JPS58198455A - （−）−１５−デオキシスパガリンおよびその製造法並びにその中間体 - Google Patents
（−）−１５−デオキシスパガリンおよびその製造法並びにその中間体Info
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- JPS58198455A JPS58198455A JP57081398A JP8139882A JPS58198455A JP S58198455 A JPS58198455 A JP S58198455A JP 57081398 A JP57081398 A JP 57081398A JP 8139882 A JP8139882 A JP 8139882A JP S58198455 A JPS58198455 A JP S58198455A
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- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記式（１）
で表わされるＨ−１５−デオキシ−スパガリンおよびそ
の塩、それらの製造法ならびにその中間体に関するもの
である。
の塩、それらの製造法ならびにその中間体に関するもの
である。
本発明者らは、制がん剤の組織的研究において、バチル
ス属に属する菌株バチルスΦラテロスポルスＢＭＧＩ６
２−ａＦ２（微工研菌寄第５２３０号）の培養液中にス
パガリン（Ｓｐｅｒｇｕａｌ ｉｎ）と命名した新規の
制がん抗生物質ＢＭＧＩ６２−ａＦ２を発見した（ジャ
ーナル・オブ・アンチビオチフス、３４巻−１６１９頁
お工び１６２２頁。
ス属に属する菌株バチルスΦラテロスポルスＢＭＧＩ６
２−ａＦ２（微工研菌寄第５２３０号）の培養液中にス
パガリン（Ｓｐｅｒｇｕａｌ ｉｎ）と命名した新規の
制がん抗生物質ＢＭＧＩ６２−ａＦ２を発見した（ジャ
ーナル・オブ・アンチビオチフス、３４巻−１６１９頁
お工び１６２２頁。
１９８１年）。スパガリンの化学構造は次式％式％
で表わされ、その１５位の立体配置はＳであり１１位の
立体配置はいまだ決定されていない（ジャーナル・オブ
・アンチビオチフス、３４、、ｌｉ′、’ｈ１ 巻−１６２２頁−１９８１年）。またこの構造式の化合
物は酸了ミドとグリオキシリルスペルミジマーは天然の
（へ）−スパガリンと非天然の（ト）−スパガリンに分
離された（ジャーナル・オブｅアンチビオチクス、３４
巻、１６２５頁）。
立体配置はいまだ決定されていない（ジャーナル・オブ
・アンチビオチフス、３４、、ｌｉ′、’ｈ１ 巻−１６２２頁−１９８１年）。またこの構造式の化合
物は酸了ミドとグリオキシリルスペルミジマーは天然の
（へ）−スパガリンと非天然の（ト）−スパガリンに分
離された（ジャーナル・オブｅアンチビオチクス、３４
巻、１６２５頁）。
本発明者らはこのたびＨ−スパガリンのデオキシ化によ
り製造した光学活性の前記一般式■で示されるＨ−１５
−デオキシスパガリンが。
り製造した光学活性の前記一般式■で示されるＨ−１５
−デオキシスパガリンが。
本発明者らが先に（８１−７−グアニジノ−３−ヒドロ
キシヘプタンアミドとＮ−（４−（３−アミノプロピル
）アミノブチル） −２，２−ジヒドロエタン了ミドの
縮合により測成した１５−デオキシスパガリンに比して
著じるしく優れた制ガン作用を有することを見い出し本
発明を完成した。
キシヘプタンアミドとＮ−（４−（３−アミノプロピル
）アミノブチル） −２，２−ジヒドロエタン了ミドの
縮合により測成した１５−デオキシスパガリンに比して
著じるしく優れた制ガン作用を有することを見い出し本
発明を完成した。
本発明による１−１５−グオキシスノくガリンは遊離塩
基の状態では不安定なため１通常の方法により薬学的に
許容できる酸を加えて任意の無毒性の酸付加塩とするこ
とが好ま・しい。
基の状態では不安定なため１通常の方法により薬学的に
許容できる酸を加えて任意の無毒性の酸付加塩とするこ
とが好ま・しい。
□
酸付加塩としては、塩酸、硫酸、りん酸、はう酸などの
無機酸との塩および酢酸、クエン酸。
無機酸との塩および酢酸、クエン酸。
酒石酸、グルタル酸などの有機酸との塩があけられる、
ｆある。
（１１（−１−１５−デオキシスパガリン３塩酸塩２水
和物の理化学的性状 無色シラツブ状で、明確な融点を測定できない。＠二’
−７．３°（Ｃ１，水）を示し、元素分析値はＣ３８，
４５％＋ ８８．０８４． Ｎ １８．６１％。
和物の理化学的性状 無色シラツブ状で、明確な融点を測定できない。＠二’
−７．３°（Ｃ１，水）を示し、元素分析値はＣ３８，
４５％＋ ８８．０８４． Ｎ １８．６１％。
Ｃｌ２Ｏ，２６％で−Ｃ，７Ｈｚｔ Ｎｔ Ｏｓ・３Ｈ
ＣＩ・２Ｈ２０の理論値（Ｃ３８，３１％、 Ｈ８，３
２ｑｂ−Ｎ１８．４０％−Ｃ１１９，９６％）に一致し
た。シリカゲルの薄層クロマトグラフィーで、ブタノー
ル番ピリジン囃酢酸−水（６：４：２：４容比）を展開
溶媒としてＲｆ Ｏ，１７に単一スポットにンヒドリン
発色）を示した（スパガリンはＩｔ「０．１３）。枯草
菌ＰＣＩ−２１９に対する抗菌力は、（−）−スパガリ
ン（３夏（ＣＩ・１／２１１ｚＯ）の１３４％を示した
。
