C3烷基。在某些此类实施方案中，步骤(a)在选自二氯甲烷、甲醇及其组合的溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，相对于式(1)化合物，或其对映异构体，或其非对映异构体，PNZ-Bt以约1.0至1.2摩尔当量存在。
在上文或下文的一些实施方案中，
为单键或双键。在上文或下文的某些实施方案中，
为单键。在上文或下文的其它实施方案中，
为双键。在上文或下文的一些实施方案中，R1、R2或R3为H。
本公开内容的另一方面涉及方法，其还包括步骤(b1)或步骤(b2)：(b1)其中当R1、R2和R3为H时，使式(2)化合物与Boc保护基试剂接触，得到式(3)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体；或者(b2)其中当R1、R2或R3中的一个或多个独立地为C1-C3烷基时，首先去除所述C1-C3烷基，然后使式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂接触，得到式(3)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。在某些此类实施方案中，Boc保护基试剂为Boc2O或Boc-ONb。在一些实施方案中，在路易斯酸的存在下进行步骤(b1)或步骤(b2)。在某些此类实施方案中，路易斯酸为Zn(OAc)2、ZnCl2或Zn(OPiv)2。在一些实施方案中，路易斯酸包含铜离子或镍离子。在一些实施方案中，在三乙胺的存在下进行步骤(b1)或步骤(b2)。在某些实施方案中，在甲醇的存在下进行步骤(b1)或步骤(b2)。
本公开内容的一个方面涉及方法，其还包括：(c)使式(3)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
接触，得到式(4)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。在某些此类实施方案中，在活化剂和肽偶联剂的存在下进行步骤(c)。在某些此类实施方案中，活化剂为HOBt。在某些此类实施方案中，相对于
活化剂以约0.05至1.0摩尔当量存在。在一些实施方案中，肽偶联剂为EDAC或PyBOP。在某些此类实施方案中，相对于
肽偶联剂以约1.0至1.4摩尔当量存在。
在一些实施方案中，在酸性条件下进行步骤(c)。在某些此类实施方案中，酸性条件是pH为约4至7。在某些此类实施方案中，酸性条件是pH为约5。
本公开内容的方面涉及方法，其还包括制备式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的结晶形式。在一些实施方案中，方法还包括分离式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
本公开内容的另一方面涉及方法，其还包括：(d)使式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂接触，得到式(5)的化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。在某些此类实施方案中，Boc保护基试剂为Boc2O。在一些实施方案中，在醇的存在下进行步骤(d)。在某些此类实施方案中，醇为甲醇。在一些实施方案中，在至多约60℃的温度下进行步骤(d)。
本公开内容的方面涉及方法，其还包括：(e)使式(5)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与PNZ去保护试剂接触，得到式(6)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。在某些此类实施方案中，PNZ去保护试剂为连二亚硫酸钠。
本公开内容的另一方面涉及方法，其还包括制备式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的结晶形式。在一些实施方案中，方法还包括分离式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
在一些实施方案中，方法还包括(f)使式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
接触，其中LG1为离去基，得到式(7)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。在某些此类实施方案中，离去基为碘。在一些实施方案中，相对于式(6)化合物，
以约1.0至1.5摩尔当量存在。在一些实施方案中，在基本上不含水的条件下进行步骤(f)。在某些实施方案中，在选自乙腈、丙酮及其组合的溶剂的存在下进行步骤(f)。在一些实施方案中，在NaHCO3的存在下进行步骤(f)。在某些实施方案中，在约30℃至40℃的温度下进行步骤(f)。在一些实施方案中，步骤(f)还包括向反应混合物中添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
本公开内容的一个方面涉及方法，其还包括制备式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的结晶形式。本公开内容的另一方面涉及方法，其还包括分离式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
本公开内容的另一方面涉及方法，其还包括：(g)使式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc去除剂接触，得到式(8)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。在步骤(g)的一些实施方案中，Boc去除剂为TFA，由此得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的TFA盐。在一些实施方案中，方法还包括去除TFA盐以得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
本公开内容的一个方面涉及方法，其还包括：(h)用酸进行盐形成，得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的盐。在一些实施方案中，步骤(h)中的酸为硫酸，由此得到式(9)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的硫酸盐：
其中x为1至5。
在任何下文或上文的一些实施方案中，式(1)至式(3)中的1、3、4、5、6、1'、2'、1”、2”、3”和4”碳原子处的立体化学如式(X)中指示，其中
指示与氢或一个部分的连接点：
在任何下文或上文的一些实施方案中，式(4)至式(9)中的1、3、4、5、6、1'、2'、1”、2”、3”、4”和1-z碳原子处的立体化学如式(Y)中指示，其中
指示与氢或一个部分的连接点：
本公开内容的一个方面涉及用于制备式(5)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的方法，方法包括：(a)使式(4)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂接触，其中
为单键或双键。在一些实施方案中，通过使式(3)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
接触来制备式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
在其它实施方案中，式(3)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体是通过以下步骤制备：(b1)使式(2a)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂接触；或者(b2)去除式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体中的C1-C3烷基：
其中R1为H或C1-C3烷基；R2为H或C1-C3烷基；并且R3为H或C1-C3烷基，并且其中R1、R2或R3中的一个或多个独立地为C1-C3烷基；然后使式(2)化合物与Boc保护基试剂接触。
在一些实施方案中，通过使式(1)化合物：
或其对映异构体，或其非对映异构体与1-{[(对硝基苄基)氧基]羰基}-1H-苯并三唑(PNZ-Bt)接触来制备式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。在某些实施方案中，步骤(a)、(b1)或(b2)中的Boc保护基试剂为Boc2O。在一些实施方案中，在醇的存在下进行步骤(a)、(b1)或(b2)。在某些此类实施方案中，醇为甲醇。在一些实施方案中，在至多约60℃的温度下进行步骤(a)、步骤(b1)或步骤(b2)。
本公开内容的一个方面涉及用于制备式(7)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的方法，方法包括：(f)使式(6)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
接触，其中LG1为离去基，并且其中
为单键或双键。在某些此类实施方案中，离去基为碘。在一些实施方案中，相对于式(6)化合物，
以约1.0至1.5摩尔当量存在。在一些实施方案中，在基本上不含水的条件下进行步骤(f)。在某些实施方案中，在选自乙腈、丙酮及其组合的溶剂的存在下进行步骤(f)。在一些实施方案中，在NaHCO3的存在下进行步骤(f)。在一些实施方案中，在约30℃至40℃的温度下进行步骤(f)。在一些实施方案中，步骤(f)还包括向反应混合物中添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
本公开内容的另一方面涉及方法，其中通过使式(5)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与PNZ去保护试剂接触来制备式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
本公开内容的一个方面涉及式(4)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。在某些此类实施方案中，式(4)化合物具有下式：
或其盐，或其溶剂化物。
本公开内容的另一方面涉及结晶((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-6-(((((4-硝基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯，式(4a)，或其溶剂化物。
本公开内容的一个方面涉及用于制备结晶((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-6-(((((4-硝基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯，式(4a)，或其溶剂化物的方法，其包括：
(a)用乙腈处理式(4a)，或其盐，或其溶剂化物，以产生溶液；
(b)加热来自步骤(a)的溶液；
(c)向步骤(b)的加热的溶液中添加水；
(d)冷却来自步骤(c)的溶液；
(e)将晶种加入来自步骤(d)的溶液；以及
(f)分离所得固体，得到结晶式(4a)或其溶剂化物。
本公开内容的另一方面涉及结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，式(6a)，或其溶剂化物。
本公开内容的一个方面涉及用于制备结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，式(6a)，或其溶剂化物的方法，其包括：
(a)用乙酸异丙酯(IPAc)处理式(6)，或其盐，或其溶剂化物，以产生溶液；
(b)向步骤(a)的溶液中添加水，以产生混合物；
(c)向来自步骤(b)的混合物中添加二氯甲烷，以产生混合物；
(d)将晶种加入来自步骤(c)的混合物；
(e)分离所得固体，得到结晶式(6a)，或其溶剂化物。
在某些此类实施方案中，在低温下进行步骤(d)。
本公开内容的另一方面涉及式(7)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。在某些此类实施方案中，式(7)化合物具有下式：
或其盐，或其溶剂化物。
本公开内容的一个方面涉及结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，式(7a)，或其溶剂化物。
本公开内容的另一方面涉及用于制备结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，式(7a)，或其溶剂化物的方法，其包括：
(a)用乙酸异丙酯(IPAc)处理式(7a)，或其盐，或其溶剂化物，以产生溶液；
(b)向步骤(a)的溶液中添加乙腈，以产生混合物；
(c)将晶种加入来自步骤(b)的混合物；
(d)分离所得固体，得到结晶式(7a)，或其溶剂化物。
在以下所附的描述中阐述了本公开内容的细节。尽管现在描述了示例性方法和材料，但类似或等同于本文描述的方法和材料的方法和材料也可用于实践或测试本公开内容。根据描述和权利要求，本公开内容的其它特征、目的和优点将变得显而易见。除非上下文另外明确指出，否则在说明书及所附权利要求中，单数形式也包括复数。除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常所理解相同的含义。本说明书中引用的所有专利和公开均通过援引整体并入本文。
本文描述的各实施方案可单独或与任何一个或多个其它实施方案组合使用。
附图说明
通过参考附图说明本公开内容的各方面。
图1描绘化合物4a的XRPD谱图。
图2描绘化合物4a的TGA概况。
图3描绘化合物4a的DSC概况。
图4描绘化合物6a的XRPD谱图。
图5描绘化合物6a的TGA概况。
图6描绘化合物6a的DSC概况。
图7描绘化合物7a的XRPD谱图。
图8描绘化合物7a的TGA概况。
图9描绘化合物7a的DSC概况。
具体实施方式
本公开内容涉及用于制备抗菌氨基糖苷化合物的新方法，以及用于此类方法的相关中间体及特定中间体的某些晶体形式。
如上文所论述，本公开内容提供了可规模化并且可以商业规模再现的具有良好产率的用于制备式(9)化合物(其包括硫酸普拉唑霉素)的方法。方法包括可提供某些新中间化合物的反应和条件的组合。在具体实施方案中，方法也包括某些中间体的结晶，其中结晶意外地有助于纯化过程(例如，通过清除杂质并且由此降低杂质水平)，因此也提供了与现有纯化过程相比更简单的纯化。
在一个方面中，本公开内容涉及用于制备式(2)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的方法，其中
为单键或双键；R1为H或C1-C3烷基；R2为H或C1-C3烷基；并且R3为H或C1-C3烷基。
在另一方面中，本公开内容涉及用于制备式(3)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的方法，其中
为单键或双键。
在一个方面中，本公开内容涉及用于制备式(4)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的方法，其中
为单键或双键。
在另一方面中，本公开内容涉及用于制备式(5)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的方法，其中
为单键或双键。
在一个方面中，本公开内容涉及用于制备式(6)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的方法，其中
为单键或双键。
在另一方面中，本公开内容涉及用于制备式(7)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的方法，其中
为单键或双键。
在一些方面中，本公开内容涉及用于制备式(8)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的方法，其中
为单键或双键。
在另一方面中，本公开内容涉及用于制备式(9)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的硫酸盐的方法：
其中x为1至5，并且其中
为单键或双键。
在一些实施方案中，式(1)至式(3)中的1、3、4、5、6、1'、2'、1”、2”、3”和4”碳原子处的立体化学如式(X)中指示，其中
指示与氢或一个部分的连接点：
在一些实施方案中，式(4)至式(9)中的1、3、4、5、6、1'、2'、1”、2”、3”、4”和1-z碳原子处的立体化学如式(Y)中指示，其中
指示与氢或一个部分的连接点：
在一个方面中，本公开内容涉及式(4)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
在一些实施方案中，式(4)化合物具有下式：
或其盐，或其溶剂化物。
在一些实施方案中，本公开内容也涉及结晶((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-6-(((((4-硝基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯，式(4a)，或其溶剂化物。
在一些实施方案中，本公开内容也涉及结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，式(6a)：
或其溶剂化物。
在一个方面中，本公开内容涉及式(7)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
在一些实施方案中，式(7)化合物具有下式：
或其盐，或其溶剂化物。
在一些实施方案中，本公开内容涉及结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，式(7a)，或其溶剂化物。
术语和缩写
如本公开内容中使用，冠词“一(a)”和“一(an)”可指一个或多于一个(即，至少一个)的该冠词的语法目标。作为实例，“一个元件”意指一个元件或多于一个的元件。
如本公开内容中使用，除非另外指出，否则“和/或”可意指“和”或“或”。
如本文中使用，
可指单键或双键。
“烷基”可指直链或支链饱和烃。C1-C3烷基基团含有1个至3个碳原子。C1-C3烷基基团的实例包括但不限于，甲基、乙基和丙基。
“Boc保护基试剂”可指可用于在氨基基团上安置Boc保护基的试剂。Boc保护基试剂的实例包括但不限于，Boc酸酐(Boc2O)、N-叔丁氧基羰基咪唑、2-(叔丁氧基羰基氧基亚氨基)-2-苯乙腈、2-(叔丁氧基羰基硫)-4,6-二甲基嘧啶、1-叔丁氧基羰基-1,2,4-三唑、碳酸叔丁酯苯酯、N-(叔丁氧基羰氧基)邻苯二甲酰亚胺、2,4,5-三氯苯基碳酸叔丁酯和((4R,7S)-1,3-二氧代-1,3,3a,4,7,7a-六氢-2H-4,7-甲桥异吲哚-2-基)碳酸叔丁酯(Boc-ONb)。
“Boc去除剂”可指可用于使氨基基团上的Boc保护基裂解的试剂。Boc去除剂的实例包括但不限于，TFA、磷酸水溶液、甲烷磺酸(MSA或MsOH)、SnCl4、HCl/二氧杂环己烷和HCl/MeOH。Boc去除剂的其它实例包括HCl、H2SO4和PTSA(对甲苯磺酸或对甲基苯磺酸)。
“路易斯酸”可指可接收来自供体化合物的电子对的化合物或离子物质。路易斯酸的实例包括但不限于，Zn(OAc)2、ZnCl2、Zn(OPiv)2。此外，其它金属阳离子(例如铜阳离子和镍阳离子)可起路易斯酸的作用。
“PNZ保护基试剂”可指可用于在氨基基团上安置对硝基苄氧基羰基保护基的试剂。PNZ保护基试剂的实例可包括但不限于，1-{[(对硝基苄基)氧基]羰基}-1H-苯并三唑和1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸4-硝基苄酯。
术语“1-{[(对硝基苄基)氧基]羰基}-1H-苯并三唑”或“PNZ-Bt”可指下式的化合物：
术语“1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸4-硝基苄酯”可指下式的化合物：
“PNZ去保护试剂”可指可用于使氨基基团上的对硝基苄氧基羰基保护基裂解的试剂。PNZ去保护试剂的实例可包括但不限于，连二亚硫酸钠和用H2以及Pd/C或PtO2进行的氢化。
如本文中使用，术语“保护基”可指不稳定的化学部分，其在本领域中已知可在合成程序期间保护反应性基团(包括但不限于，羟基及氨基)以避免不合需要的反应。被保护基保护的羟基和氨基在本文中分别称为“受保护的羟基”和“受保护的氨基”。在其它反应性位点处的反应期间，通常针对保护位点选择性和/或正交性使用保护基，然后可去除以留下原样的或可用于其它反应的未受保护的基团。如本领域中已知的保护基通常描述于Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York(1999)中。可将基团以前体形式选择性地并入本文中描述的氨基糖苷中。例如，可将氨基以叠氮基置于本文中描述的化合物中，该叠氮基可在合成中的所需点处化学转化成氨基。通常，基团受保护或作为前体存在，其将对在适合的时间修饰母体分子的其它区域以用于转化成其最终基团的反应呈惰性。此外，在Agrawal等人的Protocols for OligonucleotideConjugates,Humana Press；New Jersey,1994；第26卷第1-72页中论述了代表性保护基或前体基团。“羟基保护基”的实例包括但不限于，叔丁基、叔丁氧基甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2-三甲基硅烷基乙基、对氯苯基、2,4-二硝基苯基、苄基、2,6-二氯苄基、二苯基甲基、对硝基苄基、三苯基甲基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、三苯基硅烷基、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、碳酸9-芴基甲酯、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。“氨基保护基”的实例包括但不限于，2-三甲基硅烷基乙氧羰基(Teoc)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧羰基(Bpoc)、叔丁氧基羰基(Boc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苯甲氧羰基(Cbz)、对硝基苄氧基羰基(PNZ)、甲酰基、乙酰基、三卤代乙酰基(例如三氟乙酰基)、苯甲酰基、硝基苯基乙酰基、2-硝基苯磺酰基、邻苯二酰亚氨基和二硫杂丁二酰基。
制备式(9)化合物及其中间体：
本公开内容包括用于合成具有以下结构的式(9)化合物：
或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的过程、方法、试剂和中间体，其中
为单键或双键并且其中x为1至5。
在一些实施方案中，式(9)化合物为具有以下结构的硫酸普拉唑霉素：
或其溶剂化物，其中x为1至5。
硫酸普拉唑霉素也可称为硫酸(2”R,3”R,4”R,5”R)-2”-[(1S,2S,3R,4S,6R)-4-氨基-6-[(2”'S)-4”'-氨基-2”'-羟基丁酰氨基)氨基]-3-[(2'S,3'R)-3'-氨基-6'-((2-羟基乙基氨基)甲基)-3',4'-二氢-2H-吡喃-2'-基氧基]-2-羟基环己基氧基]-5”-甲基-4”-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-3”,5”-二醇。普拉唑霉素也可称为：
6'-(羟基乙基)-1-(HABA)-西索米星；
6'-(2-羟基-乙基)-1-(4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基)-西索米星；
(2S)-4-氨基-N-[(1R,2S,3S,4R,5S)-5-氨基-4-[[(2S,3R)-3-氨基-6-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基]氧基]-2-[(2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)噁烷-2-基]氧基-3-羟基环己基]-2-羟基丁酰胺；
丁酰胺，4-氨基-N-[(1R,2S,3S,4R,5S)-5-氨基-4-[[(2S,3R)-3-氨基-3,4-二氢-6-[[(2-羟基乙基)氨基]甲基]-2H-吡喃-2-基]氧基]-2-[[3-脱氧-4-C-甲基-3-(甲基氨基)-β-L-阿糖吡喃糖基]氧基]-3-羟基环己基]-2-羟基-,(2S)-；
D-链霉胺，O-2-氨基-2,3,4,6-四脱氧基-6-[(2-羟基乙基)氨基]-a-D-丙三氧基-己-4-烯并吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3-(甲基氨基)-b-L-阿糖吡喃糖基-(1→6)]-N1-[(2S)-4-氨基-2-羟基-1-氧代丁基]-2-脱氧-；
O-2-氨基-2,3,4,6-四脱氧基-6-[(2-羟基乙基)氨基]-a-D-丙三氧基-己-4-烯并吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3-(甲基氨基)-b-L-阿糖吡喃糖基-(1→6)]-N1-[(2S)-4-氨基-2-羟基-1-氧代丁基]-2-脱氧-D-链霉胺；以及
(2S)-4-氨基-N-[(1R,2S,3S,4R,5S)-5-氨基-4-{[(2S,3R)-3-氨基-6-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-2-{[3-脱氧-4-C-甲基-3-(甲基氨基)-β-L-阿糖吡喃糖基]氧基}-3-羟基环己基]-2-羟基丁酰胺。
普拉唑霉素的常规原子编号示出如下：
在以下方案1中说明了用于制备式(9)化合物和在制备式(9)化合物时获得的某些中间体的方法，并且在本文中进行更详细地论述。
方案1
如上文指出，本公开内容提供用于制备式(9)化合物(其包括硫酸普拉唑霉素)的方法，其不仅可规模化至商业量，还可以在各批次之间可靠地再现此类商业规模并且其也具有良好的产率。因此，本文描述的合成方法及纯化过程概述可规模化、经济上有利的用于制备式(9)化合物及其中间体的方法，其在制备期间不依赖于昂贵和/或复杂的步骤，因此使得此方法尤其适于大规模生产抗生素。
方法包括可通过反应条件和步骤的组合得到新中间化合物的反应。例如，6'-N位置的选择性官能化具有挑战性。然而，如本公开内容中描述，如本文中描述的由式(6)化合物至式(7)化合物的反应意外地产生单烷基化产物，而在正常情况下，预期此类反应将引起过度烷基化。
方法也可包括某些中间体的结晶。如本文中描述，某些中间体的结晶有助于纯化过程(例如，减少杂质)并且与现有纯化过程相比简化纯化过程。例如，现有纯化过程包括沉淀，其可提供较差纯度和/或性质的分离的化合物。沉淀步骤也可降低产率并且引起批次间杂质水平的较大可变性。如本文描述，结晶可起清除杂质的作用。此外，尽管初始确定适合的结晶条件需要大量工作，但在确定结晶条件后，方法则是简单且可再现的。例如，晶体样品可收集自前一轮结晶以用作未来结晶的晶种。如下文论述，式(4)化合物、式(6)化合物和式(7)化合物可结晶。
本文描述的化合物及制备化合物的方法可包括本文描述的化合物的盐。代表性盐包括但不限于，例如水溶性和非水溶性盐，例如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚酸盐、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐(sethionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，依伯酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐(suramate)、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
盐也可包括酸加成盐。“酸加成盐”可指保持游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学或其它方面是期望的，并且其用无机酸和有机酸形成；无机酸，例如但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及有机酸，例如但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘液酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟碱酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
