DK166384B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af (-)-15-deoxyspergualing og farmaceutisk acceptable syreadditionsssalte heraf samt mellemprodukt - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af (-)-15-deoxyspergualing og farmaceutisk acceptable syreadditionsssalte heraf samt mellemprodukt Download PDFInfo
- Publication number
- DK166384B DK166384B DK217983A DK217983A DK166384B DK 166384 B DK166384 B DK 166384B DK 217983 A DK217983 A DK 217983A DK 217983 A DK217983 A DK 217983A DK 166384 B DK166384 B DK 166384B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- spergualin
- compound
- acid addition
- deoxy
- acceptable acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 15
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YZMBJIBYULJNRB-HOCLYGCPSA-N (3s)-n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)-3-hydroxyheptanamide Chemical class NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)C[C@@H](O)CCCCNC(N)=N YZMBJIBYULJNRB-HOCLYGCPSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- -1 p -methoxy-benzyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 6
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 6
- GDVNLLJNADMLLR-BBRMVZONSA-N Spergualin Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)C[C@@H](O)CCCCN=C(N)N GDVNLLJNADMLLR-BBRMVZONSA-N 0.000 description 6
- JBVZQDJNGFOSNX-UHFFFAOYSA-N Spergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CC(O)CCCCNC(=CN)N JBVZQDJNGFOSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- IZCQDRVQVRENLX-UHFFFAOYSA-N dihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl IZCQDRVQVRENLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YATBDEUMIYUAFJ-LURJTMIESA-N (3s)-7-(diaminomethylideneamino)-3-hydroxyheptanamide Chemical compound NC(=N)NCCCC[C@H](O)CC(N)=O YATBDEUMIYUAFJ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193417 Brevibacillus laterosporus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N Spermidine Natural products NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- AXSPHUWXYSZPBG-OKUPDQQSSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N AXSPHUWXYSZPBG-OKUPDQQSSA-N 0.000 description 1
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
o i
DK 166384 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af det hidtil ukendte (-)-15-deoxyspergualin med formlen I
5 (-) 15 14 13 121110 98 76 543 2 1 h2ncnh (ch2) 4ch2ch2conhchconhch2ch2ch2ch2nhch2ch2ch2nh2 (I)
NH OH
og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og mel-10 lemprodukter til fremstilling af disse forbindelser.
I forbindelse med histologiske undersøgelser af car-cinostatiske midler blev det indtil da ukendte carcinosta-tiske antibiotikum BMG 162-aF2, som senere har fået navnet spergualin, opdaget i et kulturmedium af Bacillus latero-15 sporus BMG-aF2 (deponeret under nr. 5230 hos Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry of Japan), som er en stamme tilhørende slægten Bacillus (Journal of Antibiotics, bind 34, 1619-1622, 1981). Den kemiske struk- 20 tur af spergualin udtrykkes ved følgende formel 19 18 17 16 1§ 14 13121110 9 8 7 6 5 4 3 2 1 h2ncnhch2ch2ch2ch2c'hch2conhchconhch2ch2ch2chnhch2ch2ch2nh2
25 NH OH OH
i hvilken konfigurationen ved 15-stillingen er venstre-, medens konfigurationen ved 11-stillingen ikke er fastslået (Journal of Antibiotics, bind 34, 1622, 1981). Forbindelsen 30 med denne strukturformel kunne også syntetiseres ved kondensation af et syrearaid og glyoxylylspermidin, og den fremkomne epimer blev opdelt i (-)-spergualin, der forekommer naturligt, og (+)-spergualin, der ikke gør det (Journal of Antibiotics, bind 34, 1625, 1981). Det har nu vist sig, at den optisk aktive 35 forbindelse (-)-15-deoxyspergualin med den ovennævnte formel I, der fremstilles ved reduktion af (-)-spergualin, har en 2
DK 166384 B
o tydeligt bedre carcinostatisk virkning end 15-deoxy-spergualin, der er en forbindelse, som er blevet syntetiseret tidligere ved kondensation af (S) -7-guanidino-3-hydroxyheptanamid og N- [4- (3-aminopropyl) -aminobutyl] -2,2-dihydroethanamid, jf.