ＣＩ・２Ｈ２０の理論値（Ｃ３８，３１％、 Ｈ８，３
２ｑｂ−Ｎ１８．４０％−Ｃ１１９，９６％）に一致し
た。シリカゲルの薄層クロマトグラフィーで、ブタノー
ル番ピリジン囃酢酸−水（６：４：２：４容比）を展開
溶媒としてＲｆ Ｏ，１７に単一スポットにンヒドリン
発色）を示した（スパガリンはＩｔ「０．１３）。枯草
菌ＰＣＩ−２１９に対する抗菌力は、（−）−スパガリ
ン（３夏（ＣＩ・１／２１１ｚＯ）の１３４％を示した
。
（２１ｆ−１−１５−デオキシスパガリン３塩酸塩２水
和物の生物学的性状 １群８匹のマウスにマウス白面−＠Ｌ１２１０細胞１０
．５個を腹腔内に接種し、続いて、その当日より１日１
回９日間連続で、生理的食塩水に溶解した試料を腹腔内
に投与し、６０日間飼育観察して、延命率（Ｔ／Ｃｘｌ
００ ＝（処理群の平均生存日数／無処理群の平均生
存日数）Ｘ１００）を求めた。
和物の生物学的性状 １群８匹のマウスにマウス白面−＠Ｌ１２１０細胞１０
．５個を腹腔内に接種し、続いて、その当日より１日１
回９日間連続で、生理的食塩水に溶解した試料を腹腔内
に投与し、６０日間飼育観察して、延命率（Ｔ／Ｃｘｌ
００ ＝（処理群の平均生存日数／無処理群の平均生
存日数）Ｘ１００）を求めた。
なお対照群（無投与群）の平均生存日数は７．６〜８．
９日であった−９ 試験結果を１−スパガリンについての試験結果とともに
第１表に示した。
９日であった−９ 試験結果を１−スパガリンについての試験結果とともに
第１表に示した。
第１表 （−１−１５−デオキシスパガリンのマウス５
０ ２９５ ０／８２５
３３４ ０／８１Ｌ５
＞５８６ ４／８６．２５ ４０８
０／８ ＞７３２ ８／８３．１３ 〉５
２６ ２／８ ＞４４１ ３／８１．５６
＞４９３ ２／８ ＞３０１ １／８０．７８
＞７８９ ８／８ １０７ ０／８０．３
９ ＞６２９ ６／８ ０．２０ ＞６６４ ６／ｓ ０．１０ １３８ ０７８ ０．０５ １２９ ０７８ Ｉ→＊ ３塩酸塩２水和物 ＊＊ ３塙酸塩１／２水和物 ■１ のようにして合成される。
０ ２９５ ０／８２５
３３４ ０／８１Ｌ５
＞５８６ ４／８６．２５ ４０８
０／８ ＞７３２ ８／８３．１３ 〉５
２６ ２／８ ＞４４１ ３／８１．５６
＞４９３ ２／８ ＞３０１ １／８０．７８
＞７８９ ８／８ １０７ ０／８０．３
９ ＞６２９ ６／８ ０．２０ ＞６６４ ６／ｓ ０．１０ １３８ ０７８ ０．０５ １２９ ０７８ Ｉ→＊ ３塩酸塩２水和物 ＊＊ ３塙酸塩１／２水和物 ■１ のようにして合成される。
即ち、下記一般式Ｉ
日
（式中Ｒ１は保護された了ミノ基、＆およびＲ３は保護
基を示す。）で示されるＨ−スパガリンの誘導体の１５
位の水酸基をデオキシ化し、次いで保護基を脱離するこ
とにより次式 で表わされる本発明の（へ）−１５−デオキシスパガリ
ン又はその酸付加塩とすることができる。
基を示す。）で示されるＨ−スパガリンの誘導体の１５
位の水酸基をデオキシ化し、次いで保護基を脱離するこ
とにより次式 で表わされる本発明の（へ）−１５−デオキシスパガリ
ン又はその酸付加塩とすることができる。
一般式旺の１−スパガリン誘導体における１位の了ミノ
基および４位イミノ基を保護する保護としては、従来ペ
プチ、ド合成などで常用されている了ミノ保護基を使用
しうるが１本発明において製造される式（１）の化合物
はアルカリおよび酸にきわめて不安定なため、常法によ
るヵｎ水素分解で容易に脱離できるベンジルオキシカル
ボニル基やパラメトキシベンジルオキシ力ルホニル基な
どのアラルキルオキシカルボニル基カ好ましい。Ｈ−ス
パガリンにこれらのアミノ保護基を導入するには、公知
の方法１例えば活性エステル法を用いることが有利であ
る。一般にこれらの方法では、Ｈ−スパガリンの有する
グアニジン基には反応しな′い。１１位の水酸基の保護
基は異性化することなく導入できるものであれば差支え
ないがテトラヒドロピラニル基が好ましい。１１位の水
酸基を異性化することなく選択的にテトラヒドロピラニ
ル化するには。
基および４位イミノ基を保護する保護としては、従来ペ
プチ、ド合成などで常用されている了ミノ保護基を使用
しうるが１本発明において製造される式（１）の化合物
はアルカリおよび酸にきわめて不安定なため、常法によ
るヵｎ水素分解で容易に脱離できるベンジルオキシカル
ボニル基やパラメトキシベンジルオキシ力ルホニル基な
どのアラルキルオキシカルボニル基カ好ましい。Ｈ−ス
パガリンにこれらのアミノ保護基を導入するには、公知
の方法１例えば活性エステル法を用いることが有利であ
る。一般にこれらの方法では、Ｈ−スパガリンの有する
グアニジン基には反応しな′い。１１位の水酸基の保護
基は異性化することなく導入できるものであれば差支え
ないがテトラヒドロピラニル基が好ましい。１１位の水
酸基を異性化することなく選択的にテトラヒドロピラニ
ル化するには。
無水の有機溶媒好ましくは無水ジメチルホルムアミド中
１〜３当量の２．３−ジヒドロ−４■１−ビランを０．
１〜３当量好ましくは０．２〜１当量の酸触媒例えばパ
ラトルエンスルホン酸の存在下テ室温で２〜１０時間反
応させることによって行われる。好ましくは２当量の２
，３−ジヒドｏ−４Ｈ−ビランを０．５当量のパラトル