本文描述的化合物及制备所述化合物的方法可包括本文描述的化合物的溶剂化物。术语“溶剂化物”可指由溶质和溶剂形成的可变化学计量的络合物。用于本公开内容的目的的此类溶剂不干扰溶质的生物活性。适合的溶剂的实例可包括但不限于，水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水为溶剂分子的溶剂化物通常称为水合物。水合物可包括含有化学计量量的水的组合物以及含有可变量的水的组合物。
本领域技术人员将认识到，在任何本文描述的化合物和制备所述化合物的方法中是否存在立体异构中心。因此，本公开内容包括两种可能的立体异构体(除非本文中指定立体化学)，并且不仅包括外消旋化合物，还包括个别对映异构体和/或非对映异构体。此外，本领域技术人员将认识到本文描述的化合物中是否存在位置异构体或几何异构体。因此，本公开内容包括所有可能的位置异构体或几何异构体(除非本文中指定异构体)。在本文示出的结构中，当未指定任何特定手性原子的立体化学或未指定几何异构体或位置异构体时，则所有立体异构体以及几何异构体或位置异构体涵盖在并且包括在本文描述的化合物及制备所述化合物的方法中。当指定立体化学或几何异构体或位置异构体时，则如此指定并且限定该立体化学或几何异构体或位置异构体。
术语“立体异构体”可指化合物的集合，其具有相同的原子数和原子类型并且在这些原子之间享有相同键连接性，但在三维结构方面不同。术语“立体异构体”可指此化合物集合中的任何成员。例如，立体异构体可为对映异构体或非对映异构体。本文描述的化合物及制备所述化合物的方法可包括立体异构体。
术语“对映异构体”可指一对立体异构体，其为彼此的不可重叠的镜像。术语“对映异构体”可指此对立体异构体的单个成员。术语“外消旋”可指一对对映异构体的1:1混合物。本文描述的化合物及制备化合物的方法可包括对映异构体。本文公开的各化合物可包括所有符合化合物的通式结构的对映异构体(除非本文中指定对映异构体)。化合物可呈外消旋或对映异构纯形式，或立体化学方面的任何其它形式(除非本文中指定立体化学)。在一些实施方案中，化合物为(S)-对映异构体。在其它实施方案中，化合物为(R)-对映异构体。在其它实施方案中，化合物为(+)或(-)对映异构体。在一些实施方案中，本文描述的化合物可经增浓以主要提供本文描述的化合物的一种对映异构体。对映异构增浓的混合物可包含例如至少60摩尔％的一种对映异构体，或更优选至少75摩尔％、80摩尔％、85摩尔％、90摩尔％、95摩尔％、96摩尔％、97摩尔％、98摩尔％、99摩尔％、99.5摩尔％或甚至100摩尔％的一种对映异构体。在一些实施方案中，增浓一种对映异构体的本文描述的化合物可基本上不含另一种对映异构体，其中基本上不含意指与例如化合物混合物中的另一种对映异构体的量相比，所述物质占小于10％，或小于5％，或小于4％，或小于3％，或小于2％，或小于1％。例如，如果化合物混合物含有98克的第一对映异构体和2克的第二对映异构体，则其将被称为含有98摩尔％的第一对映异构体和仅2％的第二对映异构体。
术语“非对映异构体”可指无法通过围绕单键旋转而重叠的立体异构体的集合。例如，顺式和反式双键、双环系统上的内取代及外取代以及含有多个立体对称中心的具有不同相对构型的化合物视为非对映异构体。术语“非对映异构体”可指此化合物集合的任何成员。在提供的一些实例中，合成途径可产生单一非对映异构体或非对映异构体的混合物。本文描述的化合物及制备化合物的方法可包括非对映异构体。在一些实施方案中，本文描述的化合物可经增浓以主要提供本文描述的化合物的一种非对映异构体。非对映异构性增浓的混合物可包含例如至少60摩尔％的一种非对映异构体，或更优选至少75摩尔％、99摩尔％、95摩尔％、96摩尔％、97摩尔％、98摩尔％、99摩尔％或甚至100摩尔％的一种非对映异构体。
此外，本文描述的化合物及制造化合物的方法包括所有几何异构体及位置异构体。例如，如果本文描述的化合物包括双键或稠合环，则顺式和反式形式以及混合物均可涵盖在本公开内容的范围内。如果化合物含有双键，则取代基可呈E或Z构型(除非本文中指定构型)。如果化合物含有双取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型(除非本文中指定构型)。
本文描述的化合物还可包括所有经同位素标记的化合物。“同位素”或“辐射标记”化合物为其中一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现(即，天然存在)的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换或取代的化合物。例如，在一些实施方案中，在本文描述的化合物中，氢原子可被一个或多个氘或氚置换或取代。本公开内容的某些经同位素标记的化合物，例如包括放射性同位素的化合物，可用于药物和/或基质组织分布研究。鉴于其易于合并并且检测手段完善，放射性同位素氚(即3H)和碳14(即14C)尤其适用于此目的。用较重的同位素(例如氘，即2H)进行的取代可产生由更大的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并且因此在某些情况下可为优选的。可在本文描述的化合物中并入的适合的同位素可包括但不限于，2H(也写成D(氘))、3H(也写成T(氚))、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)进行的取代可适用于正电子发射断层成像法(PET)研究。
具有本文描述的任何化学式的化合物可通过本领域中已知的有机合成方法制备，如通过以下合成方案和实施例结合本文中提供的指导进行部分阐述。在下文描述的方案中，应理解，在必要时，可根据本文中提供的指导，根据一般原理或化学方法使用敏感性或反应性基团的保护基。可根据标准有机合成方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“ProtectiveGroups in Organic Synthesis,”第三版,Wiley,New York 1999)操作保护基。可基于本文中提供的详细教导，使用本领域技术人员已经显而易见的方法在化合物合成的便利阶段去除这些基团。选择方法以及反应条件及其执行顺序应与本公开内容相符。
以下方案2至方案5也说明式(9)化合物及其中间体的合成。
方案2：合成式(4)化合物
方案2显示式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的合成。在方案2中，R1为H或C1-C3烷基；R2为H或C1-C3烷基；并且R3为H或C1-C3烷基；并且
为单键或双键。
合成式(2)化合物
继续参考方案2，在一些实施方案中，在至多约60℃的温度下进行方案2中详细描述的反应。可使式(1)化合物，或其对映异构体，或其非对映异构体与PNZ保护基试剂接触以形成式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。在一些实施方案中，PNZ保护基试剂选自1-{[(对硝基苄基)氧基]羰基}-1H-苯并三唑(PNZ-Bt)和1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸4-硝基苄酯。在一些实施方案中，PNZ保护基试剂为PNZ-Bt。
在某些此类实施方案中，相对于式(1)化合物，或其对映异构体，或其非对映异构体，PNZ保护基试剂可以约1.0至1.2摩尔当量存在于反应中。在一些实施方案中，式(1)化合物，或其对映异构体，或其非对映异构体与PNZ保护基试剂之间的反应可在选自二氯甲烷、醇及其组合的溶剂的存在下进行。在某些此类实施方案中，醇为甲醇。当R1、R2和/或R3为H时，甲醇的存在可增加反应的选择性。在其它实施方案中，式(1)化合物，或其对映异构体，或其非对映异构体与PNZ保护基试剂之间的反应可在选自二氯甲烷、乙醇及其组合的溶剂的存在下进行。
在一些实施方案中，式(2)化合物可基本上不经纯化即用于下一反应中。
在某些实施方案中，式(1)化合物，或其对映异构体，或其非对映异构体中的R1、R2和R3为H。在某些此类实施方案中，式(2)化合物为式(2a)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。在某些此类实施方案中，
为双键。
在一些实施方案中，与PNZ保护基试剂接触的式(1)化合物可为西索米星游离碱(下文中示出)：
在某些此类实施方案中，式(2)化合物为式(2b)化合物：
或其盐，或其溶剂化物。
合成式(3)化合物
继续参考方案2，式(3)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体可由式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体合成。在某些此类实施方案中，
为双键。
当R1、R2和R3为H时，可使式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc(叔丁氧基羰基)保护基试剂接触，得到式(3)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。在其它实施方案中，当R1、R2或R3中的一个或多个独立地为C1-C3烷基时，去除该一个或多个C1-C3烷基，并且可使式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂接触，得到式(3)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
在一些实施方案中，Boc保护基试剂为二碳酸二-叔丁酯、N-(叔丁氧基羰氧基)-5-降冰片烯-内-2,3-二甲酰亚胺、N-叔丁氧基羰基咪唑、2-(叔丁氧基羰氧基亚氨基)-2-苯乙腈、2-(叔丁氧基羰基硫基)-4,6-二甲基嘧啶、1-叔丁氧基羰基-1,2,4-三唑、碳酸叔丁酯苯酯、N-(叔丁氧基羰氧基)邻苯二甲酰亚胺或2,4,5-三氯苯基碳酸叔丁酯。在一些实施方案中，Boc保护基试剂为Boc2O(Boc酸酐；二碳酸二-叔丁酯)或Boc-ONb(N-(叔丁氧基羰氧基)-5-降冰片烯-内-2,3-二甲酰亚胺)。在某些此类实施方案中，Boc保护基试剂为Boc2O。在某些此类实施方案中，Boc保护基试剂为Boc-ONb。
式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂之间的反应可在路易斯酸的存在下进行。在某些此类实施方案中，路易斯酸为Zn(OAc)2、ZnCl2或Zn(OPiv)2。或者，式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂之间的反应也可在包含铜离子或镍离子的路易斯酸的存在下进行。
此外，式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂之间的反应可在胺的存在下进行。在一些实施方案中，胺为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、2,6-二甲基吡啶、二甲基苯胺、N-甲基吡啶酮、N-二异丙基乙胺、N-甲基咪唑、N-乙基二甲基胺、三甲胺或三乙胺。在一些实施方案中，胺为三乙胺。
此外，式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂之间的反应可在醇的存在下进行。在某些此类实施方案中，醇为甲醇。
在一些实施方案中，式(3)化合物可基本上不经纯化即用于下一反应中。
在一些实施方案中，式(3)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体可为式(3a)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，其通过使式(2b)化合物，或其盐，或其溶剂化物与Boc保护基试剂接触来合成。
合成式(4)化合物
继续参考方案2，可使式(3)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
接触，得到式(4)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。在某些此类实施方案中，
为双键。
式(3)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
之间的反应可在活化剂和肽偶联剂的存在下进行。
活化剂是指将羧酸基团的羰基转化成对亲核进攻更敏感的基团的试剂。在一些实施方案中，活化剂为HATU、HOOBt、HOSu、HOAt、DMAP、BOP、PyBOP、PyBrOP、PyAOP、PyOxim、DEPBT、TBTU、HBTU、HCTU、HDMC、COMU、CDI或HOBt。在某些此类实施方案中，活化剂为HOBt。在一些实施方案中，相对于
活化剂以约0.05至1.0摩尔当量存在。
在一些实施方案中，肽偶联剂为DCC、EDC、DIC、WSC、EDAC或PyBOP。在一些实施方案中，肽偶联剂为EDAC或PyBOP。在某些此类实施方案中，肽偶联剂为EDAC。在一些实施方案中，相对于
肽偶联剂以约1.0至1.4摩尔当量存在。在一些实施方案中，相对于
肽偶联剂以约1.0、1.1、1.2、1.3或1.4摩尔当量存在。
式(3)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
之间的反应可在酸性条件下进行。在某些此类实施方案中，酸性条件是pH为约4至7。在某些此类实施方案中，酸性条件是pH为约5。
式(3)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
之间的反应可在醇的存在下进行。在某些此类实施方案中，醇为甲醇。
式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体可为式(4a)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，其通过使式(3a)化合物，或其盐，或其溶剂化物与
接触来合成。
本公开内容还提供包括制备式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的结晶形式的方法。本公开内容还提供包括分离式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的方法，例如，如以下实施例1中描述。
如本文中提及，在特定条件下，某些结晶步骤可通过清除杂质来帮助纯化。并且，在建立结晶条件后，与现有纯化方法相比，使用结晶作为一种纯化手段可产生良好的产率以及较低的批次间杂质可变性。
方案3：合成式(6)化合物
方案3显示式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的合成。
为单键或双键。
合成式(5)化合物
继续参考方案3，可使式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂接触，得到式(5)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。在某些此类实施方案中，
为双键。
可用于此转化的标准Boc保护基试剂包括但不限于，N-叔丁氧基羰基咪唑、2-(叔丁氧基羰氧基亚氨基)-2-苯乙腈、2-(叔丁氧基羰基硫基)-4,6-二甲基嘧啶、1-叔丁氧基羰基-1,2,4-三唑、碳酸叔丁酯苯酯、N-(叔丁氧基羰氧基)邻苯二甲酰亚胺、2,4,5-三氯苯基碳酸叔丁酯、Boc2O和Boc-ONb。在一些实施方案中，Boc保护基试剂为Boc2O。
在一些实施方案中，式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂之间的反应可在至多约60℃的温度下进行。在一些实施方案中，式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂之间的反应可在醇的存在下进行。在某些此类实施方案中，醇为甲醇或乙醇。在某些此类实施方案中，醇为甲醇。在式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂之间的反应中使用醇可有助于与下一个反应的适配。
在一些实施方案中，式(5)化合物可基本上不经纯化即用于下一反应中。
式(5)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体可为式(5a)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，其通过使式(4a)化合物，或其盐，或其溶剂化物与Boc保护基试剂接触来合成。
合成式(6)化合物
继续参考方案3，可使式(5)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与PNZ去保护试剂接触，得到式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。在某些此类实施方案中，
为双键。
在一些实施方案中，PNZ去保护试剂为连二亚硫酸钠。在其它实施方案中，PNZ去保护反应可用H2和催化剂(例如Pd/C或PtO2)氢化。连二亚硫酸钠相对于需要氢化的去保护反应可为有利的，因为其可更易于以较大规模使用、可具有化学选择性以及更少的危害，并且可无需使用特殊设备。
式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体可为式(6a)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，其通过使式(5a)化合物，或其盐，或其溶剂化物与PNZ去保护试剂接触来合成。
本公开内容还提供用于制备式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的结晶形式的方法。本公开内容还提供包括分离式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的方法，例如，如以下实施例2中描述。
因此，如之前提及，与现有纯化过程相比，此结晶可有助于纯化过程(例如，减少杂质)并且简化纯化过程，由此潜在地导致整个过程的更大的再现性。
方案4：合成式(7)化合物
方案4显示式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的合成。
为单键或双键。在一些实施方案中，
为双键。
意外的是，由式(6)化合物至式(7)化合物的反应与烷基化有关。在正常情况下，伯胺(例如式(6)化合物上的基团)趋向于烷基化超过一次。因此，意外的是，式(7)化合物包含仲胺(例如，用-CH2CH2OH烷基化一次)。如下文论述，反应条件(包括溶剂选择和防止过度烷基化的试剂的使用)可提供适当位点处的单烷基化。
合成式(7)化合物
继续参考方案4，可使式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
接触，其中LG1为离去基，得到式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。在某些此类实施方案中，离去基为碘、溴或氯。在某些此类实施方案中，离去基为碘。在一些实施方案中，相对于式(6)化合物，
以约1.0至1.5摩尔当量存在。
式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
之间的反应可在基本上不含水的条件下进行。在一些实施方案中，式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
之间的反应可在选自乙腈、丙酮及其组合的溶剂的存在下进行。丙酮可有助于反应的选择性，促进单烷基化。乙腈可用于通过共沸来去除水。
在一些实施方案中，式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
之间的反应可在NaHCO3、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、硫酸钠、DIPEA、磷酸钠、原甲酸三甲酯和六甲基二硅烷的存在下进行。在某些此类实施方案中，反应在NaHCO3的存在下进行。在一些实施方案中，式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
之间的反应可在约30℃至40℃的温度下进行。在某些此类实施方案中，温度为约35℃。温度高于50℃可导致形成二烷基化副产物。
式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
之间的反应可通过向反应混合物中添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)来淬灭。DABCO可用于基本上停止反应以及防止过度烷基化。或者，式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
之间的反应也可通过添加1-丙胺、哌啶、二乙胺、N-乙基二甲基胺、三乙胺、DBU、MeOH、碳酸盐缓冲液、二甲基胺、半胱氨酸、二乙醇胺或NaOH来淬灭。
在一些实施方案中，式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体可为式(7a)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，其通过使式(6a)化合物，或其盐，或其溶剂化物与
接触来合成。
本公开内容还提供用于制备式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的结晶形式的方法。本公开内容还提供包括分离式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的方法，例如，如以下实施例3中描述。
与现有纯化方法相比，此结晶可有助于纯化过程(例如，减少杂质)以及简化纯化。结晶也可起清除杂质的作用。
方案5：合成式(9)化合物
方案5显示式(9)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的合成。
为单键或双键并且x为1至5。在一些实施方案中，
为双键。在一些实施方案中，x为2至3。
合成式(8)化合物
继续参考方案5，可使式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc去除剂接触，得到式(8)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。在一些实施方案中，Boc去除剂为TFA、MsOH(甲烷磺酸或CH3SO3H)、PTSA(对甲苯磺酸或对甲基苯磺酸)、H2SO4或HCl。在一些实施方案中，Boc去除剂为TFA或MsOH。在一些实施方案中，Boc去除剂为TFA、H2SO4或HCl。
在一些实施方案中，Boc去除剂为TFA，由此得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的TFA盐。因为去保护反应需要为无水的，所以通常将TFA用于此转化。
去除Boc基团的步骤可引起底物水解并且在反应之后立即(例如在任何纯化之前)存在化合物(IMP-1)。
在某些实施方案中，去除Boc基团的步骤不会引起实质性水解以及使反应之后立即(例如，在任何纯化之前)存在的化合物(IMP-1)最小化。在某些实施方案中，可通过HPLC测定化合物(IMP-1)的存在或化合物(IMP-1)的量。在某些实施方案中，在反应之后立即地(例如，在任何纯化之前)，化合物IMP-1可以0％至7％，例如约0％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％或7％的量存在。当IMP-1的量为0％时，此量指示规定的杂质可能以低于由本领域技术人员已知并且常规使用的典型分析方法(例如，HPLC)的检测水平的水平存在。
在某些实施方案中，酸为TFA或MsOH，并且在反应之后立即地(例如，在任何纯化之前)，化合物IMP-1的量可为约0％至7％。在一些实例中，酸为TFA或MsOH，并且在反应之后立即地(例如，在任何纯化之前)，化合物IMP-1的量可为约0％至2.5％。在一些实例中，酸为TFA，并且在反应之后立即地(例如，在任何纯化之前)，化合物IMP-1的量可为约0％至2.5％，例如约0％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1％、1.5％、2％或2.5％。在一些实例中，酸为MsOH，并且在反应之后立即地(例如，在任何纯化之前)，化合物IMP-1的量可为约0.2％至2.5％，例如约0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1％、1.5％、2％或2.5％。
在一些实例中，酸为HCl，并且在反应之后立即地(例如，在任何纯化之前)，化合物IMP-1的量可为约0％至1％，例如约0％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％或1％。
在一些实例中，酸为H2SO4，并且在反应之后立即地(例如，在任何纯化之前)，化合物IMP-1的量可为约0％至7％，例如约0％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％或7％。
当式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与各种Boc去除剂接触时，根据Boc去除剂的同一性，IMP-1的量可变化。下表显示来自式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与各种Boc去除剂的反应的IMP-1的量。
在一些实施方案中，式(8)化合物可基本上不经纯化即用于下一反应中。
在一些实施方案中，式(8)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体可为式(8a)化合物：
或其溶剂化物，其通过使式(7a)化合物，或其盐，或其溶剂化物与Boc去除剂接触来合成。
合成式(9)化合物
可用酸进行盐形成，得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的盐。如果式(8)化合物已经为盐，例如TFA盐，则可去除盐以在形成不同盐之前得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
在一些实施方案中，盐形成步骤中的酸为硫酸，由此得到式(9)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的硫酸盐，
其中x为1至5。在一些实施方案中，x为2至3。与其它盐相比，式(9)化合物的硫酸盐可具有改善的稳定性。在一些实施方案中，式(9)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体可为硫酸普拉唑霉素：
或其溶剂化物，其通过用式(8a)化合物，或其盐，或其溶剂化物进行盐形成来合成，其中x为1至5。在一些实施方案中，x为2至3。
结晶化合物以及其制备和表征：
在方面中，本公开内容涉及合成过程中的中间体，其可用于合成式(9)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。这些中间体可呈结晶形式。本公开内容提供在可用于合成式(9)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的合成过程中制备结晶中间体的方法。本公开内容的结晶中间体可通过X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)和热重分析法(TGA)表征。在以下实施例中进一步说明收集XRPD、DSC和TGA数据的方法以及本公开内容的结晶中间体的性质。
化合物4和化合物4a
在一些实施方案中，式(9)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的合成中的中间体为式(4)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。在某些此类实施方案中，式(4)化合物具有下式：
或其盐，或其溶剂化物。在某些此类实施方案中，式(4a)化合物为结晶((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-6-(((((4-硝基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯或其溶剂化物。
在一些实施方案中，通过XRPD图表征结晶((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-6-(((((4-硝基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯或其溶剂化物，在XRPD图中峰位置与图1中所示基本上相符。
在一些实施方案中，通过图2中示出的TGA痕量表征结晶((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-6-(((((4-硝基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯或其溶剂化物。在一些实施方案中，通过图3中的DSC概况表征结晶((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-6-(((((4-硝基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯或其溶剂化物。