5 DK-patentansøgning nr. 4451/82.
Da det her omhandlede (-) -15-deoxyspergualin er ustabilt i form af en fri base, bør det fortrinsvis omdannes til et ugiftigt salt ved en additionsreaktion med en farmakologisk acceptabel syre ved en gængs metode.
10 Eksempler på syreadditionssalte omfatter salte med uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre og borsyre, og salte med organiske syrer, såsom eddikesyre, citronsyre, vinsyre og glutarsyre.
De fysiske, kemiske og biologiske egenskaber af det 15 her omhandlede (-)-15-deoxyspergualin med den almene formel I er anført i det følgende.
(1) Fysiske og kemiske egenskaber af (-)-15-deoxy-spergualin- tr ihydr ochlor id-dihydrat:
Forbindelsen er farveløs og sirupsagtig, og dens 20 smeltepunkt kan ikke bestemmes med sikkerhed. Den udviser 2 5 en optisk drejning [a]^ = -7,3° (c = 1, vand). Dens elementæranalyse er C: 38,45%, H: 8,08%, N: 18,61% og Cl: 20,26%, hvilket svarer til den beregnede sumformel C^H^N^O^* 3HC1· 2H20 (C: 38,31%, H: 8,32%, N: 18,40% og Cl: 19,96%). Tyndtlags-25 chromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af butanol, pyridin, eddikesyre og vand i volumenforholdet 6:4:2:4 som løbemiddel viser en enkelt plet (ninhydrin-farve-reaktion) ved en Rf-værdi på 0,17 (spergualin har en Rf-værdi på 0,13) . Den antibakterielle aktivitet mod Bacillus sub-30 tilis PCI-219 er 134% af aktiviteten af (-)-spergualin (3HC1*1/2H20).
(2) Biologiske egenskaber af (-)-15-deoxyspergualin--tr ihydrochlorid-dihydrat.
10· 5 Museleukæmi-L1210-celler indpodes intraperitone-35 alt i grupper på 8 mus hver. Den undersøgte forbindelse opløst i fysiologisk saltopløsning indgives intraperitonealt én gang dagligt i 9 på hinanden følgende dage, idet der begyndes på
O
3
DK 166384 B
podningsdagen. Dyrene holdes og observeres i 60 dage til bestemmelse af overlevelsesraterne (I) . Overlevels'esraterne beregnes ud fra udtrykket: 5 I x 100 hvor T er den gennemsnitlige overlevelsesperiode i dage for den behandlede gruppe, og C er den gennemsnitlige over-10 level s esperiode i dage for den ubehandlede gruppe.
Den gennemsnitlige overlevelsesperiode for kontrolgruppen (ubehandlet) er 7,6-8,9 dage.
Forsøgsresultaterne er vist i tabel 1 sammen med resultaterne for (-)-spergualin.
15
Tabel 1
Effektivitet af (-)-15-deoxyspergualin ved behandling af museleukaatti L1210_
X XX
Dosis (-)-15-deoxyspergualin (-)-spergualin 2o (mg/kg/dag) τ/C Antal mus, som T/C Antal mus, som (%) overlever 60 dage (%) overlever 60 dage 50 · 295 0/8 25 334 0/8 12,5 >586 4/8 25 6 , 2 5 4 0 8 0/8 >732 8/8 3,13 >526 2/8 >441 3/8 1,56 >493 2/8 >301 1/8 0,78 >789 8/8 107 0/8 0,39 >629 6/8 30 0,20 >664 6/8 0,10 138 0/8 0,05 129 0/8 u)
Trihydrochlorid-dihydrat 35 x5f) Trihydrochloridhemihydrat
DK 166384 B
4
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at hydroxylgruppen i 15-stilling i et derivat af (-)-spergualin med den almene formel II
5 19 18 17 16 15 14 1312 1110 98 7 6 543 2 1 H2NJNHCH2CH2CH2CH2(i:HCH2CONHCHCONHCH2CH2CH2CH2NCH2CH2CH2”NHRl(II) NH OH OR3 r2 hvori og R2 betyder en aminobeskyttelsesgruppe, og R3 10 betyder en hydroxybeskyttelsesgruppe, reduceres, hvorefter beskyttelsesgrupperne fjernes, og den vundne forbindelse I eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.