エンスルホン酸存在下で７時間反応させることによって
１１位の水酸基を異性化することなく選択的にテトラヒ
ドロピラニル化することができる。
１〜３当量の２．３−ジヒドロ−４■１−ビランを０．
１〜３当量好ましくは０．２〜１当量の酸触媒例えばパ
ラトルエンスルホン酸の存在下テ室温で２〜１０時間反
応させることによって行われる。好ましくは２当量の２
，３−ジヒドｏ−４Ｈ−ビランを０．５当量のパラトル
エンスルホン酸存在下で７時間反応させることによって
１１位の水酸基を異性化することなく選択的にテトラヒ
ドロピラニル化することができる。
この化合物は下記一般式ｎｉａ
（式中Ｒ１およびＲ２は前記と同じ）
で表わすことができる。例えば、この方法で得られたｆ
−１−１−Ｎ、４−ビス−（ベンジルオキシカルボニル
）−１１−０−テトラヒドロピラニルスパガリ／の１１
位の立体配置は、その加水素分解によるアミン保護基の
脱保護および後述の弱い酸水解によるテトラヒドロピラ
ニル基の脱離によって光学純度の高い１−スパガリンが
回収されたことから異性化が起っていないことを確かめ
た。なお、テトラヒドロピラニル基はα体とβ体の混合
物である。
−１−１−Ｎ、４−ビス−（ベンジルオキシカルボニル
）−１１−０−テトラヒドロピラニルスパガリ／の１１
位の立体配置は、その加水素分解によるアミン保護基の
脱保護および後述の弱い酸水解によるテトラヒドロピラ
ニル基の脱離によって光学純度の高い１−スパガリンが
回収されたことから異性化が起っていないことを確かめ
た。なお、テトラヒドロピラニル基はα体とβ体の混合
物である。
一般式ｌのＨ−スパガリン誘導体の１５位の水酸基のデ
オキシ化は、常法によって行うことができる。例えば１
５位の水酸基をスルボン酸エステル化し、続いてヨード
化またはブロム化し、接触還元によって脱ハロゲン化す
ればよい。
オキシ化は、常法によって行うことができる。例えば１
５位の水酸基をスルボン酸エステル化し、続いてヨード
化またはブロム化し、接触還元によって脱ハロゲン化す
ればよい。
より具体的に説明すると、一般式Ｉの１−スパガリン誘
導体をまず無水ピリジンなどの溶媒中で、一般に用いら
れるスルホニル化剤１例えば塩化メタンスルホニルなど
のアルキルスルホ具ル化剤、塩化バラトルエンスルホニ
ルナトのアリールスルホニル化剤、または塩化ベンジル
スルホニルナトの了。リールアルキルスルホニル化剤で
処理して１５位の水酸基をスルホン酸エステルとする。
導体をまず無水ピリジンなどの溶媒中で、一般に用いら
れるスルホニル化剤１例えば塩化メタンスルホニルなど
のアルキルスルホ具ル化剤、塩化バラトルエンスルホニ
ルナトのアリールスルホニル化剤、または塩化ベンジル
スルホニルナトの了。リールアルキルスルホニル化剤で
処理して１５位の水酸基をスルホン酸エステルとする。
次イテ、この化合物を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなどの溶媒中で沃化アルカリ金属。
ドなどの溶媒中で沃化アルカリ金属。
または臭化アルカリ金属などのハロゲン化剤。
例えば沃化ナトリウム−４たは臭化ナトリウムを作用さ
せて１５位がヨード化またはブロム化された誘導体を舟
る。続いて、メタノール、ジオキサンまたは水などの単
独または混合溶媒中より接触還元を行うことにより脱ハ
ロゲン化反応がおこり、１５位のデオキシ化が達成され
る。
せて１５位がヨード化またはブロム化された誘導体を舟
る。続いて、メタノール、ジオキサンまたは水などの単
独または混合溶媒中より接触還元を行うことにより脱ハ
ロゲン化反応がおこり、１５位のデオキシ化が達成され
る。
この際、アミノ保護基がアラルキルオキシカルボニル基
であれば、この接触還元によって同時に脱保護され、１
５−デオキシ−１１−〇−テトラヒドロピラニル基は、
この化合物の２当量の酸付加塩の水溶液に０．１当量程
度のパラトルエンスルホン酸を添加し、水冷下撹拌する
ことにより容易に脱離した。反応時間は５〜７時間で充
分である。
であれば、この接触還元によって同時に脱保護され、１
５−デオキシ−１１−〇−テトラヒドロピラニル基は、
この化合物の２当量の酸付加塩の水溶液に０．１当量程
度のパラトルエンスルホン酸を添加し、水冷下撹拌する
ことにより容易に脱離した。反応時間は５〜７時間で充
分である。
本発明で得られたｆ−３−１５−デオキシスパガリンの
精製は、カルボキシル基を活性基とする陽イオン交換体
にょるカラムクロマトグラブイ製）を０．４Ｍ塩化ナト
リウムで平衡化させて充填したカラムに吸着せしめ、０
．４Ｍ−１，０Ｍ塩化ナトリウムによるグラジェント溶
出することが推奨される。この溶出液を濃縮乾固し、目
的化合物を無水メタノールで抽出し、その抽出液を分子
篩１例えば−＋、７アデツ、ッ■Ｌｌｌ−２０（スウェ
ーデン、ファルマシア製）のカラムにかけ、続いて含水
メタノールで溶出して脱塩し溶出液を濃縮乾固して目的
とするＨ−１５−デオキシスパガリンの３塩酸塩を得た
。ＣＭ−セフ・デ・クス０のカラムからグラジェント溶
出する際に用いる塩の選択によって任意の付加塩が１け
られる。
精製は、カルボキシル基を活性基とする陽イオン交換体
にょるカラムクロマトグラブイ製）を０．４Ｍ塩化ナト
リウムで平衡化させて充填したカラムに吸着せしめ、０