本公开内容提供用于制备结晶((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-6-(((((4-硝基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯，式(4a)，或其溶剂化物的方法，其包括：
(a)用乙腈处理式(4a)，或其盐，或其溶剂化物，以产生溶液；
(b)加热来自步骤(a)的溶液；
(c)向步骤(b)的加热的溶液中添加水；
(d)冷却来自步骤(c)的溶液；
(e)将晶种加入来自步骤(d)的溶液；以及
(f)分离所得固体，得到结晶式(4a)或其溶剂化物。
在用于制备结晶((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-6-(((((4-硝基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法的一些实施方案中，在75±3℃下用具有1.5％去离子(DI)水的乙腈进行引晶(seeding)然后进行冷却可用于结晶。此外，可在65±3℃或70±3℃下进行结晶，然后进行冷却。在一些实施方案中，可使用具有或不具有去离子(DI)水的1-丙醇代替乙腈用于((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-6-(((((4-硝基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的结晶。筛选的结晶条件概述于实施例1和表5中。
化合物6a
在一些实施方案中，式(9)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的合成中的中间体为式(6a)化合物：
或其盐，或其溶剂化物。在某些此类实施方案中，本公开内容提供结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，式(6a)，或其溶剂化物。
在一些实施方案中，通过XRPD图表征结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯或其溶剂化物，在XRPD图中峰位置与图4和表1中所示基本上相符。在一些实施方案中，在XRPD图中，相对于衍射角存在约±0.2° 2θ的可变性，例如如表1中所描绘。
表1：结晶式(6a)化合物的XRPD数据
在某些实施方案中，通过X射线粉末衍射中在约6.10度、10.66度、12.17度、17.65度和18.55度处的一个或多个2θ值表征结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯或其溶剂化物，其中在XRPD图中存在相对于衍射角的约±0.2° 2θ的可变性。
在一些实施方案中，通过图5中示出的TGA痕量表征结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯或其溶剂化物。结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯或其溶剂化物的DSC中的主要放热事件在231.8℃的左极限温度和-52.9kJ/kg的能量下发生(图6)。
本公开内容提供用于制备结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，式(6a)，或其溶剂化物的方法，其包括：
(a)用乙酸异丙酯(IPAc)处理式(6)，或其盐，或其溶剂化物，以产生溶液；
(b)向步骤(a)的溶液中添加水，以产生混合物；
(c)向来自步骤(b)的混合物中添加二氯甲烷以产生混合物；
(d)将晶种加入来自步骤(c)的混合物；
(e)分离所得固体，得到结晶式(6a)，或其溶剂化物。
在一些实施方案中，在低温下进行步骤(d)。在一些实施方案中，在约15℃至25℃，例如约15℃至20℃或约20℃至25℃下进行步骤(d)。
在用于制备结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的方法的一些实施方案中，可使用具有1％水的二氯甲烷/乙酸异丙酯(50/50v/v)、具有2％水的乙酸异丙酯/二氯甲烷(71/29v/v)或具有8％水的乙酸异丙酯/二氯甲烷(71/29v/v)。在某些此类实施方案中，可使用具有1％水的二氯甲烷/乙酸异丙酯(50/50v/v)。无需乙酸异丙酯来结晶，但可作为萃取溶剂存在。当从具有1％水的二氯甲烷/乙酸异丙酯(50/50v/v)中将固体分离为黏性固体时，过滤可更容易，并且从由具有2％水和8％水的乙酸异丙酯/二氯甲烷(71/29v/v)分离的固体都观察到一些潮解。此外，由具有1％水的二氯甲烷/乙酸异丙酯(50/50v/v)分离的物质为结晶。然而，由具有2％水的乙酸异丙酯/二氯甲烷(71/29v/v)分离的物质为无序的，并且由具有8％水的乙酸异丙酯/二氯甲烷(71/29v/v)分离的物质可含有少量x射线无定形物质。筛选的结晶条件概述于实施例2中。
化合物7和化合物7a
在一些实施方案中，式(9)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的合成中的中间体为式(7)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。在某些此类实施方案中，式(7)化合物具有下式：
或其盐，或其溶剂化物。在某些此类实施方案中，式(7a)化合物为结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯或其溶剂化物。
在一些实施方案中，通过XRPD图表征结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯或其溶剂化物，在XRPD图中峰位置与图7和表2中所示基本上相符。在一些实施方案中，在XRPD图中，相对于衍射角存在约±0.2° 2θ的可变性，例如，如表2中所描绘。
表2：结晶式(7a)化合物的XRPD数据
| 2θ |
| 5.17 |
| 5.45 |
| 7.39 |
| 10.28 |
| 10.85 |
| 11.87 |
| 12.17 |
| 13.58 |
| 13.97 |
| 14.76 |
| 16.28 |
| 17.22 |
| 17.79 |
| 18.51 |
| 19.08 |
| 20.58 |
| 20.98 |
| 21.75 |
| 22.18 |
| 23.02 |
| 23.91 |
| 25.90 |
| 27.85 |
| 31.75 |
| 36.00 |
| 37.78 |
在某些实施方案中，通过X射线粉末衍射中的约5.17度、7.39度、10.85度和12.17度处的一个或多个2θ值表征结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯或其溶剂化物，其中相对于XRPD图中衍射角有约±0.2° 2θ的可变性。
在一些实施方案中，通过图8中示出的TGA痕量表征结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯或其溶剂化物。在图9中示出结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯或其溶剂化物的DSC概况。
本公开内容提供用于制备结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，式(7a)，或其溶剂化物的方法，其包括：
(a)用乙酸异丙酯(IPAc)处理式(7a)，或其盐，或其溶剂化物，以产生溶液；
(b)向步骤(a)的溶液中添加乙腈，以产生混合物；
(c)将晶种加入来自步骤(b)的混合物；
(d)分离所得固体，得到结晶式(7a)，或其溶剂化物。
在用于制备结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的方法的一些实施方案中，可使用掺杂有0.75％至2％w/w水的10％v/v IPAc/ACN及引晶。此外，可使用在引晶温度下的长保持时间(例如，在60℃至65℃下>2小时)和缓慢冷却匀变(例如从60℃以5℃至10℃/小时降至0℃)以获得流动浆料。可使用含水量控制结晶的稳健性。在添加0.5-2％水的情况下进行的结晶的可再现性更高，具有恒定回收率(例如，通常大于80％)，并且可具有纯度方面的提升。此程序可基本上清除未反应的式(6a)化合物、五-Boc杂质(例如，总共清除63％)，以及二烷基化副产物(例如，清除36％)，并且可得到易于过滤和洗涤的固体产物。筛选的结晶条件概述于实施例3和表7至表11中。
示例性实施方案
本公开内容的一些实施方案为实施方案I，如下：
实施方案I-1.用于制备式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的方法，其包括：
(a)使式(1)化合物：
或其对映异构体，或其非对映异构体与1-{[(对硝基苄基)氧基]羰基}-1H-苯并三唑(PNZ-Bt)接触，以形成式(2)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体；
其中
为单键或双键；
R1为H或C1-C3烷基；
R2为H或C1-C3烷基；以及
R3为H或C1-C3烷基。
实施方案I-2.如实施方案I-1的方法，其中在选自二氯甲烷、甲醇及其组合的溶剂的存在下进行步骤(a)。
实施方案I-3.如实施方案I-1或I-2的方法，其中相对于式(1)化合物，或其对映异构体，或其非对映异构体，PNZ-Bt以约1.0至1.2摩尔当量存在。
实施方案I-4.如实施方案I-1至I-3中任一项的方法，其还包括步骤(b1)或步骤(b2)：
(b1)其中当R1、R2和R3为H时，使式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂接触，得到式(3)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体；或者
(b2)其中当R1、R2或R3中的一个或多个独立地为C1-C3烷基时，首先去除所述C1-C3烷基，然后使式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂接触，得到式(3)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-5.如实施方案I-4的方法，其中Boc保护基试剂为Boc2O或Boc-ONb。
实施方案I-6.如实施方案I-4或I-5的方法，其中在路易斯酸的存在下进行步骤(b1)或步骤(b2)。
实施方案I-7.如实施方案I-6的方法，其中路易斯酸为Zn(OAc)2、ZnCl2或Zn(OPiv)2。
实施方案I-8.如实施方案I-6的方法，其中路易斯酸包含铜离子或镍离子。
实施方案I-9.如实施方案I-4至I-8中任一项的方法，其中在三乙胺的存在下进行步骤(b1)或步骤(b2)。
实施方案I-10.如实施方案I-4至I-8中任一项的方法，其中在甲醇的存在下进行步骤(b1)或步骤(b2)。
实施方案I-11.如实施方案I-4至I-10中任一项的方法，还包括：
(c)使式(3)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
接触，得到式(4)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-12.如实施方案I-11的方法，其中在活化剂和肽偶联剂的存在下进行步骤(c)。
实施方案I-13.如实施方案I-12的方法，其中活化剂为HOBt。
实施方案I-14.如实施方案I-13的方法，其中相对于
活化剂以约0.05至1.0摩尔当量存在。
实施方案I-15.如实施方案I-12的方法，其中肽偶联剂为EDAC或PyBOP。
实施方案I-16.如实施方案I-15的方法，其中相对于
肽偶联剂以约1.0至1.4摩尔当量存在。
实施方案I-17.如实施方案I-11至I-16中任一项的方法，其中在酸性条件下进行步骤(c)。
实施方案I-18.如实施方案I-17的方法，酸性条件是pH为约4至7。
实施方案I-19.如实施方案I-17的方法，酸性条件是pH为约5。
实施方案I-20.如实施方案I-11至I-19中任一项的方法，还包括制备式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的结晶形式。
实施方案I-21.如实施方案I-11至I-20中任一项的方法，还包括分离式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-22.如实施方案I-11至I-21中任一项的方法，还包括：
(d)使式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂接触，得到式(5)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-23.如实施方案I-22的方法，其中Boc保护基试剂为Boc2O。
实施方案I-24.如实施方案I-22或I-23的方法，其中在醇的存在下进行步骤(d)。
实施方案I-25.如实施方案I-24的方法，其中醇为甲醇。
实施方案I-26.如实施方案I-22至I-25中任一项的方法，其中在至多约60℃的温度下进行步骤(d)。
实施方案I-27.如实施方案I-22至I-26中任一项的方法，还包括：
(e)使式(5)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与PNZ去保护试剂接触，得到式(6)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-28.如实施方案I-27的方法，其中PNZ去保护试剂为连二亚硫酸钠。
实施方案I-29.如实施方案I-27或I-28的方法，还包括制备式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的结晶形式。
实施方案I-30.如实施方案I-27至I-29中任一项的方法，还包括分离式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-31.如实施方案I-27至I-30中任一项的方法，还包括：
(f)使式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
接触，其中LG1为离去基，得到式(7)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-32.如实施方案I-31的方法，其中离去基为碘。
实施方案I-33.如实施方案I-31的方法，其中相对于式(6)化合物，
以约1.0至1.5摩尔当量存在。
实施方案I-34.如实施方案I-31至I-33中任一项的方法，其中在基本上不含水的条件下进行步骤(f)。
实施方案I-35.如实施方案I-31至I-34中任一项的方法，其中在选自乙腈、丙酮及其组合的溶剂的存在下进行步骤(f)。
实施方案I-36.如实施方案I-31至I-35中任一项的方法，其中在NaHCO3的存在下进行步骤(f)。
实施方案I-37.如实施方案I-31至I-36中任一项的方法，其中在约30℃至40℃的温度下进行步骤(f)。
实施方案I-38.如实施方案I-31至I-37中任一项的方法，还包括向反应混合物中添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
实施方案I-39.如实施方案I-31至I-38中任一项的方法，还包括制备式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的结晶形式。
实施方案I-40.如实施方案I-31至I-39中任一项的方法，还包括分离式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-41.如实施方案I-31至I-40中任一项的方法，还包括：
(g)使式(7)化合物与Boc去除剂接触，得到式(8)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-42.如实施方案I-41的方法，其中Boc去除剂为TFA，由此得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的TFA盐。
实施方案I-42a.如实施方案I-41或I-42的方法，其中化合物(IMP-1)
在反应之后立即(例如，在任何纯化之前)以小于7％的量存在。
实施方案I-42b.如实施方案I-41或I-42的方法，其中化合物(IMP-1)
在反应之后立即(例如，在任何纯化之前)以小于2.5％的量存在。
实施方案I-43.如实施方案I-42的方法，还包括去除TFA盐，得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-44.如实施方案I-41或I-43的方法，还包括：
(h)用酸进行盐形成，得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的盐。
实施方案I-45.如实施方案I-44的方法，其中步骤(h)中的酸为硫酸，由此得到式(9)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的硫酸盐：
其中x为1至5。
实施方案I-46.如实施方案I-1至I-3中任一项的方法，其中R1、R2或R3为H。
实施方案I-47.如实施方案I-1至I-46中任一项的方法，其中
为双键。
实施方案I-48.如实施方案I-1至I-10中任一项的方法，其中式(1)至式(3)中的1、3、4、5、6、1'、2'、1”、2”、3”和4”碳原子处的立体化学如式(X)中指示，其中
指示与氢或一个部分的连接点：
实施方案I-49.如实施方案I-11至I-47中任一项的方法，其中式(4)至式(9)中的1、3、4、5、6、1'、2'、1”、2”、3”、4”和1-z碳原子处的立体化学如式(Y)中指示，其中
指示与氢或一个部分的连接点：
实施方案I-50.用于制备式(5)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的方法，所述方法包括：
(a)使式(4)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂接触，其中
为单键或双键。
实施方案I-51.如实施方案I-50的方法，通过使式(3)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
接触来制备其中式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-52.如实施方案I-51的方法，其中式(3)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体通过以下方式制备：
(b1)使式(2a)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂接触；或者
(b2)去除式(2)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体中的C1-C3烷基；
其中R1为H或C1-C3烷基；R2为H或C1-C3烷基；并且R3为H或C1-C3烷基，并且其中R1、R2或R3中的一个或多个独立地为C1-C3烷基；以及
然后，使式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂接触。
实施方案I-53.如实施方案I-52的方法，其中通过使式(1)化合物：
或其对映异构体，或其非对映异构体与1-{[(对硝基苄基)氧基]羰基}-1H-苯并三唑(PNZ-Bt)接触来制备式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-54.如实施方案I-50至I-53中任一项的方法，其中Boc保护基试剂为Boc2O。
实施方案I-55.如实施方案I-50至I-54中任一项的方法，其中在醇的存在下进行步骤(a)、步骤(b1)或步骤(b2)。
实施方案I-56.如实施方案I-55的方法，其中醇为甲醇。
实施方案I-57.如实施方案I-50至I-56中任一项的方法，其中在至多约60℃的温度下进行步骤(a)、步骤(b1)或步骤(b2)。
实施方案I-58.如实施方案I-50至I-57中任一项的方法，还包括：
(e)使式(5)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与PNZ去保护试剂接触，得到式(6)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-59.如实施方案I-58的方法，其中PNZ去保护试剂为连二亚硫酸钠。
实施方案I-60.如实施方案I-50至I-59中任一项的方法，还包括制备式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的结晶形式。
实施方案I-61.如实施方案I-50至I-60中任一项的方法，还包括分离式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-62.如实施方案I-50至I-61中任一项的方法，还包括：
(f)使式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
接触，其中LG1为离去基，得到式(7)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-63.如实施方案I-62的方法，其中离去基为碘。
实施方案I-64.如实施方案I-62的方法，其中相对于式(6)化合物，
以约1.0至1.5摩尔当量存在。
实施方案I-65.如实施方案I-62至I-64中任一项的方法，其中在基本上不含水的条件下进行步骤(f)。
实施方案I-66.如实施方案I-62至I-65中任一项的方法，其中在选自乙腈、丙酮及其组合的溶剂的存在下进行步骤(f)。
实施方案I-67.如实施方案I-62至I-66中任一项的方法，其中在NaHCO3的存在下进行步骤(f)。
实施方案I-68.如实施方案I-62至I-67中任一项的方法，其中在约30℃至40℃的温度下进行步骤(f)。
实施方案I-69.如实施方案I-62至I-68中任一项的方法，还包括向反应混合物中添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
实施方案I-70.如实施方案I-62至I-69中任一项的方法，还包括制备式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的结晶形式。
实施方案I-71.如实施方案I-62至I-70中任一项的方法，还包括分离式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-72.如实施方案I-62至I-71中任一项的方法，还包括：
(g)使式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc去除剂接触，得到式(8)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-73.如实施方案I-72的方法，其中Boc去除剂为TFA，由此得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的TFA盐。
实施方案I-74.如实施方案I-73的方法，还包括去除TFA盐，得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-75.如实施方案I-72或I-74的方法，还包括：
(h)用酸进行盐形成，得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的盐。
实施方案I-76.如实施方案I-75的方法，其中步骤(h)中的酸为硫酸，由此得到式(9)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的硫酸盐：
其中x为1至5。
实施方案I-77.用于制备式(7)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的方法，方法包括：
(f)使式(6)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
接触，其中LG1为离去基，并且其中
为单键或双键。
实施方案I-78.如实施方案I-77的方法，其中通过使式(5)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与PNZ去保护试剂接触来制备式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-79.如实施方案I-78的方法，其中通过使式(4)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂接触来制备式(5)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-80.如实施方案I-79的方法，其中通过使式(3)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体，与
接触来制备式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-81.如实施方案I-80的方法，其中式(3)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体通过以下方式制备：
(b1)使式(2a)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂接触；或者
(b2)去除式(2)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体中的C1-C3烷基；
其中R1为H或C1-C3烷基；R2为H或C1-C3烷基；并且R3为H或C1-C3烷基，并且其中R1、R2或R3中的一个或多个独立地为C1-C3烷基；以及
然后，使式(2)化合物与Boc保护基试剂接触。
实施方案I-82.如实施方案I-81的方法，其中通过使式(1)化合物：
或其对映异构体，或其非对映异构体与1-{[(对硝基苄基)氧基]羰基}-1H-苯并三唑(PNZ-Bt)接触来制备式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-83.如实施方案I-77至I-82中任一项的方法，其中离去基为碘。
实施方案I-84.如实施方案I-83的方法，其中相对于式(6)化合物，
以约1.0至1.5摩尔当量存在。
实施方案I-85.如实施方案I-77至I-84中任一项的方法，其中在基本上不含水的条件下进行步骤(f)。
实施方案I-86.如实施方案I-77至I-85中任一项的方法，其中在选自乙腈、丙酮及其组合的溶剂的存在下进行步骤(f)。
实施方案I-87.如实施方案I-77至I-86中任一项的方法，其中在NaHCO3的存在下进行步骤(f)。
实施方案I-88.如实施方案I-77至I-87中任一项的方法，其中在约30℃至40℃的温度下进行步骤(f)。
实施方案I-89.如实施方案I-77至I-88中任一项的方法，还包括向反应混合物中添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
实施方案I-90.如实施方案I-77至I-89中任一项的方法，还包括制备式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的结晶形式。
实施方案I-91.如实施方案I-77至I-90中任一项的方法，还包括分离式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-92.如实施方案I-77至I-91中任一项的方法，还包括：
(g)使式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc去除剂接触，得到式(8)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-93.如实施方案I-92的方法，其中Boc去除剂为TFA，由此得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的TFA盐。
实施方案I-94.如实施方案I-93的方法，还包括去除TFA盐，得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-95.如实施方案I-92或I-94的方法，还包括：
(h)用酸进行盐形成，得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的盐。
实施方案I-96.如实施方案I-95的方法，其中步骤(h)中的酸为硫酸，由此得到式(9)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的硫酸盐：
其中x为1至5。