Mellemproduktet ifølge opfindelsen er ejendommeligt 15 ved, at det er et (-) -15-deoxyspergualinderivat med den almene formel II
(-) H2NSNHCH2CH2CH2CH2?HCH2CONHCHCONH(CH2)4"N(CH2,3“NHRl (II)
NH OH OR. R
20 3 2 hvori R^ og R2 betyder benzyloxycarbonyl eller p-methoxy-benzyloxycarbonyl, og R3 betyder tetrahydropyranyl, og salte deraf.
25 Beskyttelsesgrupperne for aminogruppen i 1-stilling og aminogruppen i 4-stilling i (-)-spergualinderivaterne med den almene formel II er udbredt anvendte ved syntese af peptider.
Da forbindelsen med formlen I, der fremstilles ved 30 fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er meget ustabil over for baser og syrer, beskyttes aminogrupperne i 1- og 4-stilling fortrinsvis med aralkyloxycarbonylgrupper, såsom en benzyl oxycarbonylgruppe og en p-methoxybenzyloxycarbonyl-gruppe, der let kan fjernes ved hydrogenolyse på gængs måde.
35 Til indføring af disse aminobeskyttende. grupper i (-)-spergualin er det fordelagtigt at anvende kendte metoder, som
DK 166384 B
O 5 aktiv-ester-metoden. Ved disse metoder reagerer disse amino-beskyttende grupper i almindelighed ikke med guanidingruppen i (-)-spergualin. Beskyttelsesgruppen for hydroxygruppen i ll-stilling kan være enhver gruppe, der kan indføres uden 5 isomerisering af forbindelsen, men den bør fortrinsvis være en tetrahydropyranylgruppe. Til selektiv binding af en tetrahydropyranylgruppe til hydroxylgruppen i ll-stilling uden isomerisering af forbindelsen omsættes 1-3 ækvivalenter 2,3-dihydro-4H-pyran med forbindelsen i et vandfrit. organisk 10 opløsningsmiddel, fortrinsvis vandfrit dimethylformamid, i 2-10 timer ved stuetemperatur i nærværelse af 0,1-3 ækvivalenter, fortrinsvis 0,2-1 ækvivalent, af en syrekatalysator, såsom p-toluensulfonsyre. Fortrinsvis gennemføres omsætningen med 2 ækvivalenter 2,3-dihydro-4H-pyran i 7 timer i nær-15 værelse af 0,5 ækvivalenter p-toluensulfonsyre, hvorved en tetrahydropyranylgruppe kan bindes selektivt til hydroxygruppen i ll-stilling uden isomerisering af forbindelsen.
Den fremkomne forbindelse kan gengives ved følgende almene formel III
20 (-) 15 11 H2NCNH(CH2)4CHCH2CONHCHCONH(ch2)4N(CH2)3nhr1 (III) NH OH O- O ** 25 hvori R^ og R2 har den ovenfor angivne betydning. Det er blevet bekræftet, at konfigurationen i 11-stillingen af det således fremstillede (-)-l-N,4-bis-(benzyloxycarbonyl)-ll-0--tetrahydropyranyl-spergualin ikke undergår nogen .isomerisering, idet (-)-spergualin med høj optisk renhed genvindes 30 ved fjernelse af de aminobeskyttende grupper ved hydrogenolyse og fjernelse af tetrahydropyranylgruppen ved hydrolyse med en svag syre som beskrevet senere i den foreliggende beskrivelse.
Tetrahydropyranylgruppen er en blanding af a-formen og β-formen, 35 pi
O
6
DK 166384 B
Reduktionen af hydroxylgruppen i 15-stilling i (-)-spergualinderivatet med den almene formel II kan gennemføres på gængs måde. For eksempel kan der anvendes en metode, som omfatter forestring af hydroxylgruppen i 15-stilling 5 med sulfonsyre, iodering eller bromering af forbindelsen og dehalogenering af forbindelsen ved katalytisk reduktion. Nærmere bestemt omdannes hydroxylgruppen i 15-stilling til en sulfonsyreester ved behandling af (-)-spergualinderivatet med den almene formel II med en udbredt anvendt sulfonyl-10 forbindelse, f.eks. en alkylsulfonylforbindelse som methan-sulfonylchlorid, en arylsulfonylforbindelse som p-toluen-sulfonylchlorid eller en arylalkylsulfonylforbindelse som benzylsulfonylchlorid, i et opløsningsmiddel som vandfrit pyridin.
