JPS6247196B2

JPS6247196B2 -

Info

Publication number: JPS6247196B2
Application number: JP56080230A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Endo; Katsumi Sakai; Kyoaki Cho; Yoshitaka Inamoto; Haruhiko Teshigahara
Original assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd
Current assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd
Priority date: 1980-11-26
Filing date: 1981-05-28
Publication date: 1987-10-06
Also published as: JPS5791998A; JPS5791996A; JPS5791994A; JPS5791997A; JPS6247198B2; JPS5791995A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（）（式中Ａはアミノカルボン酸のアシル基であり、
Ｚ及びZ′はそれぞれＨ又はOHであるが、Ｚ及び
Z′が同時にOHであることはない）で表わされる5′−Ｏ−アシルヌクレオシド及びそ
の薬理上許容し得る塩並びにそれらの製造法に関
する。本発明に係る5′−ｏ−アシルヌクレオシド及び
その薬理上許容し得る塩は、いずれも本発明者等
によつて創製された親規化合物であつて医薬、特
に抗悪性腫瘍剤、抗ビールス剤、免疫抑制剤とし
て、あるいはこれらの中間体として有用な化合物
である。本発明に係る5′−ｏ−アシルヌクレオシドは一
般式（）（式中Ｚ及びZ′は前述の定義を有する）で表わされるヌクレオシドと、一般式（）Ａ−OH （）（式中、Ａは前述の定義を有する）で表わされるアミノカルボン酸との5′位エステル
誘導体である。前述の一般式（）で表わされる
ヌクレオシドはいずれも既知の化合物であつて、
具体的には５−フルオロウリジン、５−フルオロ
−2′−デオキシウリジン、１−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル−５−フルオロラウシルである。一般式（）で表わされるアミノカルボン酸の
例としては、生物の蛋白を構成しているα−アミ
ノ酸例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システ
イン、シスチン、メチオニン、アスパラギン酸、
アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アル
ギニン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジ
ン、フエニルアラニン、チロジン、トリプトフア
ン、プロリン、オキシプロリン等をはじめ蛋白質
の構成成分ではないが生物体内で重要な役割を演
じているα−アミノ酸及びそれ以外のアミノ酸例
えばホモシステイン、システインスルフオン酸、
ホモセリン、オルニチン、アルギノコハク酸、ド
ーパー、３−モノヨードチロジン、３・５−ジヨ
ードチロジン、サイロキシン、α・γ−ジアミノ
酪酸、２・３−ジアミノコハク酸、α−アミノア
ジピン酸、α・β−ジアミノプロピオン酸、サツ
カロピン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、β−
アミノ酪酸等あるいは合成によつて得られるか又
は細菌等の産生物として得られるその他の種々の
アミノ酸例えばアセジアスルフオン、アガリチ
ン、アラノシン、ハダシジン、メルフアラン、ω
−アミノカプロン酸、イボテン酸等があげられ
る。前記の薬理上許容し得る塩としては、鉱酸との
塩例えば塩酸、硫酸等の塩や有機酸例えばパラト
ルエンスルフオン酸、メタンスルフオン酸等との
塩があげられる。本発明に係るこれらの5′−Ｏ−アシルヌクレオ
シド化合物の抗悪性腫瘍作用をマウス白血病細胞
（Ｌ−1210）を移植したCDF₁系マウスで調べた
結果の例を末尾の表に示す。本発明に係る5′−Ｏ−アシヌクレオシドは、一
般式（）のヌクレオシドと比較すると腹腔内投
与ばかりでなく経口投与においてもより高い生命
延長率を示し優れた抗悪性腫瘍作用を有する。次に本発明に係る5′−Ｏ−アシルヌクレオシド
又はその薬理上許容し得る塩の製造法について述
べる。本発明に係る5′−Ｏ−アシルヌクレオシドは一
般式（′）（式中A′はＮ位に保護基を有するアミノカルボン
酸のアシル基であり、Ｚ及びZ′はＨ又はOHであ
るが、Ｚ及びZ′が同時にOHであることはない）で表わされるヌクレオシド誘導体から上記のＮ位
保護基を除去することによつて得られる。上記の式（′）においてＮ位保護基の例とし
ては一般にアミノ酸化学に用いられるもので例え
ばｔ−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニルやメトキ
シ基、メチル基、ニトロ基などの置換基を１〜２
個有するべンジルオキシカルボニル等があげられ
る。このＮ位の保護基は還元を行うか酸で処理する
ことにより除去することができるが、反応の例と
しては、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素等
を触媒として使用して還元することがあげられ
る。この反応の際の溶媒としては例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール等のプ
ロトン性溶媒や、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジクロルメタン、トリクロルメタン、四塩化
炭素、モノクロルエタン、ジクロルエタン、トリ