实施方案I-97.如实施方案I-50至I-96中任一项的方法，其中
为双键。
实施方案I-98.式(4)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-99.如实施方案I-98的化合物，其中式(4)化合物具有下式：
或其盐，或其溶剂化物。
实施方案I-100.结晶((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-6-(((((4-硝基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯，式(4a)，或其溶剂化物。
实施方案I-101.用于制备((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-6-(((((4-硝基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯，式(4a)，或其溶剂化物的方法，其包括：
(a)用乙腈处理式(4a)，或其盐，或其溶剂化物，以产生溶液；
(b)加热来自步骤(a)的溶液；
(c)向步骤(b)的加热的溶液中添加水；
(d)冷却来自步骤(c)的溶液；
(e)将晶种加入来自步骤(d)的溶液；以及
(f)分离所得固体，得到结晶式(4a)或其溶剂化物。
实施方案I-102.结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，式(6a)，或其溶剂化物。
实施方案I-103.用于制备结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，式(6a)，或其溶剂化物的方法，其包括：
(a)用乙酸异丙酯(IPAc)处理式(6a)，或其盐，或其溶剂化物，以产生溶液；
(b)向步骤(a)的溶液中添加水，以产生混合物；
(c)向来自步骤(b)的混合物中添加二氯甲烷，以产生混合物；
(d)将晶种加入来自步骤(c)的混合物；
(e)分离所得固体，得到结晶式(6a)，或其溶剂化物。
实施方案I-104.如实施方案I-103的方法，其中在低温下进行步骤(d)。
实施方案I-105.式(7)化合物，
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
实施方案I-106.如实施方案I-105的化合物，其中式(7)化合物具有下式：
或其盐，或其溶剂化物。
实施方案I-107.结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，式(7a)，或其溶剂化物。
实施方案I-108.用于制备结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，式(7a)，或其溶剂化物的方法，其包括：
(a)用乙酸异丙酯(IPAc)处理式(7a)，或其盐，或其溶剂化物，以产生溶液；
(b)向步骤(a)的溶液中添加乙腈，以产生混合物；
(c)将晶种加入来自步骤(b)的混合物；
(d)分离所得固体，得到结晶式(7a)，或其溶剂化物。
实施例
通过以下实施例进一步说明本公开内容，其不应解释为将本公开内容的范围或主旨限制于本文中描述的具体程序。应理解，提供实施例来说明某些实施方案，而不旨在由此限制本公开内容的范围。还应理解，可采用在不背离本公开内容的主旨和/或随附权利要求的范围的情况下本领域技术人员可以想到的各种其它实施方案、修改及其等同。
除非另外说明，否则起始组分可获得自诸如Sigma Aldrich、LancasterSynthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA等来源或根据本领域技术人员已知的来源合成(参见例如Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第5版(Wiley,2000年12月))或如本文中描述制备。
西索米星游离碱为发酵糖苷并且获得自浙江震元制药有限公司(ZhejiangZhenyuan Pharmaceutical Co.Ltd.)。Boc-(S)-HABA获得自Senn Chemicals AG或PortonFine Chemicals Inc.。PNZ-Bt获得自Luxembourg BioTechnologies LTD(KINSY S.L.)或Porton Fine Chemicals Inc.。2-碘乙醇获得自Dona Chemicals,Poland。
除非另外指明，否则下列缩写具有下列含义，并且本文中使用但未定义的任何其它缩写具有其通常公认的标准含义：
％a/a：归一化面积百分比
Ac：乙酸
ACN：乙腈
Boc：叔丁氧基羰基
BocO2：二碳酸二-叔丁酯或Boc酸酐
Boc-ONb：((4R,7S)-1,3-二氧代-1,3,3a,4,7,7a-六氢-2H-4,7-甲桥异吲哚-2-基)碳酸叔丁酯
DABCO：1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM：二氯甲烷
DI：去离子水
DIPE：二异丙醚
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：二甲基甲酰胺
DSC：差示扫描量热法
EDAC：N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EtOH：乙醇
GC：气相色谱
h或hr：小时
HABA：4-氨基-2-羟基-丁酸
HCl：盐酸
HOBt：1-羟基苯并三唑水合物
HPLC：高效液相色谱
IPA：异丙醇
IPAc：乙酸异丙酯
LC/MS：液相色谱/质谱
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
min：分钟
MTBE：甲基叔丁基醚
NaOH：氢氧化钠
PNZ-Bt：1-{[(对硝基苄基)氧基]羰基}-1H-苯并三唑
ppm：百万分率
PrOH：丙醇
PyBOP：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷鏻
RT或rt：室温
TBDMS：叔丁基二甲基硅烷基
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
TGA：热重分析
THF：四氢呋喃
UPLC：超高效液相色谱
UV：紫外线
v/v：体积比
vol或vols：体积
％w/w：重量百分比
wt：重量
XRPD：x射线衍射
Zn(OPiv)2：新戊酸锌
X射线衍射
用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪(使用利用Optix长细焦源所产生的入射Cu辐射束)收集XRPD图。使用椭圆形阶化多层镜将Cu Kαx射线聚焦穿过试样并且到达检测器上。在分析之前，对硅试样(NIST SRM 640d)进行分析以检验Si 111峰的所观察位置与NIST认证的位置相符。将样品的试样夹在3μm厚度的膜之间并且以透射几何形状进行分析。使用射束截捕器、短防散射延伸部分和防散射刀口来使空气所产生的背景最小化。使用针对入射束及衍射束的索勒狭缝(Soller slits)以使轴向发散变宽降至最低。使用距离试样240mm的扫描位置敏感性检测器(X'Celerator)和数据收集软件2.2b版来收集衍射图。
热分析
使用TA Instruments DSC，以10℃/分钟的速率在0℃至300℃的温度匀变下进行差示扫描量热法(DSC)。使用标准铝盘。
使用TA Instruments 2950热重分析仪进行热重分析(TGA)。使用镍和AlumeITM进行温度校准。将各样品置于铂盘中并且插入TG炉中。在氮气吹扫下加热锅炉。
实施例1-化合物4a的合成方案
下文详细描述化合物4a的一般合成方案。
部分1：合成化合物2b
将西索米星游离碱(1.0kg±1％，2.23mol)加入至反应器中，随后加入MeOH(3.96kg±5％或5L±5％)，然后加入DCM(6.64kg±5％或5L±5％)。然后，使温度稳定在15±5℃并且搅拌混合物以实现完全溶解。可使温度上升至约30℃以帮助溶解。在溶解之后，使混合物冷却至15±5℃的温度。在单独的混合槽中，使PNZ-Bt[(0.696kg)±1％，2.33mol)]溶解于DCM(18.59kg±5％或14L±5％)中。将PNZ-Bt溶液在约1至约4小时的时段内加入至反应器中，同时保持批料温度为15±5℃。当制备PNZ-Bt溶液时，不将进料槽夹套加热至高于或等于约35℃以促进PNZ-Bt的溶解。无需PNZ-Bt完全溶解。
用DCM(1.33kg±5％或1L±5％)冲洗用于加入PNZ-Bt溶液的进料系统并且将冲洗液供应至反应器(TBatch＝15±5℃)中。在15±5℃下搅拌批料并且将内容物取样以检验反应是否完成。当通过HPLC分析(关于使用的HPLC方法，参见表3)评估，西索米星的含量不超过或等于约2.0面积％时，认为反应完成。在PNZ-Bt加入完成后约15分钟至12小时采集第一样品。在一些实施方案中，在PNZ-Bt加入完成后约30分钟采集第一样品。视需要加入额外的PNZ-Bt的DCM溶液以完成反应。通过下式计算加入的额外的PNZ-Bt的量：加入量＝P1×D1/(100-D1±1％)，其中P1＝初始加入的PNZ-Bt的量(kg)并且D1＝通过HPLC检测的未消耗的西索米星的量(面积百分比)。在反应完成后，在夹套温度不超过或等于约40℃(例如，10℃至40℃)的情况下，真空浓缩批料直至残余体积为5L±5％。
然后，将MeOH(5.54kg±5％或7.00L±5％)加入至含有化合物2b的反应器中。在下一反应(部分2)之前，混合物可保持在不超过或等于约25℃(例如，0℃至25℃)的温度下，持续不超过或等于约48小时(例如，0小时至48小时)。
表3：实施例1的部分1的HPLC方法
部分2：化合物3a的合成
向在部分1结束时提及的含有化合物2b的反应器中加入三乙胺[(1.48L)±2％或(1.08kg±2％)]，同时保持批料温度为约27℃至约35℃(目标为约33℃)。用MeOH(2.38kg±5％或3.00L±5％)冲洗用于加入三乙胺的进料系统，并且将冲洗液添加至反应混合物中。使批料温度稳定在约27℃至约35℃(目标为约33℃)。将Zn(OAc)2·2H2O(1.63kg±2％)加入至批料中并且用MeOH(2.38kg±5％或3.00L±5％)冲洗用于加入二水合乙酸锌的进料系统，并且将冲洗液添加至反应混合物中。在约27℃至约35℃(目标为约33℃)下搅拌混合物约30分钟至12小时。在某些实施方案中，在约27℃至约35℃(目标为约33℃)下搅拌混合物不超过或等于约60分钟。
在单独的混合槽中，制备Boc2O[(2.55kg)±2％，11.7mol]的MeOH(1.58kg±5％或2.00L±5％)溶液。将制备的Boc2O溶液在约15分钟至12小时内加入至反应器中，同时保持批料温度为约27℃至约35℃(目标为约33℃)。在某些实施方案中，将制备的Boc2O溶液在不超过或等于约1小时内加入至反应器中，同时保持批料温度为约27℃至约35℃(目标为约33℃)。用甲醇(0.16kg±5％或0.20L±5％)冲洗用于Boc2O溶液的进料系统并且将冲洗液添加至反应器中。
将批料在约20℃至40℃的目标温度下保持约3小时至24小时，并且将样品内容物取样以检验反应是否完成。在某些实施方案中，将批料在约33℃的目标温度下保持不超过或等于约5小时并且将样品内容物取样以检验反应是否完成。当通过HPLC分析(关于使用的HPLC方法，参见表4)，单-Boc-化合物2b中间体：
相对于化合物3a的含量不超过或等于约2.0面积％时，认为反应完成。所采集的用于检验反应是否完成的第一样品是在约15分钟至12小时之后采集。在某些实施方案中，所采集的用于检验反应是否完成的第一样品是在不小于或等于约5小时之后采集并且后续样品(如果需要)是以约3小时的间隔采集。在该保持期间的批料温度不偏离约27℃至35℃的范围。在某些实例中，加入额外的Boc2O以完成反应。用与上文制备的Boc2O溶液中使用的相同的Boc2O浓度进行加入。根据下式计算待加入的Boc2O的量：加入量＝P2×2×D2/[100-(2×D20]±2％，其中：P2＝初始加入的Boc2O的量(kg)并且D2＝通过HPLC获得的剩余的单-Boc-化合物2b的量(面积百分比)。
在反应完成后，在不超过或等于约40℃(例如20℃至40℃)的夹套温度下，真空浓缩反应混合物直至残余体积为12L±5％。以约25％w/w(5.46kg±5％或6.00L±5％)加入氨，同时保持批料温度为约20℃至约30℃并且在此温度范围下保持约15分钟至12小时。在某些实施方案中，以约25％w/w(5.46kg±5％或6.00L±5％)加入氨，同时保持批料温度为约20℃至约30℃并且在此温度范围下保持不超过或等于约1小时。添加过程为放热的。
将DCM(13.28kg±5％或10.00L±5％)加入至批料中并且在25±5℃下搅拌内容物约12分钟至12小时。在某些实施方案中，将DCM(13.28kg±5％或10.00L±5％)加入至批料中并且在25±5℃下搅拌内容物不超过或等于约30分钟。使内容物沉降并且分离约30分钟至12小时。在某些实施方案中，使内容物沉降并且分离至少或等于约45分钟。将有机相(下部相)转移至接收器中并且将水相排出弃置。产物在有机相中。
将有机相加回反应器中。将在混合槽中混合的约25％w/w的氨(2.28kg±5％或2.50L±5％)和去离子水(2.5kg±5％或2.5L±5％)加入至有机相中并且在25±5℃下搅拌约15分钟至12小时。在某些实施方案中，将在混合槽中混合的约25％w/w的氨(2.28kg±5％或2.50L±5％)和去离子水(2.5kg±5％或2.5L±5％)加入至有机相中并且在25±5℃下搅拌不超过或等于约30分钟。使内容物沉降并且分离约30分钟至12小时。在某些实施方案中，使内容物沉降并且分离至少或等于约45分钟。将有机相(下部相)转移至接收器中并且将水相排出弃置。产物在有机相中。
将有机相加回反应器中并且向有机相中加入MeOH(0.79kg±5％或1.00L±5％)并且在25±5℃下搅拌约15至约30分钟。向混合物中加入去离子水(5.0kg±5％或5.0L±5％)并且在25±5℃下搅拌约15分钟至12小时。在某些实施方案中，向混合物中加入去离子水(5.0kg±5％或5.0L±5％)并且在25±5℃下搅拌不超过或等于约30分钟。使内容物沉降并且分离约30分钟至12小时。在某些实施方案中，使内容物沉降并且分离至少或等于约1小时。将有机相(下部相)转移至接收器中并且将水相排出弃置。产物在有机相中。
将有机相加回反应器中。向有机相中加入MeOH(1.98kg±5％或2.50L±5％)并且在25±5℃下搅拌约15至约30分钟。向混合物中加入去离子水(5.0kg±5％或5.0L±5％)并且在25±5℃下搅拌约15分钟至12小时。在某些实施方案中，向混合物中加入去离子水(5.0kg±5％或5.0L±5％)并且在25±5℃下搅拌不超过或等于约30分钟。使内容物沉降并且分离约30分钟至12小时。在某些实施方案中，使内容物沉降并且分离至少或等于约2小时。将有机相(下部相)转移至接收器中并且将水相排出弃置。产物在有机相中。在不超过或等于约40℃(例如20℃至40℃)的夹套温度下，批料在真空中直至残余体积为约9L±5％。混合物可在不超过或等于约25℃(例如0℃至25℃)的温度下保持不超过或等于约48小时(例如0小时至48小时)。
表4：实施例1的部分2和部分3的HPLC方法
部分3：合成化合物4a
将去离子水(0.5kg±5％或0.5L±5％)加入至来自部分2的包含化合物3a的混合物中，保持反应温度为20±5℃。向反应混合物中加入Boc-(S)-HABA[(0.512kg)±2％，2.34mol]，并且保持温度在20±5℃范围内。用DCM(0.27kg±5％或0.20L±5％)冲洗用于加入Boc-(S)-HABA的进料系统并且将冲洗液添加至反应混合物中。在20±5℃的批料温度下搅拌混合物。
加入单水合1-羟基苯并三唑(HOBt·H2O，0.057kg±2％，0.42mol)，同时保持反应温度为20±5℃。用DCM(0.27kg±5％或0.2L±5％)冲洗用于加入HOBt·H2O的进料系统并且将冲洗液添加至反应混合物中。
将批料的pH调节至5.0±0.2，同时保持温度范围为20±5℃。通过添加2M HCl溶液来调节批料pH(视需要)。在单独的适合的容器中，通过向去离子水(6.00kg±5％或6.00L±5％)中添加浓HCl(1.392kg±5％或1.18L±5％)来制备需要的酸性溶液。pH调节通常需要加入约3.5L/kg至约4.5L/kg。在某些实例中，如果pH下降至低于约4.8(例如，约5.0+/-0.2)，则添加2M NaOH溶液(视需要)以使批料pH处于指定的5.0±0.2范围内。在某些实例中，如果需要，在适合的容器中由NaOH(0.56kg±5％)和去离子水(7.0kg±5％或7.0L±5％)制备碱性溶液。
向批料中加入EDAC[(0.447kg)±2％，2.33mol]，同时保持温度范围为20±5℃。用DCM(0.27kg±5％或0.20L±5％)冲洗用于加入EDAC的进料系统并且将冲洗液添加至反应混合物中。在20±5℃的反应温度下搅拌混合物约15分钟至6小时并且取样以检测反应是否完成。在某些实施方案中，在20±5℃的反应温度下搅拌混合物不超过或等于约1小时并且取样以检测反应是否完成。通过HPLC分析(表4中概述的方法)，化合物3a相对于化合物4a的含量不超过或等于约1.0面积％时，可视为反应完成。在每次取样时检验pH并且视需要进行调节，保持pH在约4.8至约6.0之间。在某些实例中，如果需要，则如上文描述添加HCl或NaOH溶液。在约15分钟至6小时保持时间之后收集第一样品。在某些实施方案中，在约1小时保持时间之后收集第一样品。在某些实施方案中，以约3小时的间隔收集其它样品。如果反应在收集两份样品之后未完成，则根据下式加入额外的EDAC和Boc-(S)-HABA以完成反应：加入量＝P3×D3/(100-D3)，其中：P3＝初始加入的EDAC或Boc-(S)-HABA的量(kg)并且D3＝未消耗的化合物3a的量(a/a％)。
在完成之后，向反应物中加入MeOH(1.58kg±5％或2.00L±5％)，同时保持反应温度为20±5℃。然后，向反应物中加入DCM(15.94kg±5％或12.00L±5％)，同时保持批料温度为20±5℃。然后，向反应物中加入去离子水(5.0kg±5％或5.0L±5％)，同时保持批料温度为20±5℃。通过添加2M NaOH溶液将批料的pH调节为约9.0至约10.0(视需要)，同时保持温度为25±5℃。pH调节通常需要加入约3.5L/kg至约4.5L/kg的2M NaOH。如果批料pH超过10.0，则加入2M HCl溶液以达到指定范围。在约20℃至约38℃的温度下搅拌混合物约15分钟至12小时。在某些实施方案中，在约20℃至约38℃的温度下搅拌混合物不超过或等于约30分钟。然后，使内容物沉降并且分离约30分钟至12小时。在某些实施方案中，然后使内容物沉降并且分离至少或等于约1小时。将有机相(下部相)转移至接收器中并且将水相排出弃置。产物在有机相中。将有机相加回至反应器中，随后加入MeOH(2.38kg±5％或3.00L±5％)，同时保持批料温度为约20℃至约38℃。然后，向混合物中加入去离子水(7.0kg±5％或7.0L±5％)并且在约20℃至约38℃的温度下搅拌约15分钟至12小时。在某些实施方案中，然后向混合物中加入去离子水(7.0kg±5％或7.0L±5％)并且在约20℃至约38℃的温度下搅拌不超过或等于约30分钟。使内容物沉降并且分离约30分钟至12小时。在某些实施方案中，使内容物沉降并且分离至少或等于约1小时。将有机相(下部相)转移至接收器中并且将水相排出弃置。产物在有机相中。在不超过或等于约40℃(例如，20℃至40℃)的夹套温度下，真空浓缩批料直至残余体积为约10L±5％。
部分4：化合物4a的结晶
在约5分钟至4小时内向来自部分3的批料中加入乙腈(7.87kg±5％或10.00L±5％)。在某些实施方案中，在不小于或等于约10分钟内向来自部分3的批料中加入乙腈(7.87kg±5％或10.00L±5％)。在不超过或等于约40℃(例如，20℃至40℃)的夹套温度下，真空浓缩混合物，得到约10L±5％的最终残余体积。向批料中加入乙腈(7.87kg±5％或10.00L±5％)并且在不超过或等于约40℃(例如，20℃至40℃)的夹套温度下真空浓缩，得到约10L±5％的最终残余体积。然后，加入乙腈(可变量)以实现约25L±5％的最终批料体积。反应器的内容物为白色固体的黏稠不透明浆料。
然后，将批料加热至回流(约82℃)并且保持约5分钟至12小时。在某些实施方案中，然后将批料加热至回流(约82℃)并且保持不超过或等于约15分钟。在保持时段期间，预期并非全部固体将溶解。向混合物中加入去离子水(0.375kg±5％或0.375L±5％)，同时保持回流。搅拌批料约30至约60分钟以获得均匀溶液。如果未在约30分钟至60分钟内获得均匀溶液，则加入额外份的去离子水(0.125kg±5％或0.125L±5％)以溶解剩余固体。添加更多的水通常对质量具有微小的有利作用，但可引起较低产率。在获得均匀溶液后，在约15分钟至12小时内使批料冷却至75±3℃的温度。在某些实施方案中，在获得均匀溶液后，在不超过或等于约1小时内使批料冷却至75±3℃的温度。
将化合物4a晶种(0.01kg±2％)加入批料，同时保持温度为75±3℃。用乙腈(0.08kg±5％或0.10L±5％)冲洗晶种浆料加入容器和管线并且将冲洗液添加至批料中。然后搅拌批料约15分钟至12小时。在某些实施方案中，然后搅拌批料不小于或等于约30分钟。在30分钟至12小时内使批料冷却至50±5℃的温度并且在适度搅拌下再保持约2小时至12小时，得到黏稠浆料。在某些实施方案中，在不小于或等于约2小时内使批料冷却至50±5℃的温度并且在适度搅拌下再保持约2小时至12小时，得到黏稠浆料。在约1小时至24小时内使批料冷却至约-5℃至约5℃的温度范围并且再保持约4小时至12小时。在某些实施方案中，在不小于或等于约1小时内使批料冷却至约-5至约5℃的温度范围并且再保持约4小时至12小时。过滤批料并且脱水，并且将滤饼用0±5℃乙腈(0.79kg±5％或1.00L±5％)洗涤并且脱水。
产物在真空中，在不超过或等于约55℃(例如，0℃至55℃)的温度下干燥。当干燥失重不超过或等于约1％w/w时，认为干燥完成。产物在干燥氮气的吹扫下干燥。在干燥之后，产物可用适合的筛分操作去结块。自西索米星游离碱在三个步骤内转化成化合物4a的产率为约65％。
因为约70％的高产率，至少或等于约88.08％的高纯度(在结晶之前，物质的纯度为约77.75％)以及易于过滤混合物，可选择在75±3℃下的具有1.5％去离子水的乙腈中引晶结晶，随后进行冷却。然而，在选择在75±3℃下的具有1.5％去离子水的乙腈，随后进行冷却之前，测试几种结晶程序。在表5中详细说明这些程序。使用水(约1.5％)与乙腈一起作为共溶剂可降低结晶需要的处理体积。
表5：关于化合物4a测试的结晶条件
a在结晶之前，物质的纯度为77.75％。
b所有浓度、温度、产率(以总质量计)和时间均以近似值报导。
部分5：化合物4a的表征数据
化合物4a的XRPD谱图显示于图1中。化合物4a的TGA与无水/非溶剂化物质相符，因为自25℃至189℃仅有0.1wt％变化，表明低挥发物含量(图2)。化合物4a的DSC概况显示于图3中。
实施例2-化合物6a的合成方案
下文详细描述化合物6a的一般合成方案。
部分1：化合物5a的合成
将化合物4a(1.0kg±1％)和MeOH(7.92kg±5％或10.00L±5％)加入至反应器中。将混合物加热至50±5℃的温度。向反应器中添加Boc2O(0.255kg±2％)的甲醇(0.20kg±5％或0.25L±5％)溶液，同时保持温度为50±5℃。冲洗用于加入具有甲醇(0.20kg±5％或0.25L±5％)的Boc2O溶液的进料系统并且将冲洗液添加至反应混合物中，同时保持温度为50±5℃。批料保持在50±5℃下直至反应完成。通过HPLC(关于使用的HPLC方法，参见表6)，当化合物4a的含量低于或等于约3.0面积％时，可认为反应完成。在约15分钟至12小时的反应时间之后收集用于分析的第一样品。在某些实施方案中，在3小时的反应时间之后收集用于分析的第一样品并且如果需要，以约3小时的间隔收集后续样品。如果需要完成反应，则向反应混合物中添加额外的Boc2O的甲醇溶液。根据下式计算添加量：加入量＝P1×(A2/[100-A2])±1％，其中：P1＝在反应中前期加入的Boc2O的量(kg)并且A2＝最终样品中未消耗的化合物4a的量(a/a％)。
在反应完成之后，使批料稳定在20±5℃。批料可在此温度范围下保持至多约55小时(例如，0小时至55小时)。
表6：用于实施例2的部分1和部分2的HPLC方法
部分2：化合物6a的合成
将去离子水(7.78kg±5％或7.78L±5％)加入至反应器中并且添加固体氢氧化钠(0.39kg±1％)，随后搅拌直至目测溶解。在加入氢氧化钠之后和/或在加入连二亚硫酸钠之后，可加入一部分去离子水并且用于冲洗用于加入这些材料的进料装置。使温度稳定在约0℃至5℃。向碱性水性溶液中添加连二亚硫酸钠(1.196kg±1％)，同时保持溶液温度在约0℃至约5℃。在添加期间，较高温度可产生较低的产物纯度。在约0℃至5℃下搅拌混合物约5分钟至12小时。在某些实施方案中，在约0℃至5℃下搅拌混合物不超过或等于约15分钟。应在Na2S2O4加入的约0小时至4小时内使用连二亚硫酸盐溶液。在某些实施方案中，应在Na2S2O4加入的约90分钟内使用连二亚硫酸盐溶液。
在约1小时至8小时(例如，1小时至4小时)内，将来自部分1的反应混合物添加至碱性连二亚硫酸钠溶液中，同时保持混合物温度为低于约-5℃至低于约15℃。在某些实施方案中，经约1-4小时将来自部分1的反应混合物添加至碱性连二亚硫酸钠溶液中，同时保持混合物的温度低于约10℃。添加是放热的并且较快的添加产生胶状固体。用甲醇(0.40kg±5％或0.50L±5％)冲洗用于加入反应混合物的进料系统并且将冲洗液添加至批料中。在约1小时至4小时的时段内将批料加热至约25℃至约30℃的温度。在某些实施方案中，在约2小时的时段内将批料加热至约25℃至约30℃的温度。通常，最大夹套温度为约25℃至35℃并且保持夹套与批料温度之间的ΔT不超过或等于约10℃(例如，0℃至10℃)。在某些实施方案中，最大夹套温度为约30℃并且保持夹套与批料温度之间的ΔT不超过或等于约10℃。在约25℃至30℃的温度下搅拌批料直至反应完成。较高的反应温度可产生较高量的杂质。
通过HPLC(与表6中详细描述相同的方法)，当相对滞留时间为0.43的峰含量：
低于或等于约3.0％a/a时，认为反应完成。在某些实施方案中，在加热时段结束时采集第一样品并且以约3小时的间隔采集后续样品。
在反应完成之后，在约20℃至40℃的夹套温度下，真空蒸馏混合物直至最终体积为13L±5％。在某些实施方案中，在反应完成之后，在不超过或等于约35℃的夹套温度下，真空蒸馏混合物直至最终体积为13L±5％。将IPAc(3.49kg±5％或4.00L±5％)加入至批料中，同时保持温度在约25℃至40℃。然后，将去离子水(7.0kg±5％或7.0L±5％)加入至批料中，同时保持温度在约25℃至40℃。在约30℃至40℃的温度下搅拌混合物约15分钟至12小时。在某些实施方案中，在约30℃至40℃的温度下搅拌混合物不小于或等于约20分钟。盐无需完全溶解，只要可发生相分离而不存在因为存在一些未溶解的盐而引起的问题即可。
停止搅拌并且使层分离约30分钟至12小时。在某些实施方案中，停止搅拌并且使层分离不小于或等于约1小时。将水相(水相1)转移至接收器中。将富含产物的有机相(有机相1)转移至另一接收器中。将IPAc(1.74kg±5％或2.00L±5％)加入至水相1中，保持温度在约25℃至40℃。在35±5℃的温度下搅拌混合物约15分钟至12小时。在某些实施方案中，在约35±5℃的温度下搅拌混合物不小于或等于约20分钟。盐可在低于约30℃下沉淀。停止搅拌并且使层分离约30分钟至12小时。在某些实施方案中，停止搅拌并且使层分离不小于或等于约1小时。将下部水相(水相2)送至废料中。
在适合的接收器中合并有机相1和有机相2。通过在去离子水(6.00kg±5％或6.00L±5％)中溶解NaHCO3(0.42kg±5％)来制备约6.5％w/w的碳酸氢钠水溶液。使此溶液的温度稳定在25±5℃。将约2L至6L 6.5％w/w NaHCO3溶液加入至合并的有机相中。在某些实施方案中，将约3L的6.5％w/w NaHCO3溶液加入至合并的有机相中。在25±5℃的温度下搅拌溶液约15分钟至12小时。在某些实施方案中，在约25±5℃的温度下搅拌溶液不小于或等于约20分钟。然后，停止搅拌并且使层分离约0小时至48小时。在某些实施方案中，停止搅拌并且使层分离不小于或等于约1小时。将下部水相送至废料中。有机相(有机相3)可在不超过或等于约25℃(例如，0℃至25℃)下保持约0小时至48小时。在某些实施方案中，将下部水相送至废料中。有机相(有机相3)可在不超过或等于约25℃下保持至多约24小时。
将约2L至6L的6.5％w/w NaHCO3溶液加入至有机相3中。在某些实施方案中，将约3L的6.5％w/w NaHCO3溶液加入至有机相3中。在25±5℃的温度下搅拌混合物约30分钟至12小时。在某些实施方案中，在约25±5℃的温度下搅拌混合物不小于或等于约20分钟。然后，停止搅拌并且使层分离不小于或等于约1小时。将下部水相排放至废料中。有机相(有机相4)可在不超过或等于约20℃至25℃下保持至多约24小时。在某些实施方案中，有机相(有机相4)可在不超过或等于约25℃下保持至多约24小时。