．４Ｍ−１，０Ｍ塩化ナトリウムによるグラジェント溶
出することが推奨される。この溶出液を濃縮乾固し、目
的化合物を無水メタノールで抽出し、その抽出液を分子
篩１例えば−＋、７アデツ、ッ■Ｌｌｌ−２０（スウェ
ーデン、ファルマシア製）のカラムにかけ、続いて含水
メタノールで溶出して脱塩し溶出液を濃縮乾固して目的
とするＨ−１５−デオキシスパガリンの３塩酸塩を得た
。ＣＭ−セフ・デ・クス０のカラムからグラジェント溶
出する際に用いる塩の選択によって任意の付加塩が１け
られる。
次に実施例により本発明を説明する。
実施例１゜
Ｈ−１５−デオキシスパガリンの合成
（イｌ＠−１−Ｎ、４−ビス−（ベンジルオキシカルボ
ニル）スパガリン： Ｈ−スパガリン３塩酸塩３．（１（５，８５ミｌ）モル
）を３０ｍ１のメタノールにとかし、トリエチルアミン
７．２ｍｇ（１７，６ミリモル）を加え、さらにＮ−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシコハク酸イミド３．２１
ｙ（１２，９ミリモル）を８ ｍｌのジオキサンにと
かした溶液を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃
縮乾固し、０．１Ｍ塩化ナトリウム５０ｍ／にとかし、
２Ｎ塩酸でｐ）（６，５とし−９，１Ｍ塩化ナトリウム
で平衡化したＣＭ■ −セファデックス Ｃ−２５（２００Ｉｌ＋Ａりのカラ
ムにかけ、続いて０、ＩＭから０．５ Ｍ塩化ナトリウ
ム（各ＩＬ）によるグラジェント溶出を行った（２０ａ
／ずつ分画）。分画３４−８０を合して濃縮乾固し−１
０ｍ１のメタノールで３回抽出■ した。この抽出液をセファデックス ＬＨ−２０（２０
０ｍｌ）のカラムにかけ一９０４メタノール水で溶出し
脱塩した（２ｗｒｌずつ分画）。分画５．１−６３を合
して濃縮乾固し、無色シラツブ状の（−１−１−Ｎ、４
−ビス＝（ベンジルオキシカルボニル）スパガリン塩酸
塩３．８１を得た（収率９１％）。＠二１−１１°（Ｃ
１，水）。元素分析値： Ｃ５４，９５Ｌ Ｈ７，２５
鵠、Ｎ１３．８３％、 ｃｔ５．０６％。Ｃａ５ＨｎＮ
ｔ０８・ＨＣＩ・１／２Ｈ２０の理論値：Ｃ５５，２６
％−Ｈ７，１７％、Ｎ１３．６７％−ＣＩ４．９４％。
ニル）スパガリン： Ｈ−スパガリン３塩酸塩３．（１（５，８５ミｌ）モル
）を３０ｍ１のメタノールにとかし、トリエチルアミン
７．２ｍｇ（１７，６ミリモル）を加え、さらにＮ−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシコハク酸イミド３．２１
ｙ（１２，９ミリモル）を８ ｍｌのジオキサンにと
かした溶液を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃
縮乾固し、０．１Ｍ塩化ナトリウム５０ｍ／にとかし、
２Ｎ塩酸でｐ）（６，５とし−９，１Ｍ塩化ナトリウム
で平衡化したＣＭ■ −セファデックス Ｃ−２５（２００Ｉｌ＋Ａりのカラ
ムにかけ、続いて０、ＩＭから０．５ Ｍ塩化ナトリウ
ム（各ＩＬ）によるグラジェント溶出を行った（２０ａ
／ずつ分画）。分画３４−８０を合して濃縮乾固し−１
０ｍ１のメタノールで３回抽出■ した。この抽出液をセファデックス ＬＨ−２０（２０
０ｍｌ）のカラムにかけ一９０４メタノール水で溶出し
脱塩した（２ｗｒｌずつ分画）。分画５．１−６３を合
して濃縮乾固し、無色シラツブ状の（−１−１−Ｎ、４
−ビス＝（ベンジルオキシカルボニル）スパガリン塩酸
塩３．８１を得た（収率９１％）。＠二１−１１°（Ｃ
１，水）。元素分析値： Ｃ５４，９５Ｌ Ｈ７，２５
鵠、Ｎ１３．８３％、 ｃｔ５．０６％。Ｃａ５ＨｎＮ
ｔ０８・ＨＣＩ・１／２Ｈ２０の理論値：Ｃ５５，２６
％−Ｈ７，１７％、Ｎ１３．６７％−ＣＩ４．９４％。
（口ｌ Ｈ−１−Ｎ、４−ビス−（ペンジルオキシカ
ルボニル）−１１−０−テトラヒドロピラニルスパガリ
ン： 前項（イ）で得られたＨ−１−Ｎ、４−ビス−（ベンジ
ルオキシカルボニル）スパガリン塩酸塩３．４５１４．
８１ミリモル）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３
０ｍ１にとかし、２，３−ジヒド０−４ ＩＩ−ビラｙ
０．６３ｍ１Ｃ９，７５ミリモル）とパラトルエンスル
ホン酸（Ｎ２０）４６４ｍ９（２，４４ミリモル）を加
え室温で７時間攪拌した。反応後トリエチルアミン０．
３３ ｍｌ （２，４４ミリモルー）を加え濃縮乾固し
た。これをクロロホルム−メタノール−ピリジン−５０
％酢酸水（２４０：４０：４：１）の混液で展開するシ
リカ、 ■ ゲル（ワコーケル Ｃ−２００，３００ｆＰ）１７）カ
ラムクロマトグラフィーで精製した（２０Ｉ＋＋／ずつ
分画）。分画６６−７８を合して濃縮乾固し。
ルボニル）−１１−０−テトラヒドロピラニルスパガリ
ン： 前項（イ）で得られたＨ−１−Ｎ、４−ビス−（ベンジ
ルオキシカルボニル）スパガリン塩酸塩３．４５１４．
８１ミリモル）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３
０ｍ１にとかし、２，３−ジヒド０−４ ＩＩ−ビラｙ
０．６３ｍ１Ｃ９，７５ミリモル）とパラトルエンスル