15 Derefter omsættes den fremkomne forbindelse med et halogeneringsmiddel, såsom et alkalimetaliodid eller alka-limetalbromid (f.eks. natriumiodid eller natriumbromid), i et opløsningsmiddel, såsom vandfrit Ν,Ν-dimethylformamid, til fremstilling af derivatet deraf, der er ioderet eller 20 bromeret i 15-stilling. Derpå reduceres derivatet katalytisk i et enkelt opløsningsmiddel, såsom methanol, dioxan eller vand, eller en blanding af disse opløsningsmidler ved en gængs metode under anvendelse af en katalysator, såsom palladium eller platin, for at bevirke dehalogenering, 25 hvorved der opnås reduktion i 15-stillingen. Hvis de aminobe-skyttende grupper i dette tilfælde er aralkyloxycarbonylgrup-per, fjerner den katalytiske reduktion også disse grupper.
15-Deoxy-ll-O-tetrahydropyranylgruppen fjernes let ved tilsætning af ca. 0,1 ækvivalent p-toluensulfonsyre til en van-30 dig opløsning af 2 ækvivalenter af et syreadditionssalt af denne forbindelse og omrøring af blandingen under afkøling med is. En reaktionstid på 5-7 timer skulle være tilstrækkelig. Rensningen af det ved fremgangsmåden ifølge, opfindelsen fremstillede (-)-15-deoxyspergualin bør fortrinsvis gennem-35 føres ved søjlechromatografi over en kationbytterharpiks med en carboxylgruppe som den aktive gruppe. Det anbefales f.eks.
O 7 DK 166384 o at absorbere forbindelsen på en søjle pakket med "CM-Sephadex C-25" (Pharmacia, Sverige) ækvilibreret med 0,4 M natrium-chlorid og underkaste absorbatet en gradienteluering med 0,4-1,0 M natriumchlorid. Eluatet koncentreres og tørres og 5 ekstraheres med vandfri methanol. Ekstrakten anbringes på en søjle med en molekylsigte, såsom "Sephadex LH-20" (Pharmacia, Sverige) og elueres derpå med vandig methanol til afsaltning. Eluatet koncentreres og tørres, hvorved der fås det ønskede trihydrochlorid af (-)-15-deoxyspergualin.
10 Der fås ethvert ønsket additionssalt afhængigt af den type salt, der anvendes ved gradientelueringen fra "CM-Sephadex"-søjlen.
Opfindelsen beskrives nærmere i det følgende eksempel.
15 Eksempel
Syntese af (-)-15-deoxyspergualin.
(a) (-)-1-N,4-bis-(benzyloxycarbonyl)-spergualin: 3,0 g (5,85 mmol) (-)-15-spergualin-trihydrochlorid opløses i 30 ml methanol, og 7,2 ml (17,6 mmol) triethyl-20 amin sættes til opløsningen. Til blandingen sættes en opløsning af 3,21 g (12,9 mmol) N-benzyloxycarbonyl-oxysuccin-imid i 8 ml dioxan. Den fremkomne blanding omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen koncentreres og tørres, og det fremkomne koncentrat opløses i 50 ml 0,1 M 25 natriumchlorid.
Opløsningen indstilles til en pH-værdi på 6,5 med 2 N saltsyre og anbringes på ensøjle af "CM-Sephadex c-25" (200 ml) ækvilibreret med 0,1 M natriumchlorid. Derefter udføres der er gradienteluering med 0,1 M og 0,5 M natrium-30 chlorid (1 liter af hver) og opsamles fraktioner på 20 ml.