在真空中，在不超过或等于约50℃(例如，20℃至50℃)的夹套温度下蒸馏有机相4直至最终体积为3L±5％。将IPAc(2.62kg±5％或3.00L±5％)加入至批料中。在真空中，在不超过或等于约50℃(例如，20℃至50℃)的夹套温度下蒸馏混合物直至最终体积为3L±5％。将IPAc(2.62kg±5％或3.00L±5％)加入至批料中。然后，在真空中，在不超过或等于约50℃(例如，20℃至50℃)的夹套温度下蒸馏混合物直至最终体积为4.5L±5％。然后，将去离子水(0.135kg±5％或0.135L±5％)加入至批料中，同时保持温度在约35℃至40℃。将批料的温度调节至约15℃至约30℃。将DCM(5.98kg±5％或4.50L±5％)加入至批料中，同时保持温度为约15℃至30℃。在一些情况下，即使实现了化合物6a的完全溶解，混合物仍为浑浊的。
将化合物6a晶种(0.02kg±2％)加入至批料溶液中，同时保持温度为约20℃至25℃。观察到结晶，然而，结晶速率可能较慢。在约1小时至2小时内，在约20℃至25℃的温度下搅拌混合物，出现浆料。如果未观察到浆料，则使混合物冷却至约15℃至20℃的温度并且向批料溶液中添加额外的化合物6a晶种(0.02kg±2％)，同时保持温度为约15℃至20℃，持续约1小时至约2小时。然后，出现浆料。在引晶期间和在引晶之后，较低的温度可产生较低的纯度，但产生较高的产率。
使批料冷却至约15℃至25℃并且在此温度范围下搅拌约18小时至24小时。在约1小时至12小时内，使批料冷却至约5℃至约-5℃的温度并且在搅拌下，在此温度范围下保持约6小时至12小时。在某些实施方案中，在约2小时内使批料冷却至约5℃至约-5℃的温度且在搅拌下，在此温度范围下保持约6小时至12小时。该老化时间对产率而言是重要的。将批料排放至适合的过滤器中并且脱水。湿滤饼用约5℃至-5℃的DCM溶液(1.33kg±5％或1.00L±5％)洗涤，然后脱水。在不超过或等于约45℃(例如0℃至45℃)下，在真空中干燥产物。当干燥失重不超过或等于约1％w/w时，干燥完成。可在真空中用氮气吹扫来干燥产物。可在干燥操作之后筛分产物。自化合物4a至化合物6a的两个步骤内的产率为约85％。紧缩一些变量，例如蒸馏的最终体积、DCM量、含水量、引晶，以及在引晶之后的老化温度和老化时间，可提供具有典型纯度结果的典型结晶。水可能对产率具有影响，但似乎与产物质量无关。
部分3：用于化合物6a的结晶条件的优化
化合物6a在具有约1％水的二氯甲烷/乙酸异丙酯(50/50v/v)中、具有约2％水的乙酸异丙酯/二氯甲烷(71/29v/v)中和具有约8％水的乙酸异丙酯/二氯甲烷(71/29v/v)中的溶解度表现出对温度的强依赖性。在升高的温度下，可在具有约1％水的二氯甲烷/乙酸异丙酯(50/50v/v)中观察到有限的溶解度，并且可在具有约2％水的乙酸异丙酯/二氯甲烷(71/29v/v)中和具有8％水的乙酸异丙酯/二氯甲烷(71/29v/v)中观察到中等的溶解度。在反应器达到约6℃至8℃的最低温度之后均出现浊点，可能表明在所有条件下的大型介稳态区域宽度。在以约7.9mg/mL存在于具有约1％水的二氯甲烷/乙酸异丙酯(50/50v/v)的情况下，浊点直至在约6℃至8℃下约3小时至8小时时才出现。这些结果可表明在不使用引晶的情况下，可预期在主要成核事件(自发性成核)的时间方面的不一致性。此外，成核在高过饱和水平下持续进行，有时引起不良结晶度，例如溶剂夹杂物的晶体缺陷和/或形成小型粒子。
通过真空过滤来分离来自溶解度和介稳态区域宽度测定实验的各溶剂系统的选择的样品。当从具有约1％水的二氯甲烷/乙酸异丙酯(50/50v/v)分离固体时，未发现过滤问题。然而，从具有约2％和约8％水的乙酸异丙酯/二氯甲烷(71/29v/v)分离的固体观察到黏性固体和一些潮解。从具有约1％水的二氯甲烷/乙酸异丙酯(50/50v/v)分离的物质为结晶。从具有约2％水的乙酸异丙酯/二氯甲烷(71/29v/v)分离的物质为无序的，并且从具有约8％水的乙酸异丙酯/二氯甲烷(71/29v/v)分离的物质可含有少量的x射线无定形物质。
部分4：化合物6a的表征数据
化合物6a的XRPD谱图显示于图4中并且峰位置与表1中所列基本上相符。化合物6a的TGA指示在24.1℃至78.6℃的4.5wt％损失(图5)。化合物6a的DSC中的主要放热事件在231.8℃的左极限温度和-52.9kJ/kg的能量下发生(图6)。
实施例3：化合物7a的合成方案
下文详细描述化合物7a的一般合成方案。
部分1：合成化合物7a
将化合物6a(1.0kg±1％)和乙腈(3.94kg±5％<>5.00L±5％)加入至反应器中。在搅拌下，使温度稳定在约15℃至约30℃。溶液可为浑浊的。在约45℃(例如，20℃至45℃)的最高温度下真空蒸馏混合物直至最终体积为2L±5％。
采集样品以用于通过Karl Fischer测定含水量。如果含水量低于或等于约0.30％w/w，则反应进行至下一步骤。否则，将乙腈(2.36kg±5％<>3.00L±5％)加入至反应器中并且重复蒸馏直至溶液蒸馏之后的含水量通过Karl Fischer测定低于或等于约0.30％w/w。
使反应混合物冷却至约30℃至约15℃的温度并且将丙酮(3.94kg±5％<>5.00L±5％)加入至反应器中。应注意，一部分的丙酮可在加入碳酸氢钠和/或2-碘乙醇之后加入并且用于冲洗用于这些进料的进料系统。
将反应混合物加热至约33℃至约37℃的温度(目标为约35℃)。向反应器中加入碳酸氢钠(0.177kg±2％)，同时保持反应混合物的温度在约33℃至约37℃(目标为约35℃)。向反应混合物中加入2-碘乙醇(0.226kg±2％<>0.102L±2％)，同时保持反应混合物的温度在约33℃至约37℃(目标为约35℃)。在约33℃至约37℃的温度(目标为约35℃)下搅拌反应混合物，直至通过HPLC发现化合物6a相对于化合物7a的含量低于或等于约2.5面积％。如果需要完成反应，则向反应混合物中添加额外的2-碘乙醇。使用下式计算额外的2-碘乙醇的量(kg)：[P2×D/(100-D)]±2％，其中：P2为反应中初始加入的2-碘乙醇的量(kg)并且D为最终过程内对照样品中通过HPLC测定的未消耗的化合物6a的含量(面积％)。通过HPLC-UV测定面积百分比：Zorbax SB-CN，3.5μm，150×4.6mm，A：25mM K2HPO4；B：乙腈。梯度：25分钟内5-80％B，保持5分钟；再平衡5分钟，流动速率：1.0mL/min，UV：210nm，柱温：30℃。
在完成之后，使反应混合物冷却至约25℃至约20℃的温度。将1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO，0.24kg±2％)加入至反应混合物中，同时保持温度在约20℃至约25℃，并且在此温度范围下搅拌直至通过GC测定2-碘乙醇的含量低于该方法的干燥失重(<0.003％w/w)。GC方法使用具有0.32mm的I.D.的50cm DB-1柱。初始烘箱温度为约70℃，保持约1分钟，然后以约10℃/分钟匀变至约250℃。向混合物中添加去离子水(5.00kg±5％<>5.00L±5％)，保持温度在约15℃至约30℃。此添加为放热的。添加乙酸异丙酯(4.36kg±5％<>5.00L±5％)，同时保持温度在约15℃至约30℃，并且在约15℃至约30℃的温度下搅拌混合物约5分钟至12小时。在某些实施方案中，添加乙酸异丙酯(4.36kg±5％<>5.00L±5％)，同时保持温度在约15℃至约30℃，并且在约15℃至约30℃的温度下搅拌混合物不小于或等于约20分钟。然后，停止搅拌并且使层分离约30分钟至12小时。在某些实施方案中，然后停止搅拌并且使层分离至少或等于约30分钟。排放水相1(下部相)并且将有机相1排放至接收器中。产物在有机相中。
向水相1中添加乙酸异丙酯(2.62kg±5％<>3.00L±5％)并且在约15℃至约30℃的温度下搅拌混合物约15分钟至12小时。在某些实施方案中，向水相1中添加乙酸异丙酯(2.62kg±5％<>3.00L±5％)并且在约15℃至约30℃的温度下搅拌混合物不小于或等于约20分钟。停止搅拌并且使层分离至少或等于约30分钟(例如，30分钟至12小时)。将水相2(下部相)排放废置。将有机相2排放至接收器中。产物在有机相中，并且合并有机相1和有机相2。
通过在去离子水(5.80kg±5％<>5.80L±5％)中溶解氯化钠(工业级)(2.00kg±1％)来制备氯化钠水溶液。向合并的有机相中加入约2L至6L的氯化钠水溶液并且在约15℃至约30℃的温度下搅拌混合物约15分钟至12小时。在某些实施方案中，向合并的有机相中加入约3L的氯化钠水溶液并且在约15℃至约30℃的温度下搅拌混合物不小于或等于约20分钟。停止搅拌并且使层分离约15分钟至12小时。在某些实施方案中，停止搅拌并且使层分离至少或等于约30分钟。将水相3(下部相)排放废置。将含有产物的有机相3排放至接收器中。
向合并的有机相中加入约2L至6L的氯化钠水溶液并且在约15℃至约30℃的温度下搅拌混合物约15分钟至12小时。在某些实施方案中，向合并的有机相中加入约3L的氯化钠水溶液并且在约15℃至约30℃的温度下搅拌混合物不小于或等于约20分钟。停止搅拌并且使层分离至少或等于约30分钟(例如，30分钟至12小时)。将水相4(下部相)排放废置。将含有产物的有机相4排放至接收器中。
在约20℃至50℃(例如，50℃)的最大夹套温度下真空蒸馏有机相直至最终体积为2L±5％。向混合物中加入乙腈(8.03kg±5％<>10.20L±5％)并且在约20℃至50℃(例如，50℃)的最大夹套温度下真空蒸馏混合物直至最终体积为7.2L±5％。向溶液中加入乙酸异丙酯(0.70kg±5％<>0.80L±5％)和去离子水(0.095kg±2％<>0.095L±2％)并且将溶液加热至约70℃至约80℃的温度以确保化合物7a完全溶解。
使化合物7a溶液冷却至约65℃至约60℃的温度。如果在添加晶种之前发生结晶，则可将混合物再次加热至约70℃至约80℃的温度直至完全溶解。在添加晶种之前，使混合物冷却至约65℃至约60℃的温度。将化合物7a晶种(0.02kg±5％kg)加入至化合物7a溶液中，同时保持温度在约60℃至约65℃。用乙腈(0.04kg±5％<>0.05L±5％)冲洗用于加入化合物7a晶种的进料系统并且将冲洗液添加至反应混合物中。在约60℃至约65℃的温度下搅拌混合物约4小时至约6小时。形成极黏稠的悬浮液。
在约12小时内使混合物冷却至约5℃至约0℃的温度并且将混合物在此温度范围下搅拌约1小时至约2小时。目标冷却速率为约5-10℃/小时。过滤产物并且用乙腈(2.83kg±5％<>3.60L±5％)洗涤，随后冷却至约0℃至约5℃的温度。然后，在低于或等于约45℃(例如，0℃至45℃)的温度下真空干燥产物直至干燥失重低于或等于约1％w/w。通过氮气吹扫来干燥产物。可在干燥期间或在干燥之后筛分产物。化合物7a的产率为约90％。
部分2：用卤代乙醇进行的6'胺烷基化的优化
在选择ACN的共沸蒸馏之前测试6'氨基烷基化的几种条件，然后添加丙酮、2-碘乙醇和碳酸氢钠，并且使用DABCO淬灭反应。
最初研究两种方法以用卤代乙醇来烷基化6'胺。在第一种方法中，使用邻硝基苯磺酰氯(硝基苯磺酰基-Cl)活化6'胺，得到相应的6'硝基苯磺酸氨基酯。随后在具有或不具有TBDMS羟基保护的情况下，使用2-碘乙醇或2-溴乙醇进行的硝基苯磺酸酯的烷基化并非是最佳的，并且通过溶剂(例如，THF、ACN或DMF)、碱(例如，DIPEA或K2CO3)和温度(例如，环境温度至约80℃)的改变改善很小。第二种方法，在环境温度下，在NaI和Na2CO3的存在下使用2-溴乙醇引导6'胺烷基化可能提供更完全的转化和更清洁的粗产物。选择2-溴乙醇、碘化钠和碳酸钠条件以用于进一步评估和研发。
发现约2摩尔当量至约3摩尔当量的2-溴乙醇可改善反应条件，其中在约2当量下形成略微较少的二烷基化副产物。转化率的范围为约51％至68％，其中需要约1当量至2当量的NaI以实现>65％转化率。然而，溴乙醇和碘化钠被鉴定为反应混合物中的水的可能的主要贡献者。反应混合物中的水对于结果并非最佳并且可能与较高水平的二烷基化副产物相关。化合物6a也可能向批料中供应大量水，但这可使用乙腈通过共沸蒸馏来去除。其它共沸溶剂可能不太有效，例如乙醇，或稍后影响产物沉淀(异丙醇)。丙酮被鉴定为用于烷基化反应的可能的优选溶剂。尽管不受理论限制，但基于LC/MS证据假设，潜在丙酮亚铵物质的中介体可避免过度烷基化。尽管不受理论限制，但可能批料中的水抑制此假设的亚胺形成或使此假设的亚胺去稳定，其使得形成二烷基化副产物。尽管不受理论限制，碳酸钠作为干燥剂的作用可为显著的，因为其与碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、硫酸钠、磷酸钠和DIPEA相比产生更高的产率。与约-10℃、约0℃和约23℃相比，约35℃的反应温度提供了最大的相对转化程度，以及最小相对量的二烷基化副产物。较高的反应温度(例如约50℃)可引起形成较多的二烷基化副产物。
然而，因为溴乙醇和碘化钠潜在地为反应混合物中的水的主要贡献者，引起副产物形成，并且用于原位产生2-碘乙醇，所以也测试2-碘乙醇。与2-碘乙醇相比，溴乙醇也得到了慢得多的反应。使用含约1.2摩尔当量的2-碘乙醇的丙酮足以在约35℃下，在约24小时内得到约86％产率的化合物7a，仅具有约2％的化合物6a和约2.6％的二烷基化杂质。使用约1.1摩尔当量的2-碘乙醇得到约83％产率的化合物7a，具有约6.9％的化合物6a和约1.5％的二烷基化杂质，并且使用约1.5摩尔当量的2-碘乙醇得到约87％产率的化合物7a，具有约1.9％的化合物6a和约2.3％的二烷基化杂质。较长的反应时间(约41小时或约48小时)可引起化合物7a减少，同时不进一步消耗化合物6a。将NaHCO3作为用于反应的碱进行测试，并且相对于Na2CO3、Na2SO4、三甲胺、原甲酸三甲酯和六甲基二硅氮烷，NaHCO3可为优选的。与NaHCO3和Na2SO4相比，Na2CO3在反应结束时引起相对较高的最终pH和较高量的二烷基化副产物，并且Na2SO4引起在分离的产物中出现新杂质。DABCO可为用于过量2-碘乙醇的优选淬灭剂，因为其它测试的清除剂(例如二甲基胺、三甲胺、二乙醇胺、水性氢氧化钠、DBU、半胱氨酸和MeOH)显示在过程内与分离的产物含量之间的约63％至1030％的二烷基化副产物的增加，这表明可能没有破坏残余2-碘乙醇。
对于使用丙酮、2-碘乙醇和碳酸氢钠的胺烷基化反应，随后用DABCO淬灭反应，发现化合物6a在约5体积的ACN中共沸干燥起良好作用。约5体积的丙酮、NaHCO3和约1.2摩尔当量的2-碘乙醇以及约20℃至40℃的反应温度的组合条件实现了＜2％的化合物6a，以及低水平的二烷基化副产物。在某些实施方案中，约5体积的丙酮、NaHCO3和约1.2摩尔当量的2-碘乙醇以及约35℃的反应温度的组合条件实现了<2％的化合物6a，以及低水平的二烷基化副产物。此外，发现使用通过盐水进行的简化后处理以及不进行酸和碱萃取来制备的化合物7a的质量可优于使用酸和碱萃取的更繁琐的后处理。此外，用盐水洗涤代替水洗涤与摩尔产率增加约15个百分点以及没有产物质量损失相关。
部分3：用于化合物7a的结晶条件的优化
在选择通过引晶使粗品化合物7a从掺杂有约0.75-2％w/w水的约8体积的10％v/vIPAc/ACN中结晶之前测试几种结晶程序(参见表7至表11)。此外，在引晶温度下的长保持时间(在约60℃至约65℃下>2小时)和缓慢的冷却匀变(以约5-10℃/小时从约60℃降至约0℃)可以是获得流动浆料的最佳条件。此程序基本上清除未反应的化合物6a、五-Boc杂质(总共清除约63％)和二烷基化副产物(清除约36％)，并且可得到易于过滤且可洗涤的固体产物。来自IPAc/ACN的结晶化合物7a的脱水性质可改善母液中杂质的去除，因为产物为针状或棒状晶体。相比之下，用IPAc和正庚烷进行的实验产生无定形物质，其过滤和脱水缓慢，在产物中留有杂质。
表7：化合物7a的早期结晶尝试(不引晶)
(a)黏稠、不可搅拌的浆料。添加其它溶剂(通常5体积)以实现过滤。表8：使用不同溶剂/反溶剂组合进行的结晶
(a)浆料。(b)在室温下，乙腈和庚烷是不可混溶的。(c)黏稠、不可搅拌的浆料。添加其它溶剂(通常5体积)以实现过滤。(d)添加固体化合物7a，但不用作晶种。(e)允许结晶以形成晶体，持续4小时，然后加热至几乎回流以溶解固体。使溶液冷却至室温并且搅拌15小时，随后收集固体。当结晶过程缓慢冷却时，所得产物具有细针状形态。
表9：使用各种ACN/IPAc溶剂系统进行的较大规模引晶结晶
(a)于1L反应器中的固体物质。
表10：含水量调节至0.5％至1％的引晶结晶
(a)含水量调节至0.5％。(b)含水量调节至1％。(c)含水量调节至2.7％。(d)三种温度循环65-40、70-40、70-0；形成的晶体为“棒状”。(e)使用干燥晶种。(f)用化合物7a“棒”而非针进行引晶。
表11：用ACN-IPAc结晶进行的化合物6a至化合物7a的过程
(a)含水量调节至约0.3％。(b)含水量调节至约0.5％。(c)低回收率可能归因于含水量的不当调节。(d)含水量调节至3.5％。此条目使用盐水洗涤程序代替酸/碱后处理以针对产物损失和试剂去除进行筛选。表中的其它条目仅使用水洗涤程序代替酸/碱处理。
含水量在控制结晶的稳健性中可以是重要的。在约0％至2％添加水的情况下，存在不同的介稳态区域测定。在约0％添加水(约0.2％至0.3％含水量)的情况下的“无水”操作产生宽介稳态区域，在约55℃至60℃时出现澄清点，并且在低于环境温度(约8℃至15℃)时出现浊点。在添加约0.5％至2％水的情况下，介稳态区域显著收缩并且在较高温度时出现澄清点。观察结果表明混合物中的一定水平的水(初始为约0.5％至1％)可使结晶的可再现性和稳健性更高。在化合物6a至化合物7a的后处理期间，在共沸干燥溶剂从IPAc换成ACN之后的卡尔-费歇尔水测定(Karl-Fischer water determination)显示溶液几乎是干燥的(约200ppm水)，使得在共沸干燥之后进行的结晶是以具有极宽的介稳态区域的无水模式进行操作。这可引起非常慢的去饱和并且自发性成核的机率增加。在添加约0.5％至2％水的情况下的结晶可能可再现性更高、回收率恒定(通常大于约80％)并且纯度提高。
部分4：化合物7a的表征数据
化合物7a的XRPD谱图显示于图7中并且峰位置与表2中所列基本上相符。化合物7a的TGA概况显示于图8中。化合物7a的DSC概况显示于图9中。
实施例4：合成硫酸普拉唑霉素
部分1：化合物8a的合成
将化合物7a(1.0kg±1％，1.00mol)加入至反应器中。加入二氯甲烷(5.0L±5％)并且使混合物冷却至约0℃至5℃。将三氟乙酸(TFA，3.0L±5％，39.5mol)以一定速率加入至混合物中，以保持温度在约0℃至5℃。然后，将混合物加热至约20℃至25℃并且搅拌约1小时至2小时。然后，在保持反应器夹套温度为约20℃至40℃的情况下，真空蒸馏混合物直至最终体积为3L±5％。在某些实施方案中，然后在保持反应器夹套温度为约30℃的情况下，真空蒸馏混合物直至最终体积为3L±5％。然后使混合物冷却至约20℃至25℃，然后搅拌约1小时至4小时，然后冷却至约0℃至10℃。然后在保持温度在约0℃至10℃的情况下，将所得溶液加入至加有水(约2.5L，预先冷却至约0℃至5℃)的反应器中。
向反应器中加入乙酸异丙酯(IPAc，3.0L±5％)并且搅拌混合物约20分钟至30分钟，然后停止搅拌并且使层分离。排出下部水层(水相1)并且通过加入水(约0.5L±5％)来萃取有机相两次，并且搅拌混合物约15分钟至12小时，然后停止搅拌并且使层分离。在某些实施方案中，排出下部水层(水相1)并且通过加入水(约0.5L±5％)来萃取有机相两次，并且搅拌混合物约30分钟，然后停止搅拌并且使层分离。收集各下部水层(水相2和水相3)并且与水相1合并。然后通过加入IPAc(3.0L±5％)来用IPAc洗涤合并的水相三次以去除TFA，并且搅拌约20分钟至30分钟，然后停止搅拌并且使层分离。排出下部水相层，并且测量pH以确保pH>2.0。如果pH≤2.0，则重复IPAc洗涤直至pH大于约2.0。
部分2：硫酸普拉唑霉素的合成
然后，将来自部分1的水相用水稀释至最终体积为9.0L±5％，并且用氨水溶液(通过在水(96kg±5％)中稀释约25％氨(4kg±5％)来制备)处理直至pH为约5.8至约6.2。测量电导率以确保电导率小于或等于约20mS/cm(例如，0mS/cm至20mS/cm)。如果电导率高于20mS/cm，则再添加水以使电导率小于或等于约20mS/cm(例如，0mS/cm至20mS/cm)。
通过将溶液加入至离子交换柱中来通过离子交换色谱纯化粗品化合物8a TFA盐溶液，该离子交换柱含有预先转化成氨形式的Amberlite CG-50(1型)树脂(2.17kg)。柱用水(1倍柱体积±5％)洗脱以洗脱三氟乙酸铵，然后用氨水溶液(通过在水(96.0kg±5％)中稀释约25％氨(2.0kg±5％)来制备)洗脱。通过UV吸收来监测色谱。收集级分并且通过UPLC分析，合并具有大于约95％(以面积计)化合物8a游离碱(不含TFA盐的化合物)的级分。
使合并的色谱级分通过过滤器(孔隙度≤5微米)并且用水(1L±5％)冲洗过滤器。通过经由Dow Filmtec XLE膜进行的纳米过滤来将所得溶液浓缩至最终体积为16L±5％，保持温度在约0℃至10℃。然后，通过经由Dow Filmtec XLE膜的透滤来去除氨。
使化合物8a游离碱的溶液冷却至约0℃至5℃并且用硫酸水溶液(通过使纯硫酸(0.51kg±5％)溶解于去离子水(0.72L±5％)中来制备)处理，直至pH为约6.0至6.5。使所得硫酸普拉唑霉素溶液通过活性炭过滤器(R55SP)并且用水洗涤过滤器。
通过使用Dow Filmtec XLE膜的纳米过滤来浓缩溶液，然后经由0.22微米过滤器过滤。然后将所得溶液供应至喷雾干燥器中，保持喷雾干燥器出口温度为约60℃至100℃以收集呈无定形固体的硫酸普拉唑霉素。
实施例5：用于从西索米星制备(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a))的示例性程序
实施例5a
向配备有顶置式搅拌器的夹套式玻璃反应器中加入西索米星游离碱(300.0g，0.670mol，KF＝5.65)，随后加入甲醇(1500mL)和二氯甲烷(1500mL)。在溶解之后，使反应温度稳定在15℃。在3小时内，向反应器中添加苯并三唑氨基甲酸对硝基苄酯(207g，0.694mol，1.04当量)的二氯甲烷(4200mL)溶液，保持反应温度为约15℃。用二氯甲烷(300mL)冲洗来完成添加。在30分钟之后，对反应物进行取样并且通过HPLC分析(西索米星的消耗)认定反应完成。粗品反应混合物真空浓缩至最终体积为1500mL。向反应混合物中加入甲醇(4500mL)并且进行第二次真空浓缩，直至4500mL的目标体积。
向反应混合物中加入甲醇(900mL)并且使温度稳定在27.5℃。依次加入三乙胺(442mL，3.189mol，4.76当量)和二水合乙酸锌(487g，2.219mol，3.31当量)并且搅拌混合物1小时。在70分钟内，向反应溶液中添加预先制备的二碳酸二-叔丁酯(759g，3.478mol，5.19当量)的甲醇(600mL)溶液。用甲醇(60mL)冲洗来完成转移。在添加之后，在27.5℃搅拌反应物9.5小时，对反应物进行取样并且通过HPLC分析认定反应完成((((2S,3R)-3-氨基-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-二氨基-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯和单-Boc保护的中间体(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-二氨基-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯的消耗)。将粗品反应混合物真空浓缩至最终体积为3600mL。使温度稳定在20℃至30℃，并且用在1.5小时内添加25％氨(1800mL)来淬灭反应(注意：放热添加，控制添加速率以保持反应温度为20℃至30℃)。添加二氯甲烷(3000mL)并且搅拌两相混合物20分钟，然后停止搅拌并且使层分离。将下部富含产物的有机层(OP1)转移至接收器中，同时将上部经消耗的水层(AQ1)转移至废料中。将OP1转移回反应器中，向其中加入水(750mL)和25％氨(750mL)。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP2)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ2)转移至废料中。将OP2转移回反应器中，向其中加入甲醇(300mL)和水(1500mL)。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP3)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ3)转移至废料中。将OP3转移回反应器中，向其中加入甲醇(300mL)和水(1500mL)。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP4)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ4)转移至废料中。使最终经洗涤的有机相(OP4)返回反应器中并且真空浓缩至体积为2700mL。
向反应器中添加水(150mL)、Boc-(S)-HABA(153g，0.698mol，1.04当量)和1-羟基苯并三唑(17g，0.125mol，0.19当量)。在每次加入固体(Boc-(S)-HABA和1-羟基苯并三唑)之后，使用二氯甲烷(60mL)冲洗进料系统。使用2M盐酸(1250mL)将反应混合物的pH调节至5.5。在pH调节之后，向反应混合物中加入1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸(133g，0.694mol，1.03当量)。使用二氯甲烷(60mL)冲洗固体进料。在70分钟之后，对反应物进行取样并且通过HPLC认定反应完成((((2S,3R)-2-(((1R,2R,3S,4R,6S)-4-氨基-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)氨基甲酸4-硝基苄酯的消耗)。向反应混合物中加入甲醇(600mL)，随后加入二氯甲烷(3600mL)和水(1500mL)。使用氢氧化钠(1200mL)将pH调节至9.5。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP5)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ5)转移至废料中。使OP5返回反应器中，随后加入水(2100mL)。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP6)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ6)转移至废料中。使OP6返回反应器中并且真空浓缩至最终体积为3000mL。向反应器中加入乙腈(3000mL)并且真空浓缩混合物直至3000mL的最终目标体积。向反应器中加入乙腈(3000mL)并且真空浓缩混合物直至3000mL的最终目标体积。向反应混合物中加入乙腈(约4500mL)直至7500mL的最终目标体积。
将混合物加热至回流(83℃)并且依次添加两份的水(75mL和38mL)以产生溶液。使溶液冷却至75℃，随后向反应混合物中加入(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a)、晶种)(3g，0.0029mol，0.004当量)。在5小时内使新形成的浆料冷却至3℃，并且在0℃至5℃下再搅拌4小时。过滤混合物，用乙腈(两份300mL)洗涤并且真空干燥，得到(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a))(345.19g，50％摩尔产率)。
实施例5b
向配备有顶置式搅拌器的夹套式玻璃反应器中加入西索米星游离碱(300.0g，0.670mol，1当量，KF＝5.65)，随后加入甲醇(1500mL)和二氯甲烷(1500mL)。在溶解之后，使反应温度稳定在15℃。在3小时内向反应器中添加苯并三唑氨基甲酸对硝基苄酯(207g，0.694mol，1.04当量)的二氯甲烷(4200mL)溶液，保持反应温度为约15℃。通过用二氯甲烷(300mL)冲洗来完成添加。在30分钟之后，对反应物进行取样并且通过HPLC分析(西索米星的消耗)认定反应完成。将粗品反应混合物真空浓缩至最终体积为1500mL。