ホン酸（Ｎ２０）４６４ｍ９（２，４４ミリモル）を加
え室温で７時間攪拌した。反応後トリエチルアミン０．
３３ ｍｌ （２，４４ミリモルー）を加え濃縮乾固し
た。これをクロロホルム−メタノール−ピリジン−５０
％酢酸水（２４０：４０：４：１）の混液で展開するシ
リカ、 ■ ゲル（ワコーケル Ｃ−２００，３００ｆＰ）１７）カ
ラムクロマトグラフィーで精製した（２０Ｉ＋＋／ずつ
分画）。分画６６−７８を合して濃縮乾固し。
無色シラツブ状の（−１−１−Ｎ、４−ビス−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−１１−０−テトラヒドロピラニ
ルスパガリン酢酸塩１．０７７を得た（収率２６％）＠
二２−１３°（ｃｌ、メタノール）。
ルオキシカルボニル）−１１−０−テトラヒドロピラニ
ルスパガリン酢酸塩１．０７７を得た（収率２６％）＠
二２−１３°（ｃｌ、メタノール）。
冬。ＣＪＩｓｔＮｙＯ＊ −ＣＨ５ＣＯＯＨ・３／２
ＨｚＯｆ） 理論値：Ｃ５６，９９％、Ｈ７，６！１．
Ｎ１１．６３％。分画８５−９２を合して濃縮乾固し、
（−１−１−Ｎ、４−ビス−（ベンジルオキシカルボ
ニル）スパガリン酢酸塩３６２〜（回収率１ ｏ４）を
回収した。
ＨｚＯｆ） 理論値：Ｃ５６，９９％、Ｈ７，６！１．
Ｎ１１．６３％。分画８５−９２を合して濃縮乾固し、
（−１−１−Ｎ、４−ビス−（ベンジルオキシカルボ
ニル）スパガリン酢酸塩３６２〜（回収率１ ｏ４）を
回収した。
（ハ）Ｈ−１−Ｎ、４−ビス−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−１５−０−メタンスルホニル−１１−０−テト
ラヒドロピラニルスパガリン：前項（ロ）で得られた（
−１−１−Ｎ、４−ビス−（ベンジルオキシカルボニル
）−１１−０−テトラヒドロピラニルスパガリン酢酸塩
９５０〜（１，１３ミリモル）を無水ピリジン１０ｍ１
Ｋとがし一水冷下塩化メタンスルホニル０．１３ｍ１（
１，７４ミリモル）を加え、３時間攪拌した。
ニル）−１５−０−メタンスルホニル−１１−０−テト
ラヒドロピラニルスパガリン：前項（ロ）で得られた（
−１−１−Ｎ、４−ビス−（ベンジルオキシカルボニル
）−１１−０−テトラヒドロピラニルスパガリン酢酸塩
９５０〜（１，１３ミリモル）を無水ピリジン１０ｍ１
Ｋとがし一水冷下塩化メタンスルホニル０．１３ｍ１（
１，７４ミリモル）を加え、３時間攪拌した。
反応抜水０．２ ｙｎｌを加え一＊縮乾固した。これを
クロロホルムーメタノールーヒリシン−５０％酢酸水（
３２０：４０：４：１）の混液で展開する［Ｆ］ シリカゲル（ワコーゲルＣ−２００，１ｏｏｙ’）のカ
ラムクロマトグラフィーで精製した（２０ｍｌずつ分画
）。分画１６−２５を合して濃縮乾固し、無色シラツブ
状の表記化合物の酢酸塩５９８ｍｇを得た。収率５４％
。
クロロホルムーメタノールーヒリシン−５０％酢酸水（
３２０：４０：４：１）の混液で展開する［Ｆ］ シリカゲル（ワコーゲルＣ−２００，１ｏｏｙ’）のカ
ラムクロマトグラフィーで精製した（２０ｍｌずつ分画
）。分画１６−２５を合して濃縮乾固し、無色シラツブ
状の表記化合物の酢酸塩５９８ｍｇを得た。収率５４％
。
に）Ｈ−１−Ｎ、４−ビス−（ペンジルオ゛キシカルボ
ニル）−１５−デオキシ−１５−ヨード−１１−０−テ
トラヒドロピラニルスパガリン：前項Ｅ→で侮られた（
−１−１−Ｎ、４−ビス−（ベンジルオキシカルボニル
）−１５−０−メタンスルホニル−１１−０−ｆトラヒ
ドロピラニルスパガリン酢酸塩５９１■（０，６９９ミ
リモル）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム了ミド２０ｍ１
にとかし、沃化ナトリウム５．０２ｔｉ−（３３゜５ミ
リモル）を加え、９０Ｃで１５時間攪拌した。反応液を
濃縮乾固し、酢酸エチル３０ｍ１Ｋとかし、２０％チオ
硫酸ナトリウム水溶液３０ｍ１および飽和塩化す） Ｉ
Ｊウム水溶液３０ｍ１で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫
酸す） ＩＪウムで脱水して濃縮乾固した。これをクロ
ロホルム−メタノール−ピリジン−５０％酢酸水（３２
０：４０：４：１）の混液、展開すおッ１．カゲヤ（ヮ
ヨーゲ７ＬＦＣ−２００，５０ｉ）のカラムクロマトグ
ラフィーで精製した（１０ｍ／ずつ分画）。分画７−２
８を合して濃縮乾固し、無色シラツブ状の表記化合物の
酢酸塩２０４〜を得た。収率３３ ｑｂ’。
ニル）−１５−デオキシ−１５−ヨード−１１−０−テ
トラヒドロピラニルスパガリン：前項Ｅ→で侮られた（
−１−１−Ｎ、４−ビス−（ベンジルオキシカルボニル
）−１５−０−メタンスルホニル−１１−０−ｆトラヒ
ドロピラニルスパガリン酢酸塩５９１■（０，６９９ミ
リモル）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム了ミド２０ｍ１
にとかし、沃化ナトリウム５．０２ｔｉ−（３３゜５ミ
リモル）を加え、９０Ｃで１５時間攪拌した。反応液を
濃縮乾固し、酢酸エチル３０ｍ１Ｋとかし、２０％チオ
硫酸ナトリウム水溶液３０ｍ１および飽和塩化す） Ｉ