Fraktionerne 34-80 forenes, koncentreres og tørres, og koncentratet ekstraheres 3 gange med 10 ml methanol. Ekstrakten anbringes på en søjle af "Sephadex LH-20" (200 ml) og elueres med 90%'s methanol til åfsaltning, og der opsamles frak-35 tioner på 2 ml. Fraktionerne 51-63 forenes, koncentreres og tørres, hvorved der fås 3,8 g (-)-1-N,4-bis(benzyloxycarbonyl)- 8
DK 166384 B
o spergualin-hydrochlorid som et farveløst sirupsagtigt materiale. Udbytte: 91%, [a]^1 = -11° (c = 1, vand). Elementæranalyse for C^jH^gN^Og'HCl·1/2H20: C% H% N% Gl% 5 beregnet: 55,26 7,17 13,67 4,94 fundet: 54,95 7,25 13,83 5,06 (b) (-)-1-N,4-bis-(benzyloxycarbonyl)-11-O-tetrahydropyra-nyl-spergualin: 10 3,45 g (4,81 mmol) af (-)-l-N,4-bis-(benzyloxycarbo- nyl)-spergualin-hydrochloridet fremstillet i trin (a) ovenfor opløses i 30 ml vandfrit Ν,Ν-dimethylformamid. Til opløsningen sættes 0,63 ml (9,75 mmol) 2,3-dihydro-4H-pyran og 464 mg (2,44 mmol) p-toluensul fonsyre (I^O) , og blan-15 dingen omrøres i 7 timer ved stuetemperatur. Efter omsætningen tilsættes 0,33 ml (2,44 mmol) triethylamin, og blandingen koncentreres og tørres. Det fremkomne koncentrat renses ved søjlechromatografi på silicagel ("Wako Gel C-200M, 300 g) under anvendelse af en blanding af chloroform, metha-20 nol, pyridin og 50%'s eddikesyre i forholdet 240:40:4:1 som elueringsraiddel. Der opsamles fraktioner på 20 ml.
Fraktionerne 66-78 forenes, koncentreres og tørres, hvorved der fås 1,07 g (-)-1-N, 4-bis-(benzyloxycarbonyl)--11-O-tetrahydropyranyl-spergualin-acetat som et farveløst 25 sirupsagtigt materiale. Udbytte: 26%, [a]^ = -13° (c = 1, methanol).
Elementæranalyse for C38H57N7°9*CH3COOH*3/2H20: C% H% N% 30 beregnet: 56,99 7,65 11,63 fundet: 56,65 7,76 11,75
Endvidere forenes fraktionerne 85-92 og koncentreres og tørres, hvorved (-)-l-N,4-bis-(benzyloxycarbonyl)--spergualin-acetat fås i en mængde på 362 mg (udbytte: 10%).
35
DK 166384B
O
9 (c) (-) -1-N/ 4-bis- (benzyloxycarbonyl) -15-O-methansulfonyl-11--O-tetrahydropyranyl-spergualin: 950 mg (1,13 mmol) af (-)-1-N,4-bis-(benzyloxycarbonyl) -11-O-tetrahydropyranyl-spergualin-acetatet f rem-5 stillet i trin (b) ovenfor opløses i. 10 ml vandfrit pyridin.
Der tilsættes 0,13 ml (1,75 mmol) methansulfonylchlorid under afkøling af opløsningen med is, og blandingen omrøres i 3 timer. Efter omsætningen tilsættes der 0,2 ml vand, og blandingen koncentreres og tørres. Koncentratet renses 10 ved søjlechromatografi på silicagel ("Wako Gel C-200", 100 g) under anvendelse af en blanding af chloroform, methanol, pyridin og 50%'s eddikesyre i forholdet 320:40:4:1 som elue-ringsmiddel. Der opsamles freaktioner på 20 ml. Fraktionerne 16-25 forenes, koncentreres og tørres, hvorved der fås 598 mg 15 af et acetat af den anførte forbindelse som et farveløst sirupsagtigt materiale. Udbyttet er 54%.
(d) (-) -1-N, 4-bis- (benzyloxycarbonyl) -15-deoxy-15-iod-ll--0- te trahydr opy ranyl- sper gual in: 20 591 mg (0,699 mmol) af (-)-1-N,4-bis-(benzyloxy carbonyl) -15-O-me thansulf ony 1-11-0-te trahydropyranyl-spergua-linacetatet fremstillet i trin (c) opløses i 20 ml vandfrit Ν,Ν-dimethylformamid. 5,02 g (33,5 mmol) natriumiodid tilsættes, og derefter omrøres blandingen i 15 timer ved 90°C.