向反应混合物中加入甲醇(4500mL)并且使温度稳定在20℃。依次加入三乙胺(498mL，3.593mol，5.36当量)和二水合乙酸锌(425g，1.935mol，2.89当量)并且搅拌混合物1小时。在80分钟内向反应溶液中添加预先制备的二碳酸二-叔丁酯(894g，4.096mol，6.11当量)的甲醇(600mL)溶液。用甲醇(60mL)冲洗来完成转移。在添加之后，在20℃下搅拌反应物5小时，对反应物进行取样并且通过HPLC分析认定反应完成((((2S,3R)-3-氨基-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-二氨基-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯和单-Boc保护的中间体(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-二氨基-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯的消耗)。将粗品反应混合物真空浓缩至最终体积为3000mL。使温度稳定在20℃至30℃并且用在1.5小时内添加25％氨(1500mL)来淬灭反应(注意：放热添加，控制添加速率以保持反应温度在20℃至30℃)。添加二氯甲烷(3000mL)并且搅拌两相混合物，随后停止搅拌并且使层分离。将下部富含产物的有机层(OP1)转移至接收器中，同时将上部经消耗的水层(AQ1)转移至废料中。将OP1转移回反应器中，向其中加入水(750mL)和25％氨(750mL)。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP2)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ2)转移至废料中。将OP2转移回反应器中，向其中加入甲醇(225mL)和水(1500mL)。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP3)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ3)转移至废料中。将OP3转移回反应器中，向其中加入甲醇(225mL)和水(1500mL)。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP4)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ4)转移至废料中。使最终经洗涤的有机相(OP4)返回反应器中并且真空浓缩至体积为2700mL。
向反应器中添加水(150mL)、Boc-(S)-HABA(153g，0.698mol，1.04当量)和1-羟基苯并三唑(17g，0.126mol，0.19当量)。在每次加入固体(Boc-(S)-HABA和1-羟基苯并三唑)之后，使用二氯甲烷(60mL)冲洗进料系统。使用2M盐酸(1098mL)将反应混合物的pH调节至6.2。在pH调节之后，向反应混合物中加入1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸(133g，0.694mol，1.03当量)。使用二氯甲烷(60mL)冲洗固体进料。在2小时之后，对反应物进行取样并且通过HPLC认定反应完成((((2S,3R)-2-(((1R,2R,3S,4R,6S)-4-氨基-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)氨基甲酸4-硝基苄酯的消耗)。向反应混合物中加入甲醇(525mL)，然后加入二氯甲烷(3600mL)和水(1500mL)。使用氢氧化钠(365mL)将pH调节至8.5。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP5)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ5)转移至废料中。使OP5返回反应器中，随后加入水(2100mL)。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP6)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ6)转移至废料中。使OP6返回反应器中并且真空浓缩至最终体积为3000mL。向反应器中加入乙腈(3000mL)并且真空浓缩混合物至3000mL的最终目标体积。向反应器中加入乙腈(3000mL)并且真空浓缩混合物至3000mL的最终目标体积。向反应混合物中加入乙腈(约6000mL)至9000mL的最终目标体积。
将混合物加热至回流(83℃)并且依次添加两份的水(75mL和38mL)以产生溶液。使溶液冷却至75℃，随后向反应混合物中加入(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a)、晶种)(3g，0.0029mol，0.004当量)。在5小时内使新形成的浆料冷却至3℃并且在0℃至5℃下再搅拌4小时。过滤混合物，用乙腈(两份300mL)洗涤并且真空干燥，得到(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a))(340.68g，49％摩尔产率)。
实施例5c
向配备有顶置式搅拌器的夹套式玻璃反应器中加入西索米星游离碱(300.0g，0.670mol，1当量，KF＝5.65)，随后加入甲醇(1500mL)和二氯甲烷(1500mL)。在溶解之后，使反应温度稳定在15℃。在3小时内向反应器中添加苯并三唑氨基甲酸对硝基苄酯(189g，0.664mol，0.99当量)的二氯甲烷(4200mL)溶液，保持反应温度为约15℃。用二氯甲烷(300mL)冲洗来完成添加。在29分钟之后，对反应物进行取样并且通过HPLC分析(西索米星的消耗)认定反应完成。将粗品反应混合物真空浓缩至最终体积为1500mL。向反应混合物中加入甲醇(4500mL)并且进行第二次真空浓缩，直至4500mL的目标体积。
向反应混合物中加入甲醇(900mL)并且使温度稳定在35℃。依次加入三乙胺(385mL，2.777mol，4.14当量)和二水合乙酸锌(549g，2.501mol，3.73当量)并且搅拌混合物1小时。在60分钟内向反应溶液中添加预先制备的二碳酸二-叔丁酯(620g，2.841mol，4.24当量)的甲醇(600mL)溶液。用甲醇(60mL)冲洗来完成转移。在添加之后，在35℃下搅拌反应物5小时，对反应物进行取样并且通过HPLC分析认定反应完成((((2S,3R)-3-氨基-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-二氨基-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯和单-Boc保护的中间体(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-二氨基-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯的消耗)。将粗品反应混合物真空浓缩至最终体积为4200mL。使温度稳定在20℃至30℃，并且用在1小时27分钟内添加25％氨(2100mL)来淬灭反应(注意：放热添加，控制添加速率以保持反应温度在20℃至30℃)。添加二氯甲烷(3000mL)并且搅拌两相混合物20分钟，随后停止搅拌并且使层分离。将下部富含产物的有机层(OP1)转移至接收器中，同时将上部经消耗的水层(AQ1)转移至废料中。将OP1转移回反应器中，向其中加入水(750mL)和25％氨(750mL)。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP2)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ2)转移至废料中。将OP2转移回反应器中，向其中加入甲醇(375mL)和水(1500mL)。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP3)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ3)转移至废料中。将OP3转移回反应器中，向其中加入甲醇(375mL)和水(1500mL)。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP4)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ4)转移至废料中。使最终经洗涤的有机相(OP4)返回反应器中并且真空浓缩至体积为2700mL。
向反应器中添加水(150mL)、Boc-(S)-HABA(153g，0.698mol，1.04当量)和1-羟基苯并三唑(17g，0.126mol，0.19当量)。在每次加入固体(Boc-(S)-HABA和1-羟基苯并三唑)之后，使用二氯甲烷(60mL)冲洗进料系统。使用2M盐酸(1250mL)将反应混合物的pH调节至4.8。在pH调节之后，向反应混合物中加入1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸(133g，0.694mol，1.03当量)。使用二氯甲烷(60mL)冲洗固体进料。在70分钟之后，对反应物进行取样并且通过HPLC认定反应完成((((2S,3R)-2-(((1R,2R,3S,4R,6S)-4-氨基-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)氨基甲酸4-硝基苄酯的消耗)。向反应混合物中加入甲醇(675mL)，随后加入二氯甲烷(3600mL)和水(1500mL)。使用氢氧化钠(1264mL)将pH调节至10.5。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP5)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ5)转移至废料中。使OP5返回反应器中，随后加入水(2100mL)。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP6)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ6)转移至废料中。使OP6返回反应器中并且真空浓缩至最终体积为3000mL。向反应器中加入乙腈(3000mL)并且真空浓缩混合物至3000mL的最终目标体积。向反应器中加入乙腈(3000mL)并且真空浓缩混合物至3000mL的最终目标体积。向反应混合物中加入乙腈(约3000mL)至6000mL的最终目标体积。
将混合物加热至回流(83℃)并且依次添加两份的水(75mL和38mL)以产生溶液。使溶液冷却至75℃，随后向反应混合物中加入(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a)，晶种)(3g，0.0029mmol，0.004当量)。在5小时内使新形成的浆料冷却至3℃并且在0℃至5℃下再搅拌4小时。过滤混合物，用乙腈(两份300mL)洗涤并且真空干燥，得到(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a))(347.03g，50％产率)。
实施例5d
向配备有顶置式搅拌器的夹套式玻璃反应器中加入西索米星游离碱(90.0g，KF＝5.65)，随后加入甲醇(450mL)和二氯甲烷(450mL)。在溶解之后，使反应温度稳定在15℃。在3小时内向反应器中添加苯并三唑氨基甲酸对硝基苄酯(62g)的二氯甲烷(1260mL)溶液，保持反应温度为约15℃。用二氯甲烷(90mL)冲洗来完成添加。在32分钟之后，对反应物进行取样并且通过HPLC分析(西索米星的消耗)认定反应完成。将粗品反应混合物真空浓缩至最终体积为450mL。
向反应混合物中加入甲醇(1350mL)并且将反应物进一步真空浓缩至1350mL的最终目标体积。向反应混合物中加入第二份的甲醇(270mL)并且使温度稳定在27.5℃。依次加入三乙胺(132mL，0.952mol，4.74当量)和二水合乙酸锌(146g，0.665mol，3.31当量)并且搅拌混合物1小时。在70分钟内向反应溶液中添加预先制备的二碳酸二-叔丁酯(228g，1.045mol，5.19当量)的甲醇(180mL)溶液。用甲醇(18mL)冲洗来完成转移。在添加之后，在27.5℃下搅拌反应物13小时，对反应物进行取样并且通过HPLC分析认定反应完成((((2S,3R)-3-氨基-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-二氨基-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯和单-Boc保护的中间体(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-二氨基-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯的消耗)。将粗品反应混合物真空浓缩至最终体积为1080mL。使温度稳定在20℃至30℃并且用在37分钟内添加25％氨(540mL)来淬灭反应(注意：放热添加，控制添加速率以保持反应温度在20℃至30℃)。添加二氯甲烷(900mL)并且搅拌两相混合物20分钟，随后停止搅拌并且使层分离。将下部富含产物的有机层(OP1)转移至接收器中，同时将上部经消耗的水层(AQ1)转移至废料中。将OP1转移回反应器中，向其中加入水(225mL)和25％氨(225mL)。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP2)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ2)转移至废料中。将OP2转移回反应器中，向其中加入甲醇(90mL)和水(450mL)。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP3)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ3)转移至废料中。将OP3转移回反应器中，向其中加入甲醇(90mL)和水(450mL)。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP4)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ4)转移至废料中。使最终经洗涤的有机相(OP4)返回反应器中并且真空浓缩至体积为810mL。
向反应器中添加水(45mL)、Boc-(S)-HABA(46g，0.210mol，1.04当量)和1-羟基苯并三唑(5g，0.037mol，0.18当量)。在每次加入固体(Boc-(S)-HABA和1-羟基苯并三唑)之后，使用二氯甲烷(18mL)冲洗进料系统。使用2M盐酸(380mL)将反应混合物的pH调节至5.5。在pH调节之后，向反应混合物中加入1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸(40g，0.209mol，1.04当量)。使用二氯甲烷(18mL)冲洗固体进料。在2小时40分钟之后，对反应物进行取样并且通过HPLC认定反应完成((((2S,3R)-2-(((1R,2R,3S,4R,6S)-4-氨基-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)氨基甲酸4-硝基苄酯的消耗)。向反应混合物中加入甲醇(180mL)，然后加入二氯甲烷(1080mL)和水(450mL)。使用氢氧化钠(400mL)将pH调节至9.5。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP5)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ5)转移至废料中。使OP5返回反应器中，随后加入水(630mL)。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP6)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ6)转移至废料中。使OP6返回反应器中并且真空浓缩至最终体积为3000mL。向反应器中加入乙腈(900mL)并且真空浓缩混合物至900mL的最终目标体积。向反应器中加入乙腈(900mL)并且真空浓缩混合物至900mL的最终目标体积。向反应混合物中加入乙腈(约1350mL)至2250mL的最终目标体积。
将混合物加热至回流(约80℃)并且依次添加两份的水(23mL和11mL)以产生溶液。使溶液冷却至75℃，随后向反应混合物中加入(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a)、晶种)(1g，0.0010mol，0.005当量)。在5小时内使新形成的浆料冷却至3℃并且在0℃至5℃下再搅拌4小时。过滤混合物，用乙腈(两份300mL)洗涤并且真空干燥，得到(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a))(105.43g，51％摩尔产率)。
实施例5e
向配备有顶置式搅拌器的夹套式玻璃反应器中加入西索米星游离碱(300.0g，0.670mol，1当量，KF＝5.65)，随后加入甲醇(1500mL)和二氯甲烷(1500mL)。在溶解之后，使反应温度稳定在15℃。在3小时内向反应器中添加苯并三唑氨基甲酸对硝基苄酯(226g，0.758mol，1.13当量)的二氯甲烷(4200mL)溶液，保持反应温度为约15℃。用二氯甲烷(300mL)冲洗来完成添加。在30分钟之后，对反应物进行取样并且通过HPLC分析(西索米星的消耗)认定反应完成。将粗品反应混合物真空浓缩至最终体积为1500mL。向反应混合物中加入甲醇(4500mL)并且进行第二次真空浓缩至4500mL的目标体积。
向反应混合物中加入甲醇(900mL)并且使温度稳定在20℃。依次加入三乙胺(498mL，3.593mol，5.36当量)和二水合乙酸锌(425g，1.936mol，2.89当量)并且搅拌混合物1小时。在60分钟内向反应溶液中添加预先制备的二碳酸二-叔丁酯(894g，4.096mol，6.11当量)的甲醇(600mL)溶液。用甲醇(60mL)冲洗来完成转移。在添加之后，在20.0℃下搅拌反应物9小时，对反应物进行取样并且通过HPLC分析认定反应完成((((2S,3R)-3-氨基-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-二氨基-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯和单-Boc保护的中间体(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-二氨基-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯的消耗)。将粗品反应混合物真空浓缩至最终体积为3000mL。使温度稳定在20℃至30℃并且用在109分钟内添加25％氨(1500mL)来淬灭反应(注意：放热添加，控制添加速率以保持反应温度在20℃至30℃)。添加二氯甲烷(3000mL)并且搅拌两相混合物20分钟，随后停止搅拌并且使层分离。将下部富含产物的有机层(OP1)转移至接收器中，同时将上部经消耗的水层(AQ1)转移至废料中。将OP1转移回反应器中，向其中加入水(750mL)和25％氨(750mL)。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP2)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ2)转移至废料中。将OP2转移回反应器中，向其中加入甲醇(225mL)和水(1500mL)。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP3)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ3)转移至废料中。将OP3转移回反应器中，向其中加入甲醇(225mL)和水(1500mL)。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP4)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ4)转移至废料中。使最终经洗涤的有机相(OP4)返回反应器中并且真空浓缩至体积为2700mL。
向反应器中添加水(150mL)、Boc-(S)-HABA(153g，0.698mol，1.04当量)和1-羟基苯并三唑(17g，0.126mol，0.19当量)。在每次加入固体(Boc-(S)-HABA和1-羟基苯并三唑)之后，使用二氯甲烷(60mL)冲洗进料系统。使用2M盐酸(1122mL)将反应混合物的pH调节至6.2。在pH调节之后，向反应混合物中加入1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸(133g，0.694mol，1.03当量)。使用二氯甲烷(60mL)冲洗固体进料。在4小时之后，对反应物进行取样并且通过HPLC认定反应完成((((2S,3R)-2-(((1R,2R,3S,4R,6S)-4-氨基-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)氨基甲酸4-硝基苄酯的消耗)。向反应混合物中加入甲醇(525mL)，随后加入二氯甲烷(3600mL)和水(1500mL)。使用氢氧化钠(430mL)将pH调节至8.5。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP5)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ5)转移至废料中。使OP5返回反应器中，随后加入水(2100mL)。通过搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部富含产物的有机层(OP6)转移至接收器中，同时将上部水层(AQ6)转移至废料中。使OP6返回反应器中并且真空浓缩至最终体积为3000mL。向反应器中加入乙腈(3000mL)并且真空浓缩混合物至3000mL的最终目标体积。向反应器中加入乙腈(3000mL)并且真空浓缩混合物至3000mL的最终目标体积。向反应混合物中加入乙腈(约6000mL)至9000mL的最终目标体积。
将混合物加热至回流(83℃)并且依次添加两份水(75mL和38mL)以产生溶液。使溶液冷却至80℃，随后向反应混合物中加入(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a)、晶种)(3g，0.0029mol，0.004当量)。在5小时内使新形成的浆料冷却至3℃并且在0℃至5℃下再搅拌4小时。过滤混合物，用乙腈(两份300mL)洗涤并且真空干燥，得到(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a))(364.8g，53％摩尔产率)。
实施例6：用于从(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a))制备((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(6a))的示例性程序。
实施例6a
向配备有顶置式搅拌器的夹套式玻璃反应器(反应器A)中加入(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a))(320g，0.311mol，1当量)。向反应器中加入甲醇(3200mL)并且使温度稳定在45℃至55℃(47℃)。在3分钟内向反应溶液中添加预先制备的二碳酸二-叔丁酯(81.60g，0.374mol，1.20当量)的甲醇(80mL)溶液。用甲醇(80mL)冲洗来完成加入。在3小时之后，对反应物进行取样并且通过HPLC分析认定反应完成((((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a))的消耗)。
向配备有顶置式搅拌器的第二夹套式玻璃反应器(反应器B)中加入水(2810g)和氢氧化钠(131g，3.275mol，10.52当量)。使此碱性溶液冷却至10℃。向溶液中加入连二亚硫酸钠(402g)并且使温度稳定在12.5℃。
在1小时的时段内，将含有中间体((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((((4-硝基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的反应混合物转移至连二亚硫酸钠混合物(反应器B)中，同时保持连二亚硫酸盐反应混合物的温度为12.5℃。用加入甲醇(160mL)来完成转移。在添加结束时，在3小时的时段内将反应混合物加热至20℃。在14小时之后，对反应物进行取样并且通过HPLC分析认定反应完成(((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(((((4-氨基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的消耗)。在35℃的最大夹套温度下，将反应物真空浓缩至最终体积为4160mL。向反应混合物中加入乙酸异丙酯(1280mL)和水(1920mL)。通过在35℃下搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部水层(AP1)和上部有机层(OP1)转移至接收器中。使AP1返回反应器并且用另一份的乙酸异丙酯(640mL)再次萃取以产生水层2(AP2)和有机层(OP2)。将AP2送至废料中，同时在反应器中合并OP2与OP1。用两份的6.5％碳酸氢钠溶液(2份960mL)洗涤此合并的富含产物的有机溶液。将经洗涤的有机相真空浓缩至960mL的目标体积。向反应器中加入乙酸异丙酯(960mL)并且进行第二次共沸蒸馏，目标体积为960mL。向反应器中加入另一份的乙酸异丙酯(960mL)并且进行第三次共沸蒸馏，目标体积为1120mL。使温度稳定在37.5℃并且向混合物中加入水(17mL)以实现KF为1.5％w/w。向反应器中加入二氯甲烷(1120mL)并且使温度稳定在10.7℃。用((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(6a))(6.4g，0.0067mol，0.02当量)引晶混合物。使用一份的二氯甲烷(32mL)冲洗晶种。在10℃下搅拌经引晶的混合物2小时并且在2小时的时段内将其冷却至0℃。再搅拌浆料3.5小时，随后过滤并且用二氯甲烷(320mL)洗涤。在真空烘箱中干燥分离的物质，得到((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(6a))(259.66g，88％摩尔产率)。
实施例6b
向配备有顶置式搅拌器的夹套式玻璃反应器(反应器A)中加入(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a))(320g，0.311mol，1当量)。向反应器中加入甲醇(3200mL)并且使温度稳定在45℃至55℃(50℃)。在5分钟内向反应溶液中添加预先制备的二碳酸二-叔丁酯(81.60g，0.374mol，1.20当量)的甲醇(80mL)溶液。用甲醇(80mL)冲洗来完成加入。在5小时之后，向反应溶液中添加另一份的预先制备的二碳酸二-叔丁酯(1.92g)分甲醇(1.9mL)溶液。在1小时之后，对反应物进行取样并且通过HPLC分析认定反应完成((((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a))的消耗)。
向配备有顶置式搅拌器的第二夹套式玻璃反应器(反应器B)中加入水(2490g)和氢氧化钠(125g，3.125mol，10.04当量)。使此碱性溶液冷却至5℃。将连二亚硫酸钠(383g，2.200mol，7.07当量)加入至溶液中并且使温度稳定在7.5℃。
在1小时的时段内将含有中间体((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((((4-硝基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的反应混合物转移至连二亚硫酸钠混合物(反应器B)中，同时保持连二亚硫酸盐反应混合物的温度为7.5℃。用加入甲醇(160mL)来完成转移。在添加结束时，在2小时的时段内将反应混合物加热至27.5℃。在7小时之后，对反应物进行取样并且通过HPLC分析认定反应完成(((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(((((4-氨基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的消耗)。在35℃的最大夹套温度下，将反应物真空浓缩至最终体积为4160mL。向反应混合物中加入乙酸异丙酯(1280mL)和水(1920mL)。通过在35℃下搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部水层(AP1)和上部有机层(OP1)转移至接收器中。使AP1返回反应器并且用另一份的乙酸异丙酯(640mL)再次萃取以产生水层2(AP2)和有机层(OP2)。将AP2送至废料中，同时在反应器中合并OP2与OP1。用两份的6.5％碳酸氢钠溶液(2份960mL)洗涤此合并的富含产物的有机溶液。将经洗涤的有机相真空浓缩至960mL的目标体积。向反应器中加入乙酸异丙酯(960mL)并且进行第二次共沸蒸馏，目标体积为960mL。向反应器中加入另一份的乙酸异丙酯(960mL)并且进行第三次共沸蒸馏，目标体积为1440mL。使温度稳定在37.5℃并且向混合物中加入水(42mL)以实现KF为2.9％w/w。向反应器中加入二氯甲烷(1440mL)并且使温度稳定在22.5℃。用((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(6a))(6.4g，0.0067mol，0.02当量)引晶混合物。使用一份的二氯甲烷(32mL)冲洗晶种。在22.5℃下搅拌经引晶的混合物2小时并且在2小时的时段内将其冷却至0℃。再搅拌浆料3.5小时，随后过滤并且用二氯甲烷(320mL)洗涤。在真空烘箱中干燥分离的物质，得到((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(6a))(257.77g，87％产率)。