クロルエタン、エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ピリジン、ニトロメタン等の非プロ
トン性溶媒又はこれらの混合溶媒が用いられる。この反応は、常温、常圧で行われ、１〜34時間
で完結する。この反応の際、薬理上許容し得る酸
をヌクレオシド誘導体１モルに対してほぼ等モル
以上共存させておくと、生成物が直ちにその酸と
塩を形成し、その結果として、生成する5′−Ｏ−
アシルヌクレオシドの5′位エステル結合の加水分
解を防止することができる。生成する目的化合物はクロマトグラフ法や再結
晶法等により精製することができる。かくして得
られた目的化合物は、更に他の酸の塩とすること
も出来る。本発明に係る5′−Ｏ−アシルヌクレオシドには
光学異性体が存在することがあり、ラセミ体とし
て得られる場合には必要に応じてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー等により分離することが出
来る。一般式（′）で表わされるヌクレオシド誘導
体も本発明者等によつて創製された新規物質であ
つて、前記の一般式（）のヌクレオシドと一般
式（′） A′−OH （′）（式中A′はＮ位に保護基を有するアミノカルボン
酸のアシル基である）で表わされるＮ位を保護さ
れたアミノカルボン酸とをエステル化反応により
エステル結合させることによつて得られる。この反応において一般式（′）のアミノカル
ボン酸はそのまゝの形で使用するかあるいはその
ハライドや混合酸無水物の様な反応性誘導体の形
で使用して反応に供される。上記のＮ位保護基は先の一般式（′）のヌク
レオシド誘導体における保護基に関して述べたも
のと同様である。もう一方の出発原料である一般式（）で表わ
されるヌクレオシドはそのまゝ反応させた場合に
は5′位以外のエステル誘導体が生成する場合があ
る。特に5′位エステルのみを選択的に得ようとする
ときは5′位以外の水酸基の全部又は一部を保護基
により保護した形で反応に供するのが良い。その際の保護基はエステル化後に容易に除去し
得る基であれば良く、特定されない。この保護基
は、例えばイソプロピリデン、エトキシエチリデ
ン、ベンジリデン等のアルキリデン基やベンジル
基等である。一般式（′）のアミノカルボン酸と一般式
（）のヌクレオシドとをエステル化反応により
エステル結合させるには、常法により例えば、両
者を無水溶媒中で塩基性化合物と縮合剤との存在
下に40℃以下で反応させる。この際溶媒としては無水の非プロトン性溶媒が
用いられるがその例としてはベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ハロゲン化炭化水素例えばジクロ
ルメタン、クロロホルム、モノクロルエタン、ジ
クロルエタン、トリクロルエタン等、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、ニ
トロメタン等があげられる。上記の塩基性化合物としてはトリアルキルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、ルチジン等の３級アミ
ン又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸バリウム等の無機塩基を用いることが出来る
が、ピリジンを用いると溶媒を兼ねることも出来
るという利点がある。縮合剤としてはｐ−トルエンスルフオニルクロ
リド、トリイソプロピルベンゼンスルフオニルク
ロリド、メタンスルフオニルクロリド等のアリー
ルスルフオニルクロリド又はアルキルスルフオニ
ルクロリドやジシクロヘキシルカーボジイミド、
チオニルクロリド、オキシ塩化燐等を用いること
が出来る。反応における各物質の使用モル比は、通常は例
えばヌクレオシド１モルに対し前記のＮ位を保護
されたアミノカルボン酸、塩基性化合物、縮合
剤、各１〜３モル程度である。反応は40℃以下で行われ、通常、１〜44時間で
完結する。エステル結合反応において一般式（）のヌク
レオシドとして、5′位以外の水酸基の全部又は一
部が保護されているヌクレオシドを用いた場合に
は、エステル化後に常法により酸で処理するか、
接触還元を行うことによりその5′位以外の水酸基
の保護基を除去する。前述の酸で処理する場合のその反応は常法によ
り、溶媒中で酸の存在下に40℃以下で行われる。
この際用いられる酸としては塩酸、硫酸等の鉱酸
や、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸があげら
れ、溶媒としてはプロトン性溶媒例えば水、メタ
ノール、エタノール、ぎ酸、酢酸等又はこれらの
混合物があげられる。場合によつては非プロトン
性溶媒を組合せて使用しても良い。反応時間は通
常は、30分〜20時間である。生成する目的化合物はクロマトグラフ法等によ
り精製される。以下に実施例を示す。実施例１ 5′−Ｏ−バリル−５−フルオロウリジン塩酸塩 (a) Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリン3.51ｇ
（13.98ｍmol）と、2′・3′−Ｏ−イソプロピリ
デン−５−フルオロウリジン2.72ｇ（9.00ｍ
mol）を無水ピリジンと共に共沸乾燥したのち
無水ピリジン50mlに溶かしトリイソプロピルベ
ンゼンスルフオニルクロリド（以下TPSと略記
する）5.40ｇ（17.82ｍmol）を加えて室温で20
時間反応させた。溶媒を減圧で留去し残留物を
クロロホルム100mlと水100ml（この水層は固体
炭酸ナトリウムを用いてPH7.5〜８に保つた）
に分配し、クロロホルム層を乾燥（Na₂SO₄使
用）した後減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（クロロホルム、２
％のメタノールを含むクロロホルム）で分離精
製すると5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルバリル）−2′・3′−Ｏ−イソプロピリデン