Ｊウム水溶液３０ｍ１で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫
酸す） ＩＪウムで脱水して濃縮乾固した。これをクロ
ロホルム−メタノール−ピリジン−５０％酢酸水（３２
０：４０：４：１）の混液、展開すおッ１．カゲヤ（ヮ
ヨーゲ７ＬＦＣ−２００，５０ｉ）のカラムクロマトグ
ラフィーで精製した（１０ｍ／ずつ分画）。分画７−２
８を合して濃縮乾固し、無色シラツブ状の表記化合物の
酢酸塩２０４〜を得た。収率３３ ｑｂ’。
（ホ）（ハ）−１５−デオキシ−１１−０−テトラヒド
ロピラニルスパガリン： 前項に）で得られたＨ−１−Ｎ、４−ビス−（ベンジル
オキシカルボニル）−１５−＝デオキシー１５−ヨード
ー１１−〇−テトラヒドロピラニルスパガリン酢酸塩１
９８■（０，２１４ミリモル）を８０％メタノール水２
０ｍ１にとかし、触媒として５％パラジウム−炭酸バリ
ウム４０■を加え、水素気流中で室温で１０時間攪拌し
た。触媒を沖去し、Ｆ液を濃縮乾固した。これを０．１
Ｍ塩化ナトリウム３０ｍ１にとかし−ＩＮ塩酸でｐＨ６
，５とし、０．１Ｍ塩化ナトリウムで平衡化したＣＭ−
セファデックス０ｃｍ２５（スウーーデン、ファルマシ
ア製＊ ４０ ＩＲ２）のカラムにかけ続いて０．１
Ｍ −０，８Ｍ塩化ナトリウム（各２００１１１ｔ ）
によるグラジェント溶出を行ったＣｄｍ１ずつ分画）。
ロピラニルスパガリン： 前項に）で得られたＨ−１−Ｎ、４−ビス−（ベンジル
オキシカルボニル）−１５−＝デオキシー１５−ヨード
ー１１−〇−テトラヒドロピラニルスパガリン酢酸塩１
９８■（０，２１４ミリモル）を８０％メタノール水２
０ｍ１にとかし、触媒として５％パラジウム−炭酸バリ
ウム４０■を加え、水素気流中で室温で１０時間攪拌し
た。触媒を沖去し、Ｆ液を濃縮乾固した。これを０．１
Ｍ塩化ナトリウム３０ｍ１にとかし−ＩＮ塩酸でｐＨ６
，５とし、０．１Ｍ塩化ナトリウムで平衡化したＣＭ−
セファデックス０ｃｍ２５（スウーーデン、ファルマシ
ア製＊ ４０ ＩＲ２）のカラムにかけ続いて０．１
Ｍ −０，８Ｍ塩化ナトリウム（各２００１１１ｔ ）
によるグラジェント溶出を行ったＣｄｍ１ずつ分画）。
分画６フー７７を合して濃縮乾固し一５ｍ１のメタノー
ルで３回抽出した。
ルで３回抽出した。
■
この抽出液をセファデックス ＬＨ−２０（１００ｍｌ
）のカラムにかけ、９０％メタノール水で溶出し脱塩し
たＣ１ｍ１ずつ分画）。分画３６−４７を合して濃縮乾
固し、無色シラツブ状の表記化合物の３塩酸塩６２．９
ｍｇを舟た。収率５４％。
）のカラムにかけ、９０％メタノール水で溶出し脱塩し
たＣ１ｍ１ずつ分画）。分画３６−４７を合して濃縮乾
固し、無色シラツブ状の表記化合物の３塩酸塩６２．９
ｍｇを舟た。収率５４％。
（へ）Ｈ−１５−デオキシスパガリン：前項（ポで得ら
れた１５−デオキシ−１１−０−テトラヒドロピラニル
スパガリン３塩酸塩６１■（０，１１２ミリモル）を３
ｍｌの水にとかし水冷下ハラトルエンスルホン酸（Ｈ
，０） ２．１１ｎｇ（０，０１１ミリモル）を加え７
時間攪拌した。反応後−１Ｍアンモニア水でｐＨ６，５
とし−０，４Ｍ塩化ナトリウム１０ｍ１を加え、０．４
Ｍ塩化ナトリウムで平衡化したＣＭ−セファデックスＦ
Ｃ−２５（２０ｍｅ）のカラムにかけ、続いて０．４Ｍ
−１，ＯＭ塩化ナトリウム（各１００ａＪ）によるグラ
ジェント溶出を行った（２ｍｌずつ分画）。
れた１５−デオキシ−１１−０−テトラヒドロピラニル
スパガリン３塩酸塩６１■（０，１１２ミリモル）を３
ｍｌの水にとかし水冷下ハラトルエンスルホン酸（Ｈ
，０） ２．１１ｎｇ（０，０１１ミリモル）を加え７
時間攪拌した。反応後−１Ｍアンモニア水でｐＨ６，５
とし−０，４Ｍ塩化ナトリウム１０ｍ１を加え、０．４
Ｍ塩化ナトリウムで平衡化したＣＭ−セファデックスＦ
Ｃ−２５（２０ｍｅ）のカラムにかけ、続いて０．４Ｍ
−１，ＯＭ塩化ナトリウム（各１００ａＪ）によるグラ
ジェント溶出を行った（２ｍｌずつ分画）。
分画７３−８１を合して濃縮乾固し一５ｍ１のメタノー
ルで３回抽出した。この抽出液をセファ［有］ デックス ＬＨ−２０（１００＃Ｉｌ ）のカラムにか
け、９０％メタノール水で溶出し脱塩した（１ｍｌずつ
分画）。分画３８−４８を合して濃縮乾固し、無色シラ
ツブ状のＨ−１５−デオキシスパガリン３塩酸塩２水和
物４６．６〜を得た。収率７８％。
ルで３回抽出した。この抽出液をセファ［有］ デックス ＬＨ−２０（１００＃Ｉｌ ）のカラムにか
け、９０％メタノール水で溶出し脱塩した（１ｍｌずつ
分画）。分画３８−４８を合して濃縮乾固し、無色シラ
ツブ状のＨ−１５−デオキシスパガリン３塩酸塩２水和
物４６．６〜を得た。収率７８％。
Claims (3)
- （１）下記式 で表わされる一一１５−ゲオキシスバガリンおよびその
塩 - （２） 下記一般式 （式中１（１１は保護されたアミノ基、Ｒ２および１′
Ｌ３は（・ずれも保護基を示す。）で表わされるＨスパ
ガリンの誘導体の１５位の水酸基をデオキシ化し１次い
で保護基を脱離することを特徴とする次式 で表わされる１御１５−デオキシスパガリンならびにそ
の塩の製造法 - （３）下記一般式 ％式％） （式中、Ｒ１は保護されたアミノ基、１１４は保護基を
示す。） で示される化合物およびその塩