实施例6c
向配备有顶置式搅拌器的夹套式玻璃反应器(反应器A)中加入(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a))(320g，0.311mol，1当量)。向反应器中加入甲醇(3200mL)并且使温度稳定在45℃至55℃(50℃)。在3分钟内向反应溶液中添加预先制备的二碳酸二-叔丁酯(81.60g，0.394mol，1.20当量)的甲醇(80mL)溶液。用甲醇(80mL)冲洗来完成加入。在3小时之后，对反应物进行取样并且通过HPLC分析认定反应完成((((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a))的消耗)。
向配备有顶置式搅拌器的第二夹套式玻璃反应器(反应器B)中加入水(2170g)和氢氧化钠(118g，2.950mol，9.48当量)。使此碱性溶液冷却至0℃。将连二亚硫酸钠(364g，2.091mol，6.72当量)加入至溶液中并且使温度稳定在2.5℃。
在5小时的时段内将含有中间体((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((((4-硝基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的反应混合物转移至连二亚硫酸钠混合物(反应器B)中，同时保持连二亚硫酸盐反应混合物的温度为2.5℃。用加入甲醇(160mL)来完成转移。在添加结束时，在1小时的时段内将反应混合物加热至35℃。在3小时之后，对反应物进行取样并且通过HPLC分析认定反应完成(((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(((((4-氨基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的消耗)。在35℃的最大夹套温度下，将反应物真空浓缩至最终体积为4160mL。向反应混合物中加入乙酸异丙酯(1280mL)和水(1920mL)。通过在35℃下搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部水层(AP1)和上部有机层(OP1)转移至接收器中。使AP1返回反应器并且用另一份的乙酸异丙酯(640mL)再次萃取以产生水层2(AP2)和有机层(OP2)。将AP2送至废料中，同时在反应器中合并OP2与OP1。用两份的6.5％碳酸氢钠溶液(2份960mL)洗涤此合并的富含产物的有机溶液。将经洗涤的有机相真空浓缩至960mL的目标体积。向反应器中加入乙酸异丙酯(960mL)并且进行第二次共沸蒸馏，目标体积为960mL。向反应器中加入另一份的乙酸异丙酯(960mL)并且进行第三次共沸蒸馏，目标体积为1760mL。使温度稳定在37.5℃并且向混合物中加入水(71.2mL)以实现KF为3.9％w/w。向反应器中加入二氯甲烷(1760mL)并且使温度稳定在35℃。用((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(6a))(6.4g，0.0067mol，0.02当量)引晶混合物。使用一份的二氯甲烷(32mL)冲洗晶种。在35℃下搅拌经引晶的混合物2小时并且在2小时的时段内将其冷却至0℃。再搅拌浆料3.5小时，随后过滤并且用二氯甲烷(320mL)洗涤。在真空烘箱中干燥分离的物质，得到((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(6a))(103.5g，0.109mol，35％摩尔产率)。
实施例6d
向配备有顶置式搅拌器的夹套式玻璃反应器(反应器A)中加入(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a))(320g，0.311mol，1当量)。向反应器中加入甲醇(3200mL)并且使温度稳定在45℃至55℃(47℃)。在3分钟内向反应溶液中添加预先制备的二碳酸二-叔丁酯(81.60g，0.374mol，1.20当量)的甲醇(80mL)溶液。用甲醇(80mL)冲洗来完成加入。在6小时之后，对反应物进行取样并且通过HPLC分析认定反应完成((((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a))的消耗)。
向配备有顶置式搅拌器的第二夹套式玻璃反应器(反应器B)中加入水(2810g)和氢氧化钠(131.2g，3.280mol，10.54当量)。使此碱性溶液冷却至10℃。将连二亚硫酸钠(401.9g，2.308mol，7.42当量)加入至溶液中并且使温度稳定在12.5℃。
在1小时的时段内将含有中间体((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((((4-硝基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的反应混合物转移至连二亚硫酸钠混合物(反应器B)中，同时保持连二亚硫酸盐反应混合物的温度为12.5℃。用加入甲醇(160mL)来完成转移。在添加结束时，在3小时的时段内将反应混合物加热至20℃。在18小时之后，对反应物进行取样并且通过HPLC分析认定反应完成(((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(((((4-氨基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的消耗)。在35℃的最大夹套温度下，将反应物真空浓缩至最终体积为4160mL。向反应混合物中加入乙酸异丙酯(1280mL)和水(1920mL)。通过在35℃下搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部水层(AP1)和上部有机层(OP1)转移至接收器中。使AP1返回反应器并且用另一份的乙酸异丙酯(640mL)再次萃取以产生水层2(AP2)和有机层(OP2)。将AP2送至废料中，同时在反应器中合并OP2与OP1。用两份的6.5％碳酸氢钠溶液(2份960mL)洗涤此合并的富含产物的有机溶液。将经洗涤的有机相真空浓缩至960mL的目标体积。向反应器中加入乙酸异丙酯(960mL)并且进行第二次共沸蒸馏，目标体积为960mL。向反应器中加入另一份的乙酸异丙酯(960mL)并且进行第三次共沸蒸馏，目标体积为1280mL。使温度稳定在37.5℃并且向混合物中加入水(26mL)以实现KF为2.1％w/w。向反应器中加入二氯甲烷(1280mL)并且使温度稳定在15.1℃。用((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(6a))(6.4g，0.0067mol，0.02当量)引晶混合物。使用一部分二氯甲烷(32mL)冲洗晶种。在15℃下搅拌经引晶的混合物2小时并且在2小时的时段内将其冷却至0℃。再搅拌浆料3.5小时，随后过滤并且用二氯甲烷(320mL)洗涤。在真空烘箱中干燥分离的物质，得到((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(6a))(257.5g，0.271mol，87％摩尔产率)。
实施例6e
向配备有顶置式搅拌器的夹套式玻璃反应器(反应器A)中加入(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a))(320g，0.311mol，当量)。向反应器中加入甲醇(3200mL)并且使温度稳定在45℃至55℃(47℃)。在3分钟内向反应溶液中添加预先制备的二碳酸二-叔丁酯(81.60g，0.374mol，1.20当量)的甲醇(80mL)溶液。用甲醇(80mL)冲洗来完成加入。在8小时之后，对反应物进行取样并且通过HPLC分析认定反应完成((((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯(式(4a))的消耗)。
向配备有顶置式搅拌器的第二夹套式玻璃反应器(反应器B)中加入水(2170g)和氢氧化钠(118.4g，2.960mol，9.51当量)。使此碱性溶液冷却至0℃。将连二亚硫酸钠(363.5g，2.088mol，6.71当量)加入至溶液中并且使温度稳定在2.5℃。
在5小时的时段内将含有中间体((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((((4-硝基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的反应混合物转移至连二亚硫酸钠混合物(反应器B)中，同时保持连二亚硫酸盐反应混合物的温度为2.5℃。用加入甲醇(160mL)来完成转移。在添加结束时，在1小时的时段内将反应混合物加热至35℃。在4小时之后，对反应物进行取样并且通过HPLC分析认定反应完成(((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(((((4-氨基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的消耗)。在35℃的最大夹套温度下，将反应物真空浓缩至最终体积为4160mL。向反应混合物中加入乙酸异丙酯(1280mL)和水(1920mL)。通过在35℃下搅拌来混合各层，然后使其分离，随后将下部水层(AP1)和上部有机层(OP1)转移至接收器中。使AP1返回反应器并且用另一份的乙酸异丙酯(640mL)再次萃取以产生水层2(AP2)和有机层(OP2)。将AP2送至废料中，同时在反应器中合并OP2与OP1。用两份的6.5％碳酸氢钠溶液(2份960mL)洗涤此合并的富含产物的有机溶液。将经洗涤的有机相真空浓缩至960mL的目标体积。向反应器中加入乙酸异丙酯(960mL)并且进行第二次共沸蒸馏，目标体积为960mL。向反应器中加入另一份的乙酸异丙酯(960mL)并且进行第三次共沸蒸馏，目标体积为1600mL。使温度稳定在37.5℃并且向混合物中加入水(29mL)以实现KF为3.5％w/w。向反应器中加入二氯甲烷(1600mL)并且使温度稳定在30℃。用((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(6a))(6.4g，0.0067mol，0.02当量)引晶混合物。使用一份的二氯甲烷(32mL)冲洗晶种。在30℃下搅拌经引晶的混合物2小时并且在2小时的时段内将其冷却至0℃。再搅拌浆料3.5小时，随后过滤并且用二氯甲烷(320mL)洗涤。在真空烘箱中干燥分离的物质，得到((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(6a))(259.50g，0.273mol，88％摩尔产率)。
实施例7：用于从((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(6a))制备((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(7a))的示例性程序。
实施例7a
向配备有顶置式搅拌器的夹套式玻璃反应器中加入((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(6a))(250g，0.263mol，1当量)。向反应器中加入乙腈(1250mL)并且使温度稳定在15℃至30℃(27.4℃)。将混合物真空浓缩至500mL的最终目标体积。对溶液进行取样用于通过KF测定含水量，所得结果为0.27％w/w。向反应器中加入另一份的乙腈(750mL)并且进行第二次共沸蒸馏，目标体积为500mL。对混合物进行取样用于KF并且所得结果为0.08％w/w。使反应温度稳定在29.9℃并且向混合物中加入丙酮(1250mL)。加热反应物并且使温度稳定在40℃。向反应混合物中加入碳酸氢钠(44.25g，0.527mol，2当量)，随后加入2-碘乙醇(65.2g，29.6mL，0.379mol，1.44当量)。在23小时之后，对反应物进行取样并且通过HPLC分析认定反应完成(((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(6a))的消耗)。使反应物冷却至22.7℃并且加入呈固体的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(60.0g，0.535mol，2.03当量)。通过GC方法监测2-碘乙醇的分解并且在18小时之后，认为此试剂的淬灭完成。向反应混合物中加入水(1250mL)和乙酸异丙酯(1250mL)。搅拌反应器内容物25分钟并且使层分离。在接收器中收集下部水层(AP1)和上部有机层(OP1)。使AP1返回反应器中并且加入第二份的乙酸异丙酯(750mL)。搅拌反应器内容物30分钟并且使层分离。在接收器中收集下部水层(AP2)和上部有机层(OP2)。在反应器中合并OP1和OP2并且用两份的饱和氯化钠溶液(750mL，通过溶解100g NaCl/290mL水来制备)萃取。将经洗涤的有机相(OP4)真空浓缩至500mL的目标体积。向反应器中加入乙腈(2550mL)。进行第二次共沸真空蒸馏至2050mL的目标体积。向混合物中加入乙酸异丙酯(200mL)。向混合物中加入水(35.4mL)直至KF为2.0％。将反应器内容物加热至75℃，随后获得溶液。使反应混合物冷却至65℃并且用((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(7a))(5g，0.0050mol，0.02当量)引晶。在65℃下保持搅拌8小时，在此期间形成黏稠浆料。在12小时的时段内将混合物从65℃冷却至2.5℃。过滤浆料并且用乙腈(900mL)洗涤并且在真空烘箱中干燥，得到((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(7a))(203.8g，0.205mol，78％产率)。
实施例7b
向配备有顶置式搅拌器的夹套式玻璃反应器中加入((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(6a))(250g，0.263mol，1当量)。向反应器中加入乙腈(1250mL)并且使温度稳定在15℃至30℃(30℃)。将混合物真空浓缩至500mL的最终目标体积。对溶液进行取样用于通过KF测定含水量，所得结果为0.18％w/w。向反应器中加入另一份的乙腈(750mL)并且进行第二次共沸蒸馏，目标体积为500mL。对混合物进行取样用于KF并且所得结果为0.075％w/w。使反应温度稳定在29.9℃并且向混合物中加入丙酮(1250mL)。加热反应物并且使温度稳定在40℃。向反应混合物中加入碳酸氢钠(44.25g，0.527mol，2.0当量)，随后加入2-碘乙醇(56.6g，25.7mL，0.329mol，1.25当量)。在56小时之后，对反应物进行取样并且通过HPLC分析认定反应完成(((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(6a))的消耗)。使反应物冷却至22.7℃并且加入呈固体的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(60.0g，0.535mol，2.0当量)。通过GC方法监测2-碘乙醇的分解并且在18小时之后，认为此试剂的淬灭完成。向反应混合物中加入水(1250mL)和乙酸异丙酯(1250mL)。搅拌反应器内容物25分钟并且使层分离。在接收器中收集下部水层(AP1)和上部有机层(OP1)。使AP1返回反应器中并且加入第二份的乙酸异丙酯(750mL)。搅拌反应器内容物30分钟并且使层分离。在接收器中收集下部水层(AP2)和上部有机层(OP2)。在反应器中合并OP1和OP2并且用两份的饱和氯化钠溶液(750mL，通过溶解100g NaCl/290mL水来制备)萃取。将经洗涤的有机相(OP4)真空浓缩至500mL的目标体积。向反应器中加入乙腈(2550mL)。进行第二次共沸真空蒸馏至1800mL的目标体积。向混合物中加入乙酸异丙酯(200mL)。向混合物中加入水(22.8mL)直至KF为1.46％。将反应器内容物加热至75℃，随后获得溶液。使反应混合物冷却至62.5℃并且用((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(7a))(5g，0.0050mol，0.02当量)引晶。在62.5℃下保持搅拌5小时，在此期间形成黏稠浆料。在12小时的时段内将混合物从65℃冷却至2.5℃。过滤浆料并且用乙腈(900mL)洗涤并且在真空烘箱中干燥，得到((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(7a))(208.1g，0.220mol，83％摩尔产率)。
实施例7c
向配备有顶置式搅拌器的夹套式玻璃反应器中加入((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(6a))(250g，0.263mol，1当量)。向反应器中加入乙腈(1250mL)并且使温度稳定在15℃至30℃(24.3℃)。将混合物真空浓缩至500mL的最终目标体积。对溶液进行取样用于通过KF测定含水量，所得结果为0.22％w/w。向反应器中加入另一份的乙腈(750mL)并且进行第二次共沸蒸馏至500mL的目标体积。KF对混合物进行取样用于KF并且所得结果为0.097％w/w。使反应温度稳定在29.9℃并且向混合物中加入丙酮(1250mL)。加热反应物并且使温度稳定在29.9℃。向反应混合物中加入碳酸氢钠(44.25g，0.527mol，2.0当量)，随后加入2-碘乙醇(44.4g，20.14mL，0.258mol，0.98当量)。在43小时之后，向反应混合物中添加另一份的2-碘乙醇(0.25mL)。在9.5小时之后，向反应混合物中添加第三份的2-碘乙醇(0.3mL)。再过2小时之后，对反应物进行取样并且通过HPLC分析认定反应完成(((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(6a))的消耗)。使反应物冷却至22.7℃并且加入呈固体的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(60.0g，0.535mol，2.03当量)。通过GC方法监测2-碘乙醇的分解并且在10小时之后，认为此试剂的淬灭完成。向反应混合物中加入水(1250mL)和乙酸异丙酯(1250mL)。搅拌反应器内容物25分钟并且使层分离。在接收器中收集下部水层(AP1)和上部有机层(OP1)。使AP1返回反应器中并且加入第二份的乙酸异丙酯(750mL)。搅拌反应器内容物30分钟并且使层分离。在接收器中收集下部水层(AP2)和上部有机层(OP2)。在反应器中合并OP1和OP2并且用两份的饱和氯化钠溶液(750mL，通过溶解100g NaCl/290mL水来制备)萃取。将经洗涤的有机相(OP4)真空浓缩至500mL的目标体积。向反应器中加入乙腈(2550mL)。进行第二次共沸真空蒸馏至1550mL的目标体积。向混合物中加入乙酸异丙酯(200mL)。向混合物中加入水(10.7mL)直至所得KF为0.85％。将反应器内容物加热至75℃，随后获得溶液。使反应混合物冷却至57℃并且用((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(7a))(5g，0.0050mol，0.02当量)引晶。在57℃下保持搅拌2小时，在此期间形成黏稠浆料。在12小时的时段内将混合物从65℃冷却至2.5℃。过滤浆料并且用乙腈(900mL)洗涤并且在真空烘箱中干燥，得到((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(7a))(218.1g，0.220mol，83％摩尔产率)。
实施例8：用于从((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(7a))制备普拉唑霉素以及CG-50树脂床再生的示例性程序。
实施例8a
向配备有顶置式搅拌器的夹套式玻璃反应器(反应器A)中加入((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(7a))(150g，0.151mol，1当量)和二氯甲烷(750mL)。在0℃至5℃(0.6℃)搅拌混合物。向反应混合物中缓慢添加三氟乙酸，保持温度在0℃至5℃[注意：放热添加]。在添加结束时，将反应溶液加热至22.5℃并且在该温度下保持2小时。将反应混合物通过真空蒸馏来浓缩至450mL的最终目标体积。将浓缩的反应混合物在22.5℃下再保持2小时，随后使温度稳定在0℃至10℃(3.0℃)。
向配备有顶置式搅拌器的第二夹套式玻璃反应器(反应器B)中加入水(375mL)，使其冷却至0℃至5℃的温度(2.5℃)。在45分钟内将反应器A的内容物转移至反应器B的内容物中，保持温度在0℃至10℃[注意：放热添加]。向反应混合物中加入乙酸异丙酯以产生两相混合物。经由顶置式搅拌来混合反应器内容物，然后停止搅拌以使层分离。分离下部富含产物的水层(AP1)和上部有机层(OP1)。将OP1转移回反应器中并且向混合物中加入水(75mL)。经由顶置式搅拌来混合反应器内容物，然后停止搅拌以使层分离。收集下部富含产物的水层(AP2)和上部有机层(OP2)。使OP2返回反应器并且加入水(75mL)。经由顶置式搅拌来混合反应器内容物，然后停止搅拌以使层分离。收集下部富含产物的水层(AP3)和上部有机层(OP3)。使三个富含产物的水层(AP1、AP2和AP3)返回反应器并且合并。测量的合并的有机层的pH为0.15。向合并的水相中加入乙酸异丙酯(450)。经由顶置式搅拌来混合反应器内容物，然后停止搅拌以使层分离。收集下部富含产物的水层(AP4)和上部有机层(OP4)。测量的合并的AP4的pH为0.73。使AP4返回反应器。向反应器中加入乙酸异丙酯(450)。经由顶置式搅拌来混合反应器内容物，然后停止搅拌以使层分离。收集下部富含产物的水层(AP5)和上部有机层(OP5)。测量的AP5的pH为1.78。使AP5返回反应器。向反应器中加入乙酸异丙酯(450)。经由顶置式搅拌来混合反应器内容物，然后停止搅拌以使层分离。收集下部富含产物的水层(AP6)和上部有机层(OP6)。测量的AP6的pH为2.95。使AP6返回反应器并且使用1％氨溶液(34.7mL)将pH调节至5.8至6.2(最终pH为6.01)。在pH调节期间，保持温度在0℃至10℃。向反应混合物中加入水(约820mL)直至为1350mL的最终体积。再次测量pH(5.67)并且使用1％氨溶液(11.7mL)将其调节至5.8至6.2(6.01)。测量的溶液的电导率为15.36mS/cm。
将此粗品普拉唑霉素溶液加入至装填有呈铵形式的CG-50树脂(325.5g)的XK-50/100柱中，其中顶部空间装填有水。使柱温稳定在13℃。以下流模式，在10cm/h至20cm/h(约9.2mL/min)的线性流动速率下加入粗品溶液。在粗品溶液加入至树脂床之后。以下流模式，在10cm/h至20cm/h(9.2mL/min)的线性流动速率加入水(1倍柱体积，1620mL)。在水加入结束时，向柱中以下流模式加入0.43％氨溶液(由86.7g含25％氨的5L水制备)，直至普拉唑霉素自柱洗脱，如由在210nm下的UV吸光度痕量判定。在认为普拉唑霉素洗脱完成之后，用5％氨溶液以下流模式进一步洗涤柱。合并富含产物的级分(第36-58号)，得到6520mL经纯化的普拉唑霉素游离碱溶液。通过离子色谱测量溶液的氨含量为2720μg/mL，并且通过UPLC测量普拉唑霉素游离碱浓度为1.17％w/v。使用XLE膜，以透滤模式通过反向渗透来处理溶液，直至氨(μg/mL):普拉唑霉素(％w/v)低于20。处理6倍透滤体积的水以实现此指标。在通过透滤过程去除氨期间，保持温度低于10℃。在氨去除过程之后，使用6M硫酸溶液(57.5)将经纯化的普拉唑霉素溶液的pH调节至6.0。在pH调节期间，保持温度在0℃至5℃。经中和的溶液以72L/h×m2(18mL/min)的流动速率通过经预先洗涤的Zetacarbon R55炭滤筒。在过滤之后，用水(1068mL)洗涤滤筒并且将洗涤液与经过滤的普拉唑霉素溶液合并。通过XLE膜，以纳米过滤模式使用反向渗透将合并的滤液和洗涤液浓缩至540mL。使经浓缩的溶液通过0.22微米过滤器并且使用Buchi实验室喷雾干燥器经由喷雾干燥来分离(89.05g，0.106mol，70％摩尔产率)。
实施例8b-树脂的再生
通过以下步骤使含有CG-50树脂(326g)的XK-50/100柱再生。以上流模式加入4％氢氧化钠溶液(含0.49kg NaOH的11.8L水)直至在流出物中获得110mS/cm的电导率。然后，以上流模式加入水直至在流出物中获得1.5mS/cm的电导率。以上流模式加入2％硫酸溶液(由0.10kg浓硫酸在4.9L水中制备)直至在流出物中获得mS/cm的电导率。以上流模式加入水(4782mL)直至获得4.8mS/cm的最终电导率。以上流模式加入2％氨溶液(由400g 25％氨在9.6L水中制备)。流出物的最终电导率为970μS/cm(pH 12.04)。使树脂在不流动情况下沉降1小时。以下流模式(13.1mL/min)加入水(3419mL)。
通过施加三氟乙酸氨脉冲来测试树脂床装填。通过在水(106mL)中溶解三氟乙酸铵(1.397g)来制备三氟乙酸铵溶液。以液体活塞模式在CG-50树脂床表面的正上方加入此0.1M三氟乙酸铵溶液(27.5mL)。以下流模式加入水直至可在210nm下观察到三氟乙酸铵脉冲的UV吸光度。认为树脂床经装填并且适用于粗品普拉唑霉素的纯化。
实施例8c
向配备有顶置式搅拌器的夹套式玻璃反应器(反应器A)中加入((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(7a))(150g，0.151mol，1当量)和二氯甲烷(750mL)。在0℃至5℃(0.0℃)下搅拌混合物。向反应混合物中缓慢添加三氟乙酸，保持温度在0℃至5℃[注意：放热添加]。在添加结束时，将反应溶液加热至22.5℃并且在该温度下保持1.5小时。将反应混合物通过真空蒸馏来浓缩至450mL的最终目标体积。经浓缩的反应混合物在22.5℃下再保持8小时，随后使温度稳定在0℃至10℃(5.0℃)。
向配备有顶置式搅拌器的第二夹套式玻璃反应器(反应器B)中加入水(375mL)，使其冷却至0℃至5℃的温度(0.3℃)。在19分钟内将反应器A的内容物转移至反应器B的内容物中，保持温度在0℃至10℃[注意：放热添加]。向反应混合物中加入乙酸异丙酯以产生两相混合物。经由顶置式搅拌来混合反应器内容物，然后停止搅拌以使层分离。分离下部富含产物的水层(AP1)和上部有机层(OP1)。将OP1转移回反应器中并且向混合物中加入水(75mL)。经由顶置式搅拌来混合反应器内容物，然后停止搅拌以使层分离。收集下部富含产物的水层(AP2)和上部有机层(OP2)。使OP2返回反应器并且加入水(75mL)。经由顶置式搅拌来混合反应器内容物，然后停止搅拌以使层分离。收集下部富含产物的水层(AP3)和上部有机层(OP3)。使三个富含产物的水层(AP1、AP2和AP3)返回反应器并且合并。测量的合并的有机层的pH为0.49。向合并的水相中加入乙酸异丙酯(450)。经由顶置式搅拌来混合反应器内容物，然后停止搅拌以使层分离。收集下部富含产物的水层(AP4)和上部有机层(OP4)。测量的合并的AP4的pH为0.85。使AP4返回反应器。向反应器中加入乙酸异丙酯(450)。经由顶置式搅拌来混合反应器内容物，然后停止搅拌以使层分离。收集下部富含产物的水层(AP5)和上部有机层(OP5)。测量的AP5的pH为1.72。使AP5返回反应器。向反应器中加入乙酸异丙酯(450)。经由顶置式搅拌来混合反应器内容物，然后停止搅拌以使层分离。收集下部富含产物的水层(AP6)和上部有机层(OP6)。测量的AP6的pH为2.86。使AP6返回反应器并且使用1％氨溶液(21mL)将pH调节至5.8至6.2(最终pH为5.99)。在pH调节期间，保持温度在0℃至10℃。向反应混合物中加入水(约820mL)直至最终体积为1350mL。再次测量pH(5.54)并且使用1％氨溶液(10mL)将其调节至5.8至6.2(6.01)。测量的溶液的电导率为14.92mS/cm。