25 Reaktionsblandingen koncentreres og tørres, og koncentratet opløses i 30 ml ethylacetat. Opløsningen vaskes med 30 ml af en 20%'s vandig opløsning af natriumthiosulfat og 30 ml af en mættet vandig opløsning af natriumchlorid. Ethyl-acetatlaget afvandes med vandfrit natriumsulfat og koncen-30 treres og tørres. Koncentratet renses ved søjlechromatografi på silicagel ("Wako Gel C-200", 50 g) under anvendelse af en blanding af chloroform., methanol, pyridin og 50%'s eddikesyre i forholdet 320:40:4:1 som elueringsmiddel.
Der opsamles fraktioner på 10 ml. Fraktionerne 7-28 forenes, 35 koncentreres og tørres, hvorved der fås 204 mg af et acetat af den anførte forbindelse som et farveløst sirupsagtigt materiale. Udbyttet er 33%.
O
10
DK 166384 B
(e) (-)-15-deoxy-ll-O-tetrahydropyranyl-spergualin: 198 mg (0,214 mmol) af (-)-l-N,4-bis-(benzyloxycar-bonyl) -15-deoxy-15-iod-ll-Q-tetrahydropyranyl-spergualin-ace-tatet fremstillet i trin (d) opløses i 20 ml af en 80%'s vandig opløsning af methanol. 40 mg af en katalystor bestående af 5% palladium og bariumcarbonat tilsættes, og blandingen omrøres i en hydrogenstrøm i 10 timer ved stuetemperatur. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet koncentreres og tørres. Det fremkomne koncentrat opløses i 30 ml 0,1 M na- 10 triumchloridopløsning, og opløsningen indstilles til en pH-vaerdi på 6,5 med 1 N saltsyre. Derefter anbringes opløsningen på en søjle af "CM-Sephadex C-25" (Pharmacia, Sverige, 40 ml) ækvilibreret med 0,1 M natriumchlorid og underkastes gr adien te luering med 0,lM og 0,8 M natriumchlorid (200 ml af hver), og der opsamles fraktioner på 4 ml. Fraktionerne 67-77 forenes, koncentreres og tørres og ekstraheres 3 gange med 5 ml methanol. Ekstrakten anbringes på en søjle af "Sephadex LH-2Q" (100 ml) og elueres med 90%'s methanol til afsaltning. Der opsamles fraktioner på 1 ml. Fraktionerne 36-47 forenes, koncentreres og tørres, hvorved der fås 62,9 mg af et trihydrochlorid af den anførte forbindelse som et farveløst sirupsagtigt materiale. Udbyttet er 54%.
25 (f) (-)-15-deoxyspergualin: 61 mg (0,112 mmol) af 15-deoxy-ll-0-tetrahydropyranyl--spergualin-trihydrochloridet fremstillet i trin (e) opløses i 3 ml vand. Under afkøling af opløsningen med is tilsættes der 2,1 mg (0,011 mmol) p-toluensulfonsyre (H20), og blan-dingen omrøres i 7 timer. Efter omsætningen indstilles blandingens pH-værdi til 6,5 med 1 M vandig ammoniakopløsning, og der tilsættes 10 ml 0,4 M natriumchlorid. Blandingen anbringes på en søjle af "CM-Sephadex C-25" (20 ml) ækvilibreret med 0,4 M natriumchlorid og underkastes gradienteluering med 0,4 M og 1,0 M natriumchlorid (100 ml af hver). Der opsamles fraktioner på 2 ml. Fraktionerne 73-81 forenes, koncentreres og tørres og ekstraheres 3 gange med 5 ml metha- 35 11
DK 166384 B
o nol. Ekstrakten anbringes på en søjle af "Sephadex LH-20" (100 ml) og elueres med 90%'s methanol til afsaltning.
Der opsamles fraktioner på 1 ml. Fraktionerne 38-48 forenes, koncentreres og tørres, hvorved der fås 46,6 mg (-)-15-5 -deoxyspergualin-trihydrochlorid-dihydrat som et farveløst sirupsagtigt materiale. Udbyttet er 78%.