−５−フルオロウリジン3.62ｇが無色カラメル
として得られた。（核磁気共鳴スペクトル
（CDCl₃、TMS）、δppm、7.40（ｓ及びｄ、
6H、フエニルプロトン及びH₆）、5.63（ｄ、
1H、H₁′）、5.18（ｓ、2H、ベンジルメチルプ
ロトン）、5.0（ｍ、2H、H₂′及びH₃′）、4.4
（bs、4H、H₅′、H₄′及びＮ−メチンプロト
ン）、2.2（ｍ、1H、Ｃ−メチンプロトン）、
1.58（ｓ）及び1.46（ｓ）（3H×２、イソプロ
ピリデンメチルプロトン）、0.92（ｄ、ｄ、
6H、イソプロピルメチルプロトン）〕。次いで上記で得られたエステル3.49ｇをクロ
ロホルム４mlに溶かし、90％トリフルオロ酢酸
水溶液10mlを加えて室温で３時間反応させた。
反応液を減圧で留去した後、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（３％のメタノー
ルを含むクロロホルム）分離精製すると、5′−
Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリル）−
５−フルオロウリジン2.11ｇが無色カラメルと
して得られた。 NMR（CD₃OD）δppm、7.87（ｄ、H₆）、
7.39（ｓ、5H、フエニルプロトン）、5.87
（6d、H₁′）、5.13（ｓ、ベンジルメチルプロト
ン）、2.20（ｍ、Ｃ−メチンプロトン）、0.98
（ｄ、Ｃ−メチルプロトン）質量分析値：495（M⁺）、365、130 元素分析（C₂₂H₂₆N₃O₉F・H₂Oとして）ＣＨＮ分析値：51.56％ 5.25％ 7.82％理論値：51.46％ 5.50％ 8.18％ (b) 上記(a)で得られた5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルバリル）−５−フルオロウリジ
ン400mg（0.81ｍmol）のイソプロピルアルコー
ル溶液（25ml）に、16％（Wt／Wt）塩化水素
−イソプロピルアルコール溶液（200mg）と10
％パラジウム−炭素（80mg）とを加え、水素気
流中常温圧で22時間かくはんした。触媒を別し、溶媒を減圧留去し、残留分を
少量のイソプロピルアルコールから再結晶させ
ると、5′−Ｏ−バリル−５−フルオロウリジン
塩酸塩180mgが得られた。m.p.163〜166℃H¹−
NMR（CD₃OD）δppm7.48（1H、ｄ、H6）、
5.76（1H、ｄ、H₁′）、3.96（1H、ｄ、メチル
プロトン）、1.09（6H、ｄ、メチルプロト
ン）。元素分析（C₁₄H₂₀N₃O₇F・HCl・H₂Oとして）ＣＨＳ分析値：41.00 5.64 9.35 理論値：40.44 5.57 10.11 実施例２ 5′−Ｏ−バリル−５−フルオロウリジンｐ−ト
ルエンスルホン酸塩実施例１の(a)で得た5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルバリル）−５−フルオロウリジン
1.85ｇ（3.73ｍmol）のエタノール溶液（120ml）
のｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレート0.74
ｇ（3.89ｍmol）と10％パラジウム−炭素（0.18
ｇ）を加え水素気流中常温常圧で1.5時間かくは
んした。触媒を別し、エタノール（80ml）で洗
つた。溶媒を減圧留去し、エタノール（40ml×
２）で共沸乾燥し、残留分にエタノール（10ml）
を加え、エチルエーテル（100ml）を加え、析出
する白色沈殿を取すると、5′−Ｏ−バリル−５
−フルオロウリジンｐ−トルエンスルホン酸塩
2.03ｇが得られた。 NMR（CD₃OD）δppm、1.06（ｄ、6H、メチ
ルプロトン）、2.37（ｓ、メチルプロトン）、3.98
（ｄ、メチルプロトン）、5.80（1H、bd、H₁′）、
7.25（2H、ｄ、アロマテイツクプロトン）、7.76
（ｄ、アロマテイツクプロトン）、7.83（ｄ、
H₆）。元素分析（C₂₁H₂₈N₃O₁₀FS＋0.56C₂H₅OHとし
て）ＣＨＮ分析値：47.80 5.76 7.28 理論値：47.50 5.65 7.51 実施例３ 5′−Ｏ−フエニルアラニル−５−フルオロウリ
ジン塩酸塩 (a) Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフエニルアラ
ニン3.00ｇ（10.0ｍmol）と2′・3′−Ｏ−イソプ
ロピリデン−５−フルオロウリジン1.50ｇ
（5.00ｍmol）とを無水ピリジン40mlに溶かした
後TPS3.00ｇ（10.0ｍmol）を加え室温で２時
間撹拌し反応させた。この反応混合物を次いで
実施例１の(a)の方法に準じて処理すると5′−Ｏ
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフエニルア
ラニル）−2′・3′−Ｏ−イソプロピリデン−５
−フルオロウリジン2.80ｇが無色カラメルとし
て得られた。〔核磁気共鳴スペクトル
（CDCl₃、TMS）、δppm、7.39及び7.3（ｓ及
びｍ、11H、フエニルプロトン及びH₆）、5.68
（ｄ、1H、H₁′）、5.15（ｓ、2H、Ｏ−ベンジル
メチレンプロトン）、3.15（ｄ、2H、Ｃ−ベン
ジルプロトン）、1.58、1.37（ｓ、ｓ、3H×
２、イソプロピリデンメチルプロトン）〕。得られたこのエステル1.20ｇを90％トリフル
オロ酢酸水溶液５mlに溶かし、室温で30分撹拌
し反応させた。この反応混合物を実施例１の(a)
に準じて処理すると、5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルフエニルアラニル）−５−フ
ルオロウリジン940mgが無色カラメルとして得
られた。質量分析値：543（M⁺）、414、130 元素分析（C₂₆H₂₆N₃O₉Fとして）ＣＨＮ分析値 57.34 4.83 8.00 理論値 57.46 4.82 7.73 (b) 5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフ
エニルアラニル）−５−フルオロウリジン1.0ｇ
（1.8ｍmol）をエタノール（10ml）に溶かした
後10％パラジウム炭素0.50ｇ、30％塩酸−イソ
プロピルアルコール溶液0.30ｇ（2.5ｍmol）を
加え水素気流中、室温、常圧で２時間撹拌し
た。触媒を過して除いた後、液を減圧濃縮
し残留分をエーテルでトリチユレートすると
5′−Ｏ−フエニルアラニル−５−フルオロウリ
ジン塩酸塩0.71ｇ（87％）が無色の粉末として
得られた。 NMR（MeOH−d₄）δppm：3.30（2H、ｄ、メ
チレンプロトン）、3.9〜4.7（6H、ｍ、メチ
ンとメチレンプロトン）、5.73（1H、bd、
H₁′）、7.31（5H、ｓ、フエニルプロトン）、
7.75（1H、ｄ、H₆）。元素分析（C₁₈H₂₀N₃O₇F・HCl・2H₂Oとし
て）ＣＨＮ分析値 44.80 5.26 8.45 理論値 44.86 5.23 8.72 実施例４ 5′−Ｏ−リジル−５−フルオロウリジン二塩酸
塩 (a) Ｎ・N′−ジベンジルオキシカルボニルリジ
ン10.5ｇ（25.0ｍmol）をピリジン（50ml×
２）で共沸乾燥した後、ピリジン（50ml）に溶
解し、TPS7.60ｇ（25.0ｍmol）を加え室温で
30分間撹拌した。続いてこの反応液にあらかじ
めピリジン（30ml×２）で共沸乾燥した2′・
3′−Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオロウリ
ジン3.80ｇ（12.5ｍmol）を加え室温で14時間
放置した。反応液を減圧濃縮した後、残留分を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロ
ホルム）により分離精製すると5′−Ｏ−（Ｎ・
N′−ジベンジルオキシカルボニルリジル）−
2′・3′−Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオロ
ウリジン7.30ｇ（83％）が得られた。 NMR（MeOH−d₄）δppm：1.42（12H、ｍ、
メチレンとメチルプロトン）、3.08（2H、
ｂ、メチレンプロトン）、4.60（ｍ、メチレ
ンとメチレンプロトン）、5.05（4H、ｓ、メ
チレンプロトン）、5.70（1H、ｂ、H′₁）、
7.30（10H、ｓ、フエニルプロトン）、7.65
（1H、ｄ、H₆）。上記で得たエステル7.0ｇ（10.0ｍmol）を90
％トリフルオロ酢酸水溶液（40ml）に溶解し、
室温で30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した
後、残留分をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（４％のメタノールを含むクロロホルム）
により分離精製すると、5′−Ｏ−（Ｎ・N′−ジ
ベンジルオキシカルボニルリジル−５−フルオ
ロウリジン5.10ｇ（77％）が無色の粉末状固体
として得られた。 NMR（MeOH−d₄）δppm：1.60（6H、ｍ、メ
チレンプロトン）、3.10（2H、ｍ、メチレン
プロトン）、4.25（6H、ｍ、メチンとメチレ
ンプロトン）、5.08（4H、ｓ、メチレンプロ
トン）、5.80（1H、ｂ、H₁′）、7.30（10H、
ｓ、フエニルプロトン）、7.75（1H、ｄ、
H₆）。元素分析（C₃₁H₃₅N₄O₁₁F・1/2H₂Oとして）ＣＨＮ分析値 55.92 5.49 8.35 理論値 55.77 5.44 8.39 (b) 5′−Ｏ−（Ｎ・N′−ジベンジルオキシカルボ
ニルリジル）−５−フルオロウリジン3.63ｇ
（5.5ｍmol）をエタノール（50ml）に溶かした
後、10％パラジウム炭素1.0ｇ、30％塩酸−イ
ソプロピルアルコール溶液1.30ｇ（11.0ｍ
mol）を加え、水素気流中、室温、常圧で３時
間撹拌した。触媒を過して除いた後、液を
減圧濃縮し、残留分をエーテルでトリチユレー
トすると5′−Ｏ−リジル−５−フルオロウリジ
ン・二塩酸塩2.0ｇ（78％）が無色の粉末とし
て得られた。 NMR（DMSO−d₆）δppm：1.65（6H、ｍ、メ
チレンプロトン）、2.75（2H、ｍ、メチレン
プロトン）、4.20（6H、ｍ、メチンとメチレ
ンプロトン）、5.73（1H、bd、H₍₁₎′）、8.00
（1H、ｄ、H₍₆₎）。実施例５ 5′−Ｏ−チロシル−５−フルオロウリジン塩酸
塩 (a) Ｎ・Ｏ−ジベンジルオキシカルボニルチロシ
ン3.0ｇ（6.7ｍmol）をピリジン（30ml×２）
で共沸乾燥した後、ピリジン（30ml）に溶解
し、TPS2.0ｇ（6.6ｍmol）を加え室温で30分
間撹拌した。続いてこの反応液にあらかじめピ
リジン（30ml×２）で共沸乾燥した2′・3′−Ｏ
−イソプロピリデン−５−フルオロウリジン
1.0ｇ（3.3ｍmol）を加え、室温で14時間放置
した。反応液を減圧濃縮後、残留分をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム）
により分離精製すると、5′−Ｏ−（Ｎ・Ｏ−ジ
ベンジルオキシカルボニルチロシル）−2′・
3′−Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオロウリ
ジン2.0ｇ（82％）が得られた。 NMR（CDCl₃）δppm：1.30（3H、ｓ、メチル
プロトン）、1.50（3H、ｓ、メチルプロト
ン）、3.10（2H、ｍ、メチレンプロトン）、
4.0〜5.0（6H、ｍ、メチンとメチレンプロト
ン）、5.05（2H、ｓ、メチレンプロトン）、
5.20（2H、ｓ、メチレンプロトン）、5.70
（1H、ｂ、H₍₁₎′）、7.0〜7.4（15H、ｍ、
H₍₆₎とフエニルプロトン）。上記で得たエステル1.83ｇ（2.5ｍmol）を90
％トリフルオロ酢酸水溶液（10ml）に溶解し室
温で30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した
後、残留分をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（４％のメタノールを含むクロロホルム）
により分離精製すると5′−Ｏ−（Ｎ・Ｏ−ジベ
ンジルオキシカルボニルチロシル）−５−フル
オロウリジン1.14ｇ（66％）が無色の粉末状固
体として得られた。 NMR（MeOH−d₄）δppm：3.08（2H、ｄ、メ
チレンプロトン）、3.6〜4.8（6H、ｍ、メチ
ンとメチレンプロトン）、5.05（2H、ｓ、メ
チレンプロトン）、5.13（2H、ｓ、メチレン
プロトン）、5.78（1H、ｂ、H₍₁₎′）、7.1〜
7.4（14H、ｍ、フエニルプロトン）、7.68
（1H、ｄ、H₍₆₎）。元素分析（C₃₄H₃₂N₃O₁₂Fとして）ＣＨＮ分析値 58.58 4.83 6.00 理論値 58.87 4.65 6.06 (b) 5′−Ｏ−（Ｎ・Ｏ−ジベンジルオキシカルボ
ニルチロシル）−５−フルオロウリジン6.51ｇ
（9.4ｍmol）をエタノール（100ml）に溶かした
後、10％パラジウム炭素1.50ｇ、30％塩酸−イ
ソプロピルアルコール溶液1.20ｇ（9.9ｍmol）
を加え、水素気流中、室温、常圧で1.5時間撹
拌した。触媒を過して除いた後、液を減圧
濃縮し、残留分をエーテルでトリチユレートす
ると5′−Ｏ−チロシル−５−フルオロウリジン
塩酸塩4.12ｇ（95％）が無色の粉末として得ら
れた。 NMR（DMSO−d₆）δppm：3.10（2H、db、メ
チレンプロトン）、3.8〜4.7（6H、ｍ、メチ
ンとメチレンプロトン）、5.76（1H、ｄ、
H₍₁₎′）、6.70（2H、ｄ、フエニルプロト
ン）、7.07（2H、ｄ、フエニルプロトン）、
7.95（1H、ｄ、H₍₆₎）。元素分析
（C₁₈H₂₀N₃O₈F・HCl・1.5H₂O・0.5C₂H₅OH
として）ＣＨＮ分析値 44.45 5.22 7.96 理論値 44.58 5.32 8.21 実施例６ 5′−Ｏ−トリプトフイル−５−フルオロウリジ
ン塩酸塩 (a) 5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルト
リプトフイル）−2′・3′−Ｏ−イソプロピリデ
ン−５−フルオロウリジン6.10ｇ（9.8ｍmol）
を90％トリフルオロ酢酸水溶液（20ml）に溶か
し、30分間室温でかくはんした。反応液を減圧
で濃縮し、残留分をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（４％のメタノールを含むクロロホ
ルム）で分離精製すると、5′−Ｏ−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルトリプトフイル）−５−
フルオロウリジン5.50ｇ（96％）が無晶形粉末
として得られた。 NMR（CD₃OD）δppm：3.2（ｍ、メチレンプ
ロトン）、5.02（2H、ｓ、メチレンプロト
ン）、5.65（1H、bd、H₁′）、6.8〜7.6（ｍ、
アロマチツクプロトン）、7.23（ｓ、フエニ
ルプロトン）。 (b) 5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
トリプトフイル）−５−フルオロウリジン4.00
ｇ（6.86ｍmol）のメタノール溶液（200ml）に
30％塩酸−イソプロピルアルコール溶液（1.0
ｇ、8.21ｍmol）と10％パラジウム−炭素（1.0
ｇ）を加え水素気流中、室温常圧で17時間撹拌
した。触媒を別し、液を減圧で濃縮した。
残留分をメタノールで再結晶すると、5′−Ｏ−
トリプトフイル−５−フルオロウリジン塩酸塩
2.10ｇ（63％）が得られた。 NMR（DMSO−d₆）δppm：3.3（ｍ、メチレ
ンプロトン）、5.75（1H、bd、H₍₁₎′）、6.8〜
7.6（ｍ、アロマチツクプロトン）、7.91
（1H、ｄ、H₍₆₎）。実施例７ 5′−Ｏ−Ｎ−トリプトフイル−2′−デオキシ−
５−フルオロウリジン塩酸塩 (a) 2′−デオキシ−５−フルオロウリジン2.50ｇ
（10.2ｍmol）をピリジン（30ml）に溶かし、−
15℃に冷却した。この溶液にＮ−ベンベルオキ
シカルボニルトリプトフアン3.40ｇ（10.1ｍ
mol）とTPS3.00ｇ（9.93ｍmol）のピリジン
（30ml）溶液を加え冷却下（約５℃）で２日間
放置した。溶媒を減圧で留去し、残留分をクロ
ロホルム（150ml）に溶かし、１％炭酸水素ナ
トリウム（100ml）、水（50ml）で洗つた。乾燥
（Na₂SO₄使用）後、濃縮し、残留分をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイ−（１回目、０〜７
％のメタノールを含むクロロホルム、直線濃度
勾配、２回目、2.5％〜6.0％のメタノールを含
むクロロホルム、直線濃度公配）で分離精製す
ると、5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−トリプトフイル）−2′−デオキシ−５−フ
ルオロウリジン2.50ｇ（43％）が無晶形粉末と
して得られた。 NMR（CD₃OD）δ：3.21（ｄ、メチレンプロ
トン）、4.57（メチンプロトン）、5.07（2H、
Ｓ、ベンジルメチレンプロトン）、6.07
（１、bt、H₁′）、7.30（フエニルプロトン）元素分析（C₂₈H₂₇N₄O₈Fとして）ＣＨＮ分析値 59.36 4.76 9.85 理論値 59.36 4.80 9.89 (b) 5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルト
リプトフイル）−2′−デオキシ−５−フルオロ
ウリジン2.54ｇ（4.48ｍmol）のメタノール
（75ml）溶液に10％パラジウム−炭素（260mg）