将此粗品普拉唑霉素溶液加入至装填有呈铵形式的CG-50树脂(325.5g)的XK-50/100柱中，其中顶部空间装填有水。使柱温稳定在20℃。以下流模式，在10cm/h至20cm/h(约9.2mL/min)的线性流动速率下加入粗品溶液。在粗品溶液加入至树脂床之后。以下流模式，在10cm/h至20cm/h(9.2mL/min)的线性流动速率下加入水(1倍柱体积，1620mL)。在水加入结束时，向柱中以下流模式加入0.50％氨溶液(由102g 25％氨在5L水中制备)，直至普拉唑霉素自柱洗脱，如由在210nm下的UV吸光度痕量判定。在38cm/h(12.4mL/min)的线性流动速率下加入氨溶液。合并富含产物的级分(第34-50号)，得到4800mL经纯化的普拉唑霉素游离碱溶液。通过离子色谱测量溶液的氨含量为3200μg/mL，并且通过UPLC测量普拉唑霉素游离碱浓度为1.52％w/v。使用XLE膜，以透滤模式通过反向渗透来处理溶液，直至氨(μg/mL):普拉唑霉素(％w/v)低于20。处理9倍透滤体积的水以实现此指标。在通过透滤过程去除氨期间，保持温度低于10℃。在氨去除过程之后，使用6M硫酸溶液(52.5)将经纯化的普拉唑霉素溶液的pH调节至6.47。在pH调节期间，保持温度在0℃至5℃之间。经中和的溶液以72L/h×m2(15mL/min)的流动速率通过经预先洗涤的Zetacarbon R55炭滤筒。在过滤之后，用水(1068mL)洗涤滤筒并且将洗涤液与经过滤的普拉唑霉素溶液合并。通过XLE膜，以纳米过滤模式使用反向渗透将合并的滤液和洗涤液浓缩至540mL。使经浓缩的溶液通过0.22微米过滤器并且使用Buchi实验室喷雾干燥器经由喷雾干燥来分离(88.42g，0.106mol，70％摩尔产率)。
实施例8d
向配备有顶置式搅拌器的夹套式玻璃反应器(反应器A)中加入((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(式(7a))(150g，0.151mol，1当量)和二氯甲烷(750mL)。在0℃至5℃(0.9℃)下搅拌混合物。向反应混合物中缓慢添加三氟乙酸，保持温度在0℃至5℃[注意：放热添加]。在添加结束时，将反应溶液加热至22.5℃并且在该温度下保持1.5小时。将反应混合物通过真空蒸馏来浓缩至450mL的最终目标体积。经浓缩的反应混合物在22.5℃下再保持6小时，随后使温度稳定在0℃至10℃(6.5℃)。
向配备有顶置式搅拌器的第二夹套式玻璃反应器(反应器B)中加入水(375mL)，使其冷却至0℃至5℃的温度(3.5℃)。在7分钟内将反应器A的内容物转移至反应器B的内容物中，保持温度在0℃至10℃[注意：放热添加]。向反应混合物中加入乙酸异丙酯以产生两相混合物。经由顶置式搅拌来混合反应器内容物，然后停止搅拌以使层分离。分离下部富含产物的水层(AP1)和上部有机层(OP1)。将OP1转移回反应器中并且向混合物中加入水(75mL)。经由顶置式搅拌来混合反应器内容物，然后停止搅拌以使层分离。收集下部富含产物的水层(AP2)和上部有机层(OP2)。使OP2返回反应器并且加入水(75mL)。经由顶置式搅拌来混合反应器内容物，然后停止搅拌以使层分离。收集下部富含产物的水层(AP3)和上部有机层(OP3)。使三个富含产物的水层(AP1、AP2和AP3)返回反应器并且合并。测量的合并的有机层的pH为0.47。向合并的水相中加入乙酸异丙酯(450)。经由顶置式搅拌来混合反应器内容物，然后停止搅拌以使层分离。收集下部富含产物的水层(AP4)和上部有机层(OP4)。测量的合并的AP4的pH为0.83。使AP4返回反应器。向反应器中加入乙酸异丙酯(450)。经由顶置式搅拌来混合反应器内容物，然后停止搅拌以使层分离。收集下部富含产物的水层(AP5)和上部有机层(OP5)。测量的AP5的pH为1.90。使AP5返回反应器。向反应器中加入乙酸异丙酯(450)。经由顶置式搅拌来混合反应器内容物，然后停止搅拌以使层分离。收集下部富含产物的水层(AP6)和上部有机层(OP6)。测量的AP6的pH为3.1。使AP6返回反应器并且使用1％氨溶液(35mL)将pH调节至5.8至6.2(最终pH为6.04)。在pH调节期间，保持温度在0℃至10℃。向反应混合物中加入水(约820mL)直至最终体积为1350mL。再次测量pH(5.83)并且使用1％氨溶液(5mL)将其调节至5.8至6.2(6.01)。测量的溶液的电导率为15.29mS/cm。
将此粗品普拉唑霉素溶液加入至装填有呈铵形式的CG-50树脂(325.5g)的XK-50/100柱中，其中顶部空间装填有水。使柱温稳定在27℃。以下流模式，在10cm/h至20cm/h(约9.2mL/min)的线性流动速率下加入粗品溶液。在粗品溶液加入至树脂床之后。以下流模式，在10cm/h至20cm/h(9.2mL/min)的线性流动速率下加入水(1倍柱体积，1620mL)。在水加入结束时，向柱中以下流模式加入0.50％氨溶液(由102g 25％氨在5L水中制备)，直至普拉唑霉素自柱洗脱，如由在210nm下的UV吸光度痕量判定。在38cm/h(12.4mL/min)的线性流动速率下加入氨溶液。合并富含产物的级分(第31-45号)，得到4072mL经纯化的普拉唑霉素游离碱溶液。通过离子色谱测量溶液的氨含量为4060μg/mL，并且通过UPLC测量普拉唑霉素游离碱浓度为1.52％w/v。使用XLE膜，以透滤模式通过反向渗透来处理溶液，直至氨(μg/mL):普拉唑霉素(％w/v)低于20。处理5倍透滤体积的水以实现此指标。在通过透滤过程去除氨期间，保持温度低于10℃。在氨去除过程之后，使用6M硫酸溶液(56)将经纯化的普拉唑霉素溶液的pH调节至6.74。在pH调节期间，保持温度在0℃至5℃。经中和的溶液以72L/h×m2(15mL/min)的流动速率通过经预先洗涤的Zetacarbon R55炭滤筒。在过滤之后，用水(1068mL)洗涤滤筒并且将洗涤液与经过滤的普拉唑霉素溶液合并。通过XLE膜，以纳米过滤模式使用反向渗透将合并的滤液合洗涤液浓缩至540mL。使经浓缩的溶液通过0.22微米过滤器并且使用Buchi实验室喷雾干燥器经由喷雾干燥来分离(95.86g，0.114mol，76％产率)。
Claims (108)
1.用于制备式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的方法，其包括：
(a)使式(1)化合物：
或其对映异构体，或其非对映异构体，与1-{[(对硝基苄基)氧基]羰基}-1H-苯并三唑(PNZ-Bt)接触，以形成所述式(2)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体；
其中
为单键或双键；
R1为H或C1-C3烷基；
R2为H或C1-C3烷基；以及
R3为H或C1-C3烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其中在选自二氯甲烷、甲醇及其组合的溶剂的存在下进行步骤(a)。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中相对于所述式(1)化合物，或其对映异构体，或其非对映异构体，所述PNZ-Bt是以约1.0至1.2摩尔当量存在。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其还包括步骤(b1)或步骤(b2)：
(b1)其中当R1、R2和R3为H时，使所述式(2)化合物与Boc保护基试剂接触，得到式(3)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体；或者
(b2)其中当R1、R2或R3中的一个或多个独立地为C1-C3烷基时，首先去除所述C1-C3烷基，然后使所述式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂接触，得到式(3)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述Boc保护基试剂为Boc2O或Boc-ONb。
6.如权利要求4或5所述的方法，其中在路易斯酸的存在下进行步骤(b1)或步骤(b2)。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述路易斯酸为Zn(OAc)2、ZnCl2或Zn(OPiv)2。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述路易斯酸包含铜离子或镍离子。
9.如权利要求4至8中任一项所述的方法，其中在三乙胺的存在下进行步骤(b1)或步骤(b2)。
10.如权利要求4至8中任一项所述的方法，其中在甲醇的存在下进行步骤(b1)或步骤(b2)。
11.如权利要求4至10中任一项所述的方法，其还包括：
(c)使所述式(3)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
接触，得到式(4)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
12.如权利要求11所述的方法，其中在活化剂和肽偶联剂的存在下进行步骤(c)。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述活化剂为HOBt。
14.如权利要求13所述的方法，其中相对于
所述活化剂以约0.05至1.0摩尔当量存在。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述肽偶联剂为EDAC或PyBOP。
16.如权利要求15所述的方法，其中相对于
所述肽偶联剂以约1.0至1.4摩尔当量存在。
17.如权利要求11至16中任一项所述的方法，其中在酸性条件下进行步骤(c)。
18.如权利要求17所述的方法，所述酸性条件是pH为约4至7。
19.如权利要求17所述的方法，所述酸性条件是pH为约5。
20.如权利要求11至19中任一项所述的方法，其还包括制备式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的结晶形式。
21.如权利要求11至20中任一项所述的方法，其还包括分离所述式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
22.如权利要求11至21中任一项所述的方法，其还包括：
(d)使所述式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂接触，得到式(5)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述Boc保护基试剂为Boc2O。
24.如权利要求22或23所述的方法，其中在醇的存在下进行步骤(d)。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述醇为甲醇。
26.如权利要求22至25中任一项所述的方法，其中在至多约60℃的温度下进行步骤(d)。
27.如权利要求22至26中任一项所述的方法，其还包括：
(e)使所述式(5)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与PNZ去保护试剂接触，得到式(6)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述PNZ去保护试剂为连二亚硫酸钠。
29.如权利要求27或28所述的方法，其还包括制备式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的结晶形式。
30.如权利要求27至29中任一项所述的方法，其还包括分离所述式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
31.如权利要求27至30中任一项所述的方法，其还包括：
(f)使所述式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
接触，其中LG1为离去基，得到式(7)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述离去基为碘。
33.如权利要求31所述的方法，其中相对于所述式(6)化合物，
是以约1.0至1.5摩尔当量存在。
34.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其中在基本上不含水的条件下进行步骤(f)。
35.如权利要求31至34中任一项所述的方法，其中在选自乙腈、丙酮及其组合的溶剂的存在下进行步骤(f)。
36.如权利要求31至35中任一项所述的方法，其中在NaHCO3的存在下进行步骤(f)。
37.如权利要求31至36中任一项所述的方法，其中在约30℃至40℃的温度下进行步骤(f)。
38.如权利要求31至37中任一项所述的方法，其还包括向反应混合物中添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
39.如权利要求31至38中任一项所述的方法，其还包括制备式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的结晶形式。
40.如权利要求31至39中任一项所述的方法，其还包括分离所述式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
41.如权利要求31至40中任一项所述的方法，其还包括：
(g)使所述式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc去除剂接触，得到式(8)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述Boc去除剂为TFA，由此得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的TFA盐。
43.如权利要求42所述的方法，其还包括去除所述TFA盐，得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
44.如权利要求41或43所述的方法，其还包括：
(h)用酸进行盐形成，得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的盐。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述步骤(h)中的酸为硫酸，由此得到式(9)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的硫酸盐：
其中x为1至5。
46.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中R1、R2或R3为H。
47.如权利要求1至46中任一项所述的方法，其中
为双键。
48.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中式(1)至式(3)中的1、3、4、5、6、1'、2'、1”、2”、3”和4”碳原子处的立体化学如式(X)中指示，其中
指示与氢或部分的连接点：
49.如权利要求11至47中任一项所述的方法，其中式(4)至式(9)中的1、3、4、5、6、1'、2'、1”、2”、3”、4”和1-z碳原子处的立体化学如式(Y)中指示，其中
指示与氢或部分的连接点：
50.用于制备式(5)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的方法，所述方法包括：
(a)使式(4)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂接触，其中
为单键或双键。
51.如权利要求50所述的方法，其中通过使式(3)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
接触来制备所述式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述式(3)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体通过以下制备：
(b1)使式(2a)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂接触；或者
(b2)去除式(2)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体中的C1-C3烷基，
其中R1为H或C1-C3烷基；R2为H或C1-C3烷基；并且R3为H或C1-C3烷基，并且其中R1、R2或R3中的一个或多个独立地为C1-C3烷基；以及
然后使所述式(2)化合物与Boc保护基试剂接触。
53.如权利要求52所述的方法，其中通过使式(1)化合物：
或其对映异构体，或其非对映异构体与1-{[(对硝基苄基)氧基]羰基}-1H-苯并三唑(PNZ-Bt)接触来制备所述式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
54.如权利要求50至53中任一项所述的方法，其中所述Boc保护基试剂为Boc2O。
55.如权利要求50至54中任一项所述的方法，其中在醇的存在下进行步骤(a)、步骤(b1)或步骤(b2)。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述醇为甲醇。
57.如权利要求50至56中任一项所述的方法，其中在至多约60℃的温度下进行步骤(a)、步骤(b1)或步骤(b2)。
58.如权利要求50至57中任一项所述的方法，其还包括：
(e)使所述式(5)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与PNZ去保护试剂接触，得到式(6)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述PNZ去保护试剂为连二亚硫酸钠。
60.如权利要求50至59中任一项所述的方法，其还包括制备式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的结晶形式。
61.如权利要求50至60中任一项所述的方法，其还包括分离所述式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
62.如权利要求50至61中任一项所述的方法，其还包括：
(f)使所述式(6)化合物与
接触，其中LG1为离去基，得到式(7)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述离去基为碘。
64.如权利要求62所述的方法，其中相对于所述式(6)化合物，
是以约1.0至1.5摩尔当量存在。
65.如权利要求62至64中任一项所述的方法，其中在基本上不含水的条件下进行步骤(f)。
66.如权利要求62至65中任一项所述的方法，其中在选自乙腈、丙酮及其组合的溶剂的存在下进行步骤(f)。
67.如权利要求62至66中任一项所述的方法，其中在NaHCO3的存在下进行步骤(f)。
68.如权利要求62至67中任一项所述的方法，其中在约30℃至40℃的温度下进行步骤(f)。
69.如权利要求62至68中任一项所述的方法，其还包括向反应混合物中添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
70.如权利要求62至69中任一项所述的方法，其还包括制备式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的结晶形式。
71.如权利要求62至70中任一项所述的方法，其还包括分离所述式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
72.如权利要求62至71中任一项所述的方法，其还包括：
(g)使所述式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc去除剂接触，得到式(8)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述Boc去除剂为TFA，由此得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的TFA盐。
74.如权利要求73所述的方法，其还包括去除所述TFA盐，得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
75.如权利要求72或74所述的方法，其还包括：
(h)用酸进行盐形成，得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的盐。
76.如权利要求75所述的方法，其中所述步骤(h)中的酸为硫酸，由此得到式(9)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的硫酸盐：
其中x为1至5。
77.用于制备式(7)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的方法，所述方法包括：
(f)使式(6)化合物，
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
接触，其中LG1为离去基，并且其中
为单键或双键。
78.如权利要求77所述的方法，其中通过使式(5)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与PNZ去保护试剂接触来制备所述式(6)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
79.如权利要求78所述的方法，其中通过使式(4)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂接触来制备所述式(5)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
80.如权利要求79所述的方法，其中通过使式(3)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与
接触来制备所述式(4)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述式(3)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体通过以下制备：
(b1)使式(2a)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc保护基试剂接触；或者
(b2)去除式(2)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体中的C1-C3烷基；
其中R1为H或C1-C3烷基；R2为H或C1-C3烷基；并且R3为H或C1-C3烷基，并且其中R1、R2或R3中的一个或多个独立地为C1-C3烷基；以及
然后使所述式(2)化合物与Boc保护基试剂接触。
82.如权利要求81所述的方法，其中通过使式(1)化合物：
或其对映异构体，或其非对映异构体与1-{[(对硝基苄基)氧基]羰基}-1H-苯并三唑(PNZ-Bt)接触来制备所述式(2)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
83.如权利要求77至82中任一项所述的方法，其中所述离去基为碘。
84.如权利要求83所述的方法，其中相对于所述式(6)化合物，
是以约1.0至1.5摩尔当量存在。
85.如权利要求77至84中任一项所述的方法，其中在基本上不含水的条件下进行步骤(f)。
86.如权利要求77至85中任一项所述的方法，其中在选自乙腈、丙酮及其组合的溶剂的存在下进行步骤(f)。
87.如权利要求77至86中任一项所述的方法，其中在NaHCO3的存在下进行步骤(f)。
88.如权利要求77至87中任一项所述的方法，其中在约30℃至40℃的温度下进行步骤(f)。
89.如权利要求77至88中任一项所述的方法，其还包括向反应混合物中添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
90.如权利要求77至89中任一项所述的方法，其还包括制备式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的结晶形式。
91.如权利要求77至90中任一项所述的方法，其还包括分离所述式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
92.如权利要求77至91中任一项所述的方法，其还包括：
(g)使所述式(7)化合物，或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体与Boc去除剂接触，得到式(8)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
93.如权利要求92所述的方法，其中所述Boc去除剂为TFA，由此得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的TFA盐。
94.如权利要求93所述的方法，其还包括去除所述TFA盐，得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
95.如权利要求92或94所述的方法，其还包括：
(h)用酸进行盐形成，得到式(8)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的盐。
96.如权利要求95所述的方法，其中所述步骤(h)中的酸为硫酸，由此得到式(9)化合物，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体的硫酸盐：
其中x为1至5。
97.如权利要求50至96中任一项所述的方法，其中
为双键。
98.式(4)化合物，
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
99.如权利要求98所述的化合物，其中所述式(4)化合物具有下式：
或其盐，或其溶剂化物。
100.结晶((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-6-(((((4-硝基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯，式(4a)，或其溶剂化物。
101.用于制备结晶((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-6-(((((4-硝基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯，式(4a)，或其溶剂化物的方法，其包括：
(a)用乙腈处理式(4a)，或其盐，或其溶剂化物，以产生溶液；
(b)加热来自步骤(a)的所述溶液；
(c)向步骤(b)的加热的所述溶液中添加水；
(d)冷却来自步骤(c)的所述溶液；
(e)将晶种加入来自步骤(d)的所述溶液中；以及
(f)分离所得固体，得到结晶式(4a)，或其溶剂化物。
102.结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，式(6a)，或其溶剂化物。
103.用于制备结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(氨基甲基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，式(6a)，或其溶剂化物的方法，其包括：
(a)用乙酸异丙酯(IPAc)处理式(6)，或其盐，或其溶剂化物，以产生溶液；
(b)向步骤(a)的所述溶液中添加水，以产生混合物；
(c)向来自步骤(b)的所述混合物中添加二氯甲烷，以产生混合物；
(d)将晶种加入来自步骤(c)的所述混合物中；
(e)分离所得固体，得到结晶式(6a)，或其溶剂化物。
104.如权利要求103所述的方法，其中在低温下进行步骤(d)。
105.式(7)化合物：
或其盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
106.如权利要求105所述的化合物，其中所述式(7)化合物具有下式：
或其盐，或其溶剂化物。
107.结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，式(7a)，或其溶剂化物。
108.用于制备结晶((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酰氨基)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-羟基环己基)氧基)-3,5-二羟基-5-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，式(7a)，或其溶剂化物的方法，其包括：
(a)用乙酸异丙酯(IPAc)处理式(7a)，或其盐，或其溶剂化物，以产生溶液；
(b)向步骤(a)的所述溶液中添加乙腈，以产生混合物；
(c)将晶种加入来自步骤(b)的所述混合物中；
(d)分离所得固体，得到结晶式(7a)，或其溶剂化物。
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| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |