RU2000106443A

RU2000106443A - Способ лечения млекопитающего-хозяина, нуждающегося в противораковом лечении и способ получения производных 13-дезоксиантрациклина (варианты)

Info

Publication number: RU2000106443A
Application number: RU2000106443/14A
Authority: RU
Inventors: Хини ЗХАНГ; Ричард Д. Олсон; Джеральд М. Уолш
Original assignee: ДжиИэМ Фамэсьютикэлс, Инк.
Priority date: 1997-08-13
Filing date: 1998-08-13
Publication date: 2001-12-27

Claims

1. Способ лечения млекопитающего-хозяина, нуждающегося в противораковом лечении, отличающийся тем, что хозяину вводят без ограничения по суммарной кумулятивной дозе эффективное противораковое количество, по меньшей мере, одного соединения, представленного формулой I

где R₁ - Н или ОН; R₂ - Н, ОН или ОМе; R₃ - Н или ОН; R₄ - Н или ОН и R₅ - углевод или замещенный углевод.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что суммарная кумулятивная доза превышает, по меньшей мере, в 1,5 раза дозу равной активности соответствующего 13-кетосоединения.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение представлено 13-дезоксидаунорубицином.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение имеет формулу

5. Способ получения производных 13-дезоксиантрациклина, отличающийся тем, что готовят раствор 13-тозилгидразонантрациклина, добавляют восстанавливающий агент для восстановления 13-кетоструктуры до метиленовой группы, нагревают раствор в колбе с обратным холодильником, охлаждают реакционную смесь, добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃, добавляют к реакционной смеси растворитель, представленный галогензамещенным углеводородом, фильтруют реакционную смесь, подкисляют полученный фильтрат, хроматографируют фильтрат и выделяют производные 13-дезоксиантрациклина.

6. Способ получения производных 13-дезоксиантрациклина, отличающийся тем, что готовят раствор 13-тозилгидразонантрациклина в безводном метаноле с р-толуолсульфокислотой и цианборгидридом натрия, осторожно нагревают раствор в колбе с обратным холодильником под азотом, охлаждают раствор, добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃ и хлороформ с образованием осадка, отфильтровывают осадок, подкисляют полученный фильтрат хлористым водородом в диэтиловом эфире, выделяют соль, содержащуюся в фильтрате, на колонке с силикагелем, элюируют гидрофобные примеси, образованные в результате разложения солей, смешанным раствором хлороформа и метанола, а 13-дезоксиантрациклиновые продукты элюируют метанолом и подвергают метанольный элюат дальнейшей очистке препаративной ВЭЖХ.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанный раствор имеет рН 6,5 или менее.

8. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанное нагревание в колбе с обратным холодильником проводят при температуре от приблизительно 68^oС до приблизительно 72^oС.

9. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанное нагревание в колбе с обратным холодильником проводят при температуре от приблизительно 65^oС до приблизительно 75^oС.

10. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанное нагревание в колбе с обратным холодильником проводят при температуре до приблизительно 75^oС.

11. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанное нагревание в колбе с обратным холодильником проводят в отсутствие кислорода.

12. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанное нагревание в колбе с обратным холодильником проводят в отсутствие воды.

13. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанное нагревание в колбе с обратным холодильником проводят в атмосфере азота.

14. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанное нагревание в колбе с обратным холодильником проводят в атмосфере инертного газа.

15. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанный способ обеспечивает выход от приблизительно 70% до приблизительно 80%.

16. Способ получения производных 13-дезоксиантрациклина, отличающийся тем, что готовят раствор 13-тозилгидразонантрациклина, добавляют восстанавливающий агент, нагревают раствор в колбе с обратным холодильником, охлаждают реакционную смесь, добавляют насыщенный водный раствор NаНСО₃, добавляют к реакционной смеси растворитель, представленный галогензамещенным углеводородом, фильтруют реакционную смесь, подкисляют полученный фильтрат, хроматографируют фильтрат и выделяют производные 13-дезоксиантрациклина.

17. Способ получения производного 13-дезоксиантрациклина, отличающийся тем, что готовят раствор путем растворения приблизительно 1г гидрохлорида 13-тозилгидразондоксорубицина и приблизительно 2,4 г р-толуолсульфокислоты в приблизительно 50 мл безводного метанола, добавляют к раствору приблизительно 0,8 г цианборгидрида натрия, нагревают раствор до температуры от приблизительно 68^oС до приблизительно 72^oС, осторожно нагревают раствор в колбе с обратным холодильником в течение приблизительно одного часа в атмосфере азота, концентрируют реакционную смесь до приблизительно 20 мл, охлаждают реакционную смесь в замораживателе до температуры от приблизительно 0^oС до приблизительно 4^oС, добавляют приблизительно 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия к реакционной смеси, добавляют приблизительно 200 мл хлороформа к реакционной смеси, добавляют безводный сульфат натрия, отфильтровывают соли, образованные в результате добавления безводного сульфата натрия после встряхивания, подкисляют фильтрат хлористым водородом в диэтиловом эфире, пропускают раствор через колонку с силикагелем, далее промывают колонку хлороформом/метанолом до тех пор, пока элюат не станет бесцветным, элюируют метанолом фракции, содержащие продукт, упаривают метанольный элюат, растворяют осадок, полученный после упаривания, в 30% ацетонитриле в аммоний-формиатном буфере, выделяют продукт препаративной ВЭЖХ с использованием колонки, содержащей фенильные группы, отделяют продукт от других примесей с использованием градиента ацетонитрил/формиат аммония и лиофилизируют очищенную с помощью ВЭЖХ фракцию с получением приблизительно 600 мг 13-дезоксидоксорубицина гидрохлорида.