と30％塩酸−イソプロピルアルコール溶液0.6
ｇのメタノール懸濁液（25ml）を加え、水素気
流中、常温常圧で５時間かくはんした。触媒を
別し、溶媒を減圧留去した。残留分をメタノ
ールで再結晶すると5′−Ｏ−トリプトフイル−
2′−デオキシ−５−フルオロウリジン塩酸塩
1.53ｇ（72％）が得られた。 NMR（DMSO−d₆）δ：2.0（2H、ｍ、H₂′）、
6.16（1H、bt、H₁′）、7.85（1H、ｄ、H₆）。元素分析（C₂₀H₂₁N₄O₆F・HClとして）ＣＨＮ分析値 51.16 4.56 11.77 理論値 51.23 4.52 11.95 実施例８ 5′−Ｏ−イソロイシル−５−フルオロウリジン
塩酸塩 (a) 2′・3′−Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオ
ロウリジン1.50ｇ（５ｍmol）をＮ−ベンジル
オキシカルボニルイソロイシン2.65ｇ（10ｍ
mol）とTPS3.02ｇ（10ｍmol）のピリジン溶
液（30ml）に加え室温で16時間放置した。反応
液を減圧で濃縮し、残留分をベンゼン（200
ml）に溶かし５％炭酸水素ナトリウム水溶液
（25ml）で洗い、乾燥（Na₂SO₄使用）後、減圧
で濃縮した残留分をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー〔四塩化炭素−クロロホルム（１：
９）〕で分離精製すると、5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルイソロイシル）−2′・3′−
Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオロウリジン
1.62ｇ（60％）が無晶形粉末として得られた。 NMR（CDCl₃）δppm：0.9（6H、ｍ、メチル
プロトン）、1.33（ｓ、メチルプロトン）、
1.55（3H、ｓ、メチルプロトン）、5.10
（2H、Ｓ、メチレンプロトン）、5.55（1H、
bd、H₁′）、7.37（6H、フエニルプロトン、
H₆）。上記の方法で得られたエステル1.60ｇ（2.91
ｍmol）を90％トリフルオロ酢酸水溶液（14
ml）に溶かし、30分間室温で撹拌した。反応液
を減圧で濃縮し、残留分をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（３％のメタノールを含むク
ロロホルム）で分離精製すると、5′−Ｏ−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルイソロイシル）−
５−フルオロウリジン1.10ｇ（74.2％）が無晶
形粉末として得られた。 NMR（CD₃OD）δppm：0.9（6H、メチルプ
ロトン）、5.08（2H、ｓ、メチレンプロト
ン）、5.85（1H、bd、H₁′）、7.33（5H、ｓ、
フエニルプロトン）、7.78（ｄ、H₆）。元素分析（C₂₃H₂₈N₃O₉F・H₂Oとして）ＣＨＮ分析値 52.42 5.46 7.87 理論値 52.37 5.73 7.97 (b) 5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイ
ソロイシル）−５−フルオロウリジン3.12ｇ
（6.1ｍmol）をエタノール（80ml）に溶かした
後、10％パラジウム炭素1.0ｇ、30％塩酸−イ
ソプロピルアルコール溶液0.78ｇ（6.4ｍmol）
を加え、水素気流中、室温常圧で１時間撹拌し
た。触媒を過して除いた後、液を減圧濃縮
し、残留分をエーテルでトリチユレートすると
5′−Ｏ−イソロイシル−５−フルオロウリジン
塩酸塩2.48ｇ（98％）が無色の粉末として得ら
れた。 NMR（MeOH−d₄）δppm：0.9〜1.8（8H、
ｍ、メチレンとメチルプロトン）、1.8〜2.4
（1H、ｂ、メチルプロトン）、4.0〜4.9
（6H、ｍ、メチンとメチレンプロトン）、
5.78（1H、ｂ、H₍₁₎′）、7.32（1H、ｄ、
H₍₆₎）。元素分析（C₁₅H₂₂N₃O₇F・HCl・0.5H₂O・
0.5C₂H₅OHとして）ＣＨＮ分析値 43.49 6.13 9.38 理論値 43.30 6.13 9.47 実施例９ 5′−Ｏ−アラニル−５−フルオロウリジン塩酸
塩 (a) 2′・3′−Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオ
ロウリジン2.00ｇ（6.62ｍmol）をＮ−ベンジ
ルオキシカルボニルアラニン3.34ｇ（15ｍ
mol）とTPS4.50ｇ（15ｍmol）のピリジン溶
液（20ml）に加え18時間、室温で撹拌した。反
応液を減圧で濃縮し、残留分をクロロホルム
（200ml）に溶かし、２％−炭酸水素ナトリウム
水溶液（100ml）で洗い、乾燥（Na₂SO₄使用）
後、減圧で濃縮した。残留分をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ−〔四塩化炭素−クロロホ
ルム（１：９）〕で分離精製すると、5′−Ｏ−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニル）−
2′・3′−Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオロ
ウリジン2.10ｇ（59.7％）が無晶形粉末として
得られた。 NMR1.35（ｓ、メチルプロトン）、1.42
（ｄ、メチルプロトン）、1.57（3H、ｓ、メチ
ルプロトン）、5.13（2H、ｓ、メチレンプロト
ン）、5.65（bd、H₁′）、7.35（ｓ、フエニルプ
ロトン）。上記の方法で得られたエステル2.0ｇ（3.94
ｍmol）を90％トリフルオロ酢酸水溶液（８
ml）に溶かし、室温で30分間撹拌した。反応液
を減圧で濃縮し、残留分をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（２％のメタノールを含むク