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57081398A JPS58198455A (ja) | 1982-05-17 | 1982-05-17 | （−）−１５−デオキシスパガリンおよびその製造法並びにその中間体 |
| EP83104712A EP0094632B1 (en) | 1982-05-17 | 1983-05-13 | (-)-15-deoxyspergualin, a process for the preparation of the same, and a pharmaceutical composition containing the same |
| DE8383104712T DE3362260D1 (en) | 1982-05-17 | 1983-05-13 | (-)-15-deoxyspergualin, a process for the preparation of the same, and a pharmaceutical composition containing the same |
| AT83104712T ATE18203T1 (de) | 1982-05-17 | 1983-05-13 | (-)-15-deoxyspergualin, seine herstellung und arzneimittel mit diesem wirkstoff. |
| GR71359A GR77478B (ja) | 1982-05-17 | 1983-05-16 | |
| PT76693A PT76693B (en) | 1982-05-17 | 1983-05-16 | (-)-15-deoxyspergualin a process for the preparation of the same an intermediate of the same and its use as medicament |
| DK217983A DK166384C (da) | 1982-05-17 | 1983-05-16 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (-)-15-deoxyspergualing og farmaceutisk acceptable syreadditionsssalte heraf samt mellemprodukt |
| CA000428256A CA1236484A (en) | 1982-05-17 | 1983-05-16 | (-)-15-deoxyspergualin, process for the preparation thereof, and intermediate of the same |
| IE1132/83A IE54926B1 (en) | 1982-05-17 | 1983-05-16 | (-)-15-deoxyspergualin, a process for the preparation of the same, and a pharmaceutical composition containing the same |
| ES522418A ES522418A0 (es) | 1982-05-17 | 1983-05-16 | Un procedimiento para preparar -15-desoxiespergualina. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57081398A JPS58198455A (ja) | 1982-05-17 | 1982-05-17 | （−）−１５−デオキシスパガリンおよびその製造法並びにその中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58198455A true JPS58198455A (ja) | 1983-11-18 |
| JPH0211582B2 JPH0211582B2 (ja) | 1990-03-14 |
Family
ID=13745194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57081398A Granted JPS58198455A (ja) | 1982-05-17 | 1982-05-17 | （−）−１５−デオキシスパガリンおよびその製造法並びにその中間体 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0094632B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58198455A (ja) |
| AT (1) | ATE18203T1 (ja) |
| CA (1) | CA1236484A (ja) |
| DE (1) | DE3362260D1 (ja) |
| DK (1) | DK166384C (ja) |
| ES (1) | ES522418A0 (ja) |
| GR (1) | GR77478B (ja) |