10 15 20 25 30 35
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af (-)-15-deoxyspergualin med formlen I 5 (-) H2NCNH(CH2) 6CONHCHCONH(CH2)4NH(CH2) 3NH2 (I) NH OH og farmaceutisk acceptable syreadditionsalte deraf, k e n-10 detegnet ved, at hydroxyl gruppen i 15-stilling i et derivat af (-)-spergualin med den almene formel II (-) 19 18 17 16 1514 13121110 9 8 7 6 5 4 3 2 1 H2N!rNHCH2CH2CH2CH2?HCH2CONH<i:HCONHCH2CH2CH2CH2NCH2CH2CH2”NHRl
15 NH OH OR r (II) hvori R^ og R2 betyder en aminobeskyttelsesgruppe, og R3 betyder en hydroxybeskyttelsesgruppe, reduceres, hvorefter 20 beskyttelsesgrupperne fjernes, og den vundne forbindelse I eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf. 2. (-)-15-Deoxyspergualinderivat med den almene formel II 25 (-) H2NCNHCH2CH2CH2CH2CHCH2CONHCHCONH (CH2) 4-N (CH2) 3-NHR^^ (II) NH OH 0R3 R2 30 hvori R^ og R2 betyder benzyloxycarbonyl eller p-methoxy-benzyloxycarbonyl, og R3 betyder tetrahydropyranyl, og salte deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57081398A JPS58198455A (ja) | 1982-05-17 | 1982-05-17 | （−）−１５−デオキシスパガリンおよびその製造法並びにその中間体 |
| JP8139882 | 1982-05-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK217983D0 DK217983D0 (da) | 1983-05-16 |
| DK217983A DK217983A (da) | 1983-11-18 |
| DK166384B true DK166384B (da) | 1993-05-10 |
| DK166384C DK166384C (da) | 1993-09-27 |
Family
ID=13745194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK217983A DK166384C (da) | 1982-05-17 | 1983-05-16 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (-)-15-deoxyspergualing og farmaceutisk acceptable syreadditionsssalte heraf samt mellemprodukt |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0094632B1 (da) |
| JP (1) | JPS58198455A (da) |
| AT (1) | ATE18203T1 (da) |
| CA (1) | CA1236484A (da) |
| DE (1) | DE3362260D1 (da) |
| DK (1) | DK166384C (da) |
| ES (1) | ES8407009A1 (da) |
| GR (1) | GR77478B (da) |
| IE (1) | IE54926B1 (da) |
| PT (1) | PT76693B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60120886A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Takeda Chem Ind Ltd | セフェムカルボン酸のナトリウム塩の結晶 |
| JPS61129119A (ja) * | 1984-11-13 | 1986-06-17 | Microbial Chem Res Found | 新規免疫抑制剤 |
| JPS61165322A (ja) * | 1985-01-14 | 1986-07-26 | Microbial Chem Res Found | スパガリン類の注射用凍結乾燥製剤 |
| DE3626306A1 (de) * | 1986-08-02 | 1988-02-11 | Behringwerke Ag | Verwendung von 15-deoxyspergualin als arzneimittel |
| JPH0776204B2 (ja) * | 1988-07-01 | 1995-08-16 | 寳酒造株式会社 | スパガリン類の精製法 |
| YU48230B (sh) * | 1989-05-29 | 1997-08-22 | Takara Shuzo Co.Ltd. | Kristalni deoksispergvalin i postupak za njegovo pripremanje |
| US5196453A (en) * | 1989-05-29 | 1993-03-23 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Crystalline deoxyspergualin, process for its preparation and suppository containing the same |
| CA2183917A1 (en) * | 1995-09-26 | 1997-03-27 | Xuebao Wang | Preparation of optically active (s)-(-) and (r)-(+)- deoxyspergualin and novel intermediates thereof |
-
1982
- 1982-05-17 JP JP57081398A patent/JPS58198455A/ja active Granted
-
1983
- 1983-05-13 AT AT83104712T patent/ATE18203T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-13 EP EP83104712A patent/EP0094632B1/en not_active Expired
- 1983-05-13 DE DE8383104712T patent/DE3362260D1/de not_active Expired