ロロホルム）で分離精製すると、5′−Ｏ−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルアラニル）−５−
フルオロウリジン1.06ｇ（57％）が無晶形粉末
として得られた。 NMR（CD₃OD）δppm：1.37（3H、ｄ、メチ
ルプロトン）、5.16（2H、ｓ、メチレンプロ
トン）、5.80（1H、bd、H₍₁₎′）、7.33（5H、
ｓ、フエニルプロトン）、7.80（1H、ｄ、
H₍₆₎）。 (b) 5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ラニル）−５−フルオロウリジン0.5ｇ（1.1ｍ
mol）をメタノール（40ml）に溶かした後、10
％パラジウム炭素0.10ｇ、30％塩酸−イソプロ
ピルアルコール溶液0.26ｇ（2.1ｍmol）を加
え、水素気流中、室温常圧で３時間撹拌した。
反応液の液を減圧で濃縮し、残留分をイソプ
ロピルアルコール−エチルエーテルにより結晶
化させると5′−Ｏ−アラニル−５−フルオロウ
リジン0.30ｇ（75.7％）が無色の結晶状粉末と
して得られた。 NMR（CD₃OD）δppm：1.61（3H、ｄ、メチ
ルプロトン）、5.79（1H、dd、H₁′）、7.75
（1H、ｄ、H₆）元素分析（C₁₂H₁₇N₃O₇FCl・0.5H₂O・0.4
（CH₃）₂CHOHとして）ＣＨＮ分析値 39.53 5.56 10.33 理論値 39.36 5.30 10.43 実施例 10 5′−Ｏ−アラニル−2′−デオキシ−５−フルオ
ロウリジンＮ−ベンジルオキシアラニン2.46ｇ（11ｍ
mol）をピリジンで共沸乾燥した後、これに
TPS3.33ｇ（11ｍmol）とピリジン（50ml）を加
えた。この反応溶液にあらかじめピリジンで共沸乾燥
した2′−デオキシ−５−フルオロウリジン2.46ｇ
（10ｍmol）をピリジン（50ml）に溶かし溶液を
氷冷下に加えた。冷却下（５〜10゜）で18時間放
置した後、反応液を減圧で濃縮し、残留分をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（４％MeOH−
CHCl₃）で分離精製すると5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルアラニル）−2′−デオキシウリ
ジン2.45ｇ（54％）が無色粉末状固体として得ら
れた。元素分析（C₂₀H₂₂N₃O₈F・H₂Oとして）ＣＨＮ分析値 51.47 4.99 9.00 理論値 51.17 5.15 8.95 5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−
2′−デオキシ−５−フルオロウリジン（0.80ｇ
（1.77ｍmol）をエタノール（30ml）に溶かした
後、10％パラジウム炭素0.20ｇ、30％塩酸−イソ
プロピルアルコール溶液0.26ｇ（2.1ｍmol）を加
え、水素気流中、室温常圧で３時間撹拌した。触
媒を過して除いた後、液を減圧濃縮し残留分
をイソプロパノールとメタノールから結晶化させ
ると5′−Ｏ−アラニル−2′−デオキシ−５−フル
オロウリジン塩酸塩0.30ｇ（48％）が無色の結晶
状粉末として得られた。 NMR（CD₃OD）δppm：1.58（3H、ｄ、メチル
プロトン）、2.32（2H、bt、H₂′）、6.20
（1H、bt、H₁′）、7.81（ｄ、1H、H₆）元素分析（C₁₂H₁₇N₃O₆FClとして）ＣＨＮ分析値 40.66 5.25 10.80 理論値 40.75 4.84 11.88 実施例 11 5′−Ｏ−フエニルアラニル−2′−デオキシ−５
−フルオロウリジン塩酸塩 (a) 2′−デオキシ−５−フルオロウリジン2.46ｇ
（10ｍmol）をピリジン（20ml）に溶かし、−10
℃に冷却した。この溶液にＮ−ベンジルオキシ
カルボニルフエニルアラニン2.99ｇ（10ｍ
mol）とTPS3.02ｇ（10ｍmol）のピリジン
（40ml）溶液を加え、冷却下（約５℃）で17時
間放置した。溶媒を減圧で留去し、残留分をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（０〜８％
のメタノールを含むクロロホルムの直線濃度勾
配）で分離精製すると、5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルフエニルアラニル）−2′−
デオキシ−５−フルオロウリジン2.06ｇ（39
％）が無晶形粉末として得られた。 NMR（CD₃OD）δppm：2.1（2H、ｍ、メチ
レンプロトン）、3.06（２、ｄ、メチレンプ
ロトン）、5.01（２、ｓ、メチレンプロト
ン）、6.15（１、bt、H₁′）、7.19、7.25（フエ
ニルプロトン）、7.65（１、ｄ、H₆）元素分析（C₂₆H₂₆N₃O₈F・0.5H₂Oとして）ＣＨＮ分析値 58.10 5.02 8.01 理論値 58.21 5.07 7.83 (b) 5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフ
エニルアラニン）−2′−デオキシ−５−フルオ
ロウリジン1.40ｇ（2.65ｍmol）のイソプロピ
ルアルコール溶液（50ml）に16％塩化水素−イ
ソプロピルアルコール溶液（0.60ｇ、2.63ｍ
mol）と10％パラジウム−炭素（0.75ｇ）を加
え、水素気流中室温常圧で18時間撹拌した。触
媒を別し、液を減圧で濃縮した。残留分を
イソプロピルアルコールに溶かしエチルエーテ
ルで沈殿させると、5′−Ｏ−フエニルアラニル
−2′−デオキシ−５−フルオロウリジン塩酸塩
0.76ｇ（66.7％）が得られた。 NMR（CD₃OD）δppm：2.22（2H、bt、
H₂′）、6.18（1H、bt、H₁′）、7.30（5H、
ｓ、フエニルプロトン）、7.71（1H、ｄ、
H₆）。元素分析（C₁₈H₂₀N₃O₆F・HCl・0.85H₂Oとし