| IE (1) | IE54926B1 (ja) |
| PT (1) | PT76693B (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JPS61129119A (ja) * | 1984-11-13 | 1986-06-17 | Microbial Chem Res Found | 新規免疫抑制剤 |
| JPS61165322A (ja) * | 1985-01-14 | 1986-07-26 | Microbial Chem Res Found | スパガリン類の注射用凍結乾燥製剤 |
| DE3626306A1 (de) * | 1986-08-02 | 1988-02-11 | Behringwerke Ag | Verwendung von 15-deoxyspergualin als arzneimittel |
| JPH0776204B2 (ja) * | 1988-07-01 | 1995-08-16 | 寳酒造株式会社 | スパガリン類の精製法 |
| YU48230B (sh) * | 1989-05-29 | 1997-08-22 | Takara Shuzo Co.Ltd. | Kristalni deoksispergvalin i postupak za njegovo pripremanje |
| US5196453A (en) * | 1989-05-29 | 1993-03-23 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Crystalline deoxyspergualin, process for its preparation and suppository containing the same |
| CA2183917A1 (en) * | 1995-09-26 | 1997-03-27 | Xuebao Wang | Preparation of optically active (s)-(-) and (r)-(+)- deoxyspergualin and novel intermediates thereof |
-
1982
- 1982-05-17 JP JP57081398A patent/JPS58198455A/ja active Granted
-
1983
- 1983-05-13 DE DE8383104712T patent/DE3362260D1/de not_active Expired
- 1983-05-13 AT AT83104712T patent/ATE18203T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-13 EP EP83104712A patent/EP0094632B1/en not_active Expired
- 1983-05-16 IE IE1132/83A patent/IE54926B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 CA CA000428256A patent/CA1236484A/en not_active Expired
- 1983-05-16 PT PT76693A patent/PT76693B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 GR GR71359A patent/GR77478B/el unknown
- 1983-05-16 DK DK217983A patent/DK166384C/da active
- 1983-05-16 ES ES522418A patent/ES522418A0/es active Granted
Also Published As
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| PT76693B (en) | 1986-08-28 |
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| ATE18203T1 (de) | 1986-03-15 |
| DK217983D0 (da) | 1983-05-16 |
| IE831132L (en) | 1983-11-17 |
| IE54926B1 (en) | 1990-03-28 |
| JPH0211582B2 (ja) | 1990-03-14 |
| EP0094632B1 (en) | 1986-02-26 |
| DE3362260D1 (en) | 1986-04-03 |
| DK217983A (da) | 1983-11-18 |
| EP0094632A1 (en) | 1983-11-23 |
| PT76693A (en) | 1983-06-01 |
| GR77478B (ja) | 1984-09-24 |
| ES522418A0 (es) | 1984-08-16 |
| DK166384B (da) | 1993-05-10 |
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