- 1983-05-16 GR GR71359A patent/GR77478B/el unknown
- 1983-05-16 PT PT76693A patent/PT76693B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 CA CA000428256A patent/CA1236484A/en not_active Expired
- 1983-05-16 ES ES522418A patent/ES8407009A1/es not_active Expired
- 1983-05-16 DK DK217983A patent/DK166384C/da active
- 1983-05-16 IE IE1132/83A patent/IE54926B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0094632A1 (en) | 1983-11-23 |
| EP0094632B1 (en) | 1986-02-26 |
| JPH0211582B2 (da) | 1990-03-14 |
| IE54926B1 (en) | 1990-03-28 |
| DK217983A (da) | 1983-11-18 |
| CA1236484A (en) | 1988-05-10 |
| ATE18203T1 (de) | 1986-03-15 |
| JPS58198455A (ja) | 1983-11-18 |
| PT76693A (en) | 1983-06-01 |
| ES522418A0 (es) | 1984-08-16 |
| IE831132L (en) | 1983-11-17 |
| DK166384C (da) | 1993-09-27 |
| DE3362260D1 (en) | 1986-04-03 |
| DK217983D0 (da) | 1983-05-16 |
| PT76693B (en) | 1986-08-28 |
| ES8407009A1 (es) | 1984-08-16 |
| GR77478B (da) | 1984-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jacquinet et al. | Synthesis of heparin fragments. A chemical synthesis of the trisaccharide O-(2-deoxy-2-sulfamido-3, 6-di-O-sulfo-α-d-glucopyranosyl)-(1→ 4)-O-(2-O-sulfo-α-l-idopyranosyluronic acid)-(1→ 4)-2-deoxy-2-sulfamido-6-O-sulfo-d-glucopyranose heptasodium salt | |
| US4525299A (en) | (-)-15-Deoxyspergualin, process for the preparation thereof, and intermediate of the same | |
| KR870000656B1 (ko) | N-[4-(3-아미노프로필)-아미노부틸]-2-(ω-구아니디노-지방산-아미도)-2-치환된-에탄아미드 및 이들 염의 제조방법 | |
| DK166384B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (-)-15-deoxyspergualing og farmaceutisk acceptable syreadditionsssalte heraf samt mellemprodukt | |
| US4366149A (en) | Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates therefor, and compositions and use thereof | |
| AU661012B2 (en) | Mono and bis alkylamino-anthracyclines | |
| EP0024727A1 (en) | Anthracycline glycosides, processes for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| US4170641A (en) | 1-N-(ω-aminoalkanesulfonyl) derivative of aminoglycosidic antibiotic and process for preparation thereof | |
| HU177271B (en) | Process for preparing neamine-6-0- and -3-0-d-glycosyl analogues | |
| JPH0692986A (ja) | 置換ヌクレオシド誘導体、その製造法およびそれを含む医薬組成物 | |
| EP0475071B1 (en) | 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracycline | |
| JPH0764866B2 (ja) | １−ｎ−（４−アミノ−３−フルオロ−２−ヒドロキシブチリル）カナマイシン類 | |
| US3970643A (en) | 5"-Amino-3',5"-dideoxybutirosin A and derivatives | |
| Hayashida et al. | Displacement of “pseudoanomeric” hydroxyl groups by using the diethyl azodicarboxylate-triphenylphosphine system | |
| KR100341166B1 (ko) | 안트라사이클린디사카라이드,이의제조방법및이를함유하는약학조성물 | |
| JPS61243096A (ja) | シアル酸誘導体及びその製造方法 | |
| JPH0244315B2 (ja) | Supagarinn155hosufueetooyobisonoseizoho | |
| JP4334194B2 (ja) | エクチナサイジン７８６およびその取得方法 | |
| JP4115066B2 (ja) | 糖質アミジン誘導体 | |
| US3983102A (en) | Process for preparing 5"-amino-4',5"-dideoxybutirosin A | |
| US3960837A (en) | Polyamine compounds and methods for their production | |
| JPS5829782B2 (ja) | 新規なδ−置換ネガマイシン誘導体 | |
| JPH0782290A (ja) | 耐性菌に有効な５−置換−２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンとその製造法 | |
| JPH09110865A (ja) | タキソール誘導体 | |
| JPH0196190A (ja) | ６−０−アルキル−エリスロマイシンａ サイクリック１１，１２−カーボネート |