て）ＣＨＮ分析値 48.86 5.83 9.12 理論値 48.57 5.14 9.44 実施例 12 5′−Ｏ−イソロイシル−2′−デオキシ−５−フ
ルオロウリジン塩酸塩 (a) 2′−デオキシ−５−フルオロウリジン2.46ｇ
（10ｍmol）をピリジン（20ml）に溶かし、氷
冷下、この溶液にＮ−ベンジルオキシカルボニ
ルイソロイシン2.92ｇ（11ｍmol）とTPS3.32
ｇ（11ｍmol）のピリジン（20ml）溶液を加
え、冷却下（約５℃）、17時間放置した。溶媒
を減圧下留去し、残留分をクロロホルム（200
ml）に溶かし、炭酸ナトリウム0.83ｇを含む水
溶液（100ml）で洗つた。水層をクロロホルム
（50ml×３）で抽出し、集めた有機層を乾燥
（Na₂SO₄使用）、濃縮し、残留分をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（クロロホルム、３
％のメタノールを含むクロロホルム）で分離精
製すると、5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルイソロイシル）−2′−デオキシ−５−フ
ルオロウリジン2.50ｇ（50％）が無晶形粉末と
して得られた。 NMR（CD₃OD）δppm：2.2（ｍ、メチレンプ
ロトン）、5.09（2H、ｓ、メチレンプロト
ン）、6.21（1H、bt、H₁′）、7.31（5H、ｓ、
フエニルプロトン）、7.77（1H、ｄ、H₆）。 (b) 5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイ
ソロイシル）−2′−デオキシ−５−フルオロウ
リジン1.00ｇ（2.02ｍmol）のメタノール溶液
（100ml）に、30％塩化水素−イソプロピルアル
コール溶液（0.25ｇ、2.05ｍmol）と10％パラ
ジウム−炭素（0.20ｇ）を加え水素気流中、室
温常圧で３時間撹拌した。触媒を別し、液
を減圧で濃縮した。残留分をメタノールに溶か
し、エチルエーテルで沈殿させると、5′−Ｏ−
イソロイシル−2′−デオキシ−５−フルオロウ
リジン塩酸塩0.50ｇ（62.5％）が得られた。 NMR（CD₃OD）δppm：1.0（6H、ｍ、メチ
ルプロトン）、1.5（ｍ、メチレンプロト
ン）、2.0（ｍ、メチンプロトン）、2.33
（2H、bt、H₂′）、6.21（1H、bt、H₁′）、7.83
（1H、ｄ、H₆）。元素分析値（C₁₅H₂₂N₃O₆F・HCl・0.25H₂Oと
して）ＣＨＮ分析値 45.27 6.23 9.91 理論値 45.01 5.92 10.50 実施例 13 5′−Ｏ−バリル−2′−デオキシ−５−フルオロ
ウリジン塩酸塩 (a) 2′−デオキシ−５−フルオロウリジン2.00ｇ
（8.12ｍmol）をピリジン（20ml）に溶かし、−
10℃に冷却した。この溶液に、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルバリン2.05ｇ（8.16ｍmol）と
TPS2.45ｇ（8.11ｍmol）のピリジン溶液（20
ml）を加え、冷却下（約５℃）２日間放置し
た。溶媒を減圧で留去し残分をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（クロロホルム−メタノ
ール98：２）で分離精製すると5′−Ｏ−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルバリル）−2′−デオ
キシ−５−フルオロウリジン1.70ｇ（43.7％）
が無晶形粉末として得られた。 NMR（CD₃OD）δppm：7.75（1H、ｄ、
H₆）、7.30（5H、ｓ、フエニルプロトン）、
6.19（1H、bt、H₁′）、5.10（2H、ｓ、フエ
ニルメチレンプロトン）、2.2（3H、ｍ、
H₂′とメチンプロトン）、0.95（6H、ｄ、メ
チルプロトン）元素分析（C₂₂H₂₆N₃O₈Fとして）ＣＨＮ分析値 55.37 5.39 8.85 理論値 55.11 5.47 8.76 (b) 5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバ
リル）−2′−デオキシ−５−フルオロウリジン
1.70ｇ（3.55ｍmol）のイソプロピルアルコー
ル溶液（50ml）に16.0％塩化水素−イソプロピ
ルアルコール溶液（810mg）と10％−パラジウ
ム−炭素（750mg）を加え、水素気流中、常温
常圧で3.5時間かくはんした。触媒を別し、溶媒を減圧留去した。残留分
をイソプロピルアルコール（５ml）に溶かし、
少量のエーテルを加え、生成した白色沈殿物を
乾燥窒素気流中で取すると、5′−Ｏ−バリル
−2′−デオキシ−５−フルオロウリジン塩酸塩
1.14ｇ（84.1％）が得られた。 H¹−NMR（CD₃OD）δppm：7.83（2H、ｄ、
H₆）、6.20（1H、ｔ、H₁′）、3.57（1H、ｄ、
メチンプロトン）、2.31（ｔ、メチレンプロ
トン）、1.00（6H、ｄ、メチルプロトン）。元素分析（C₁₄H₂₀N₃O₆F・HCl・1.1H₂Oとし
て）ＣＨＮ分析値 42.17 6.25 9.95 理論値 41.87 6.25 10.46

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式、（式中Ａはアミノカルボン酸のアシル基であり、
Ｚ及びZ′はそれぞれＨ又はOHであるが、Ｚ及び
Z′が同時にOHであることはない）で表わされる5′−Ｏ−アシルヌクレオシド及びそ
の薬理上許容し得る塩。２一般式、（式中A′はＮ位に保護基を有するアミノカルボン
酸のアシル基であり、Ｚ及びZ′はそれぞれＨ又は
OHであるが、Ｚ及びZ′が同時にOHであることは
ない）で表わされるヌクレオシド誘導体から上記のＮ位
保護基を除去することを特徴とする一般式（式中Ａはアミノカルボン酸のアシル基であり、
Ｚ及びZ′は前述の定義を有する）で表わされる5′−Ｏ−アシルヌクレオシド及びそ
の薬理上許容し得る塩の製造法。