JPS61134397A - 5’−0−オリゴペプチジル−5−フルオロウリジン及びその製造方法 - Google Patents

5’−0−オリゴペプチジル−5−フルオロウリジン及びその製造方法

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JPS61134397A
JPS61134397A JP59254820A JP25482084A JPS61134397A JP S61134397 A JPS61134397 A JP S61134397A JP 59254820 A JP59254820 A JP 59254820A JP 25482084 A JP25482084 A JP 25482084A JP S61134397 A JPS61134397 A JP S61134397A
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JP
Japan
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fluorouridine
proton
methanol
under reduced
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JP59254820A
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Katsumi Sakai
酒井 克美
Kiyoaki Cho
長 清秋
Takeshi Endo
武 遠藤
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Fuji Chemical Industries Co Ltd
Original Assignee
Fuji Chemical Industries Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 (式中nは1〜3の!1敗、R°は直鎖又は分枝鎖の炭
素数1〜4のアルキル基、又はベンジル基を表わし、R
はアラニル基、フェニルアラニル基、バリル基、チロシ
ル基、3.4−ジヒドロ拳ジフェニルアラニル基又はリ
ジル基を表わす)で表わされる 5゛−0−オリゴペプ
チジル−5−フルオロウリジン及びその薬理上許容しう
る塩並びにそれらの製造方法に関する。
5−フルオロウリジンは1958年に合成され(米国特
許第2,885,3118号)、その抗悪性腫瘍作用も
既に知られているが、その優れた抗悪性腫瘍作用にも“
かかわらず、副作用が強く表われる為に現在まで実用に
は供されていない、又、5−フルオロウリジンを種々の
誘導体とすることにより、その点を解決しようとする試
みは数多く行われているが(特開昭50年第84.21
10号、同82.079号、同83,378号、特開昭
51年第52,183号等)、未だに有用なものは得ら
れていない。
本発明者らはこの課題を解決する為に、5−フルオロウ
リジンの5゛−0−アシル化合物の研究を行い、先に特
許出願をしたところであるが(特開昭58年tIS77
.298号、同57年g91,9118号。
同i11,997号)、今回更に5−フルオロウリジン
の5°−0−オリゴペプチジル化合物の研究を行い1本
発明を完成させるに至った。
本発明に係る 5′−0−オリゴペプチジル−5−フル
オロウリジンはいずれも新規な化合物であって、医薬、
特に抗悪性腫瘍剤、抗ビールス剤、免疫抑制剤として有
用である。
これらの化合物の抗悪性腫瘍作用は末尾の表に示すよう
に、マウス白血病細胞(、L−1210)を移植された
CDF l系マウスの平均生存期間を対照の約2.3倍
以上に延命することで示される。
本発明に係る 5°−0−才リゴペプチジル−5−フル
オロウリジンは下記一般式 (式中n、R,R’は既に述べた通り)によって表わさ
れるが、より具体的には、5″−〇−ジペプチジルー5
−フルオロウリジン、5°−〇−トリペプチジルー5−
フルオロウリジン、5′れる部分゛は7ラニン、バリン
、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニンのアシル
基の1〜3種を任意に組合せたものである。
又、これらの化合物の薬理上許容しうる塩としては塩酸
、硝酸、硫酸等の鉱酸との塩や、メタンスルフォン酸、
ハラトルエンスルフォン酸等の有機酸との塩があげられ
る。
次に製造方法について述べる。
本発明に係る 5°−0−オリゴペプチジル−5−フル
オロウリジンは一般式 (式中nはI N3の整数、Roは直鎖又は分枝鎖の炭
素1&1〜4のアルキル基、又はベンジル基を表わす)
で表わされる 5゛−〇−アシルー5−フルオロウリジ
ン誘導体又は5′−0−オリゴペプチジル−5−フルオ
ロウリジン誘導体をアラニン、フェニルアラニン、バリ
ン、チロシン、3.4−ジヒドロキシフェニルアラニン
、又はリジンから成る群より選ばれた一種のアミノ酸又
はそれらの酸無水、物により、N−アシル化することに
よって得られる。
この反応は溶媒中で縮合剤及び塩基性物質の存在化に行
われる。溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、メタノール、エタノール、インプロパツ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、ピリジン等であり、縮合剤としてはジエチルシアノ
7オス7エート、ジシクaへキシルカルボジイミド、p
−トルエンスルフォニルクロリド、メタンスルフォニル
クロリド等であり、塩基性物質としてはトリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリジン、ルチジン等であって
、反応温度は室温件下、モル比1:lで行われている0
M応後、2カラムクロマトグラフイー又は再結晶法にに
て精製することにより目的の化合物が得られる。又、こ
れらの化合物の薬理上許容し得る塩は、後に述べる種々
の保護基を除去する工程で、薬理上許容し得る酸を共存
させることにより得られる他、精袈邊更に他の酸の塩と
することもできる。
この反応においては、しばしば目的以外の反応を起すこ
とがあるので、それを防止するために、出発原料の一方
×は双方に保a基を付加しておき1反応後にそれらの保
護基を陳去すると良い。
出!原料の一つである5°−0−アシル−5−フルオロ
ウリジン誘導体又は5゛−〇−オリゴペプチジルー5−
フルオロウリジン誘導体にあっては、目的以外の反応を
起す部位は2°、3°位の水酸基である。これらの2°
、3°位の水酸基は例えばインプロピリデン、エトキシ
エチリデン、ベンジリデン等のフルキリデン基やベンジ
リデン基によって保護しておくことが出来る。もう一方
の原料であるアミノ酸類にあっては、アミノ基が目的以
外の反応を起すので、保護することを要する。このアミ
ノ基の保護基としては。
例えばE−ブトキシカルボニル基、トリクロロエトキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基や、メトキ
シ、メチル、ニトロ等装置1基を1〜2債有するベンジ
ルオキシカルボニル基等が挙げられる。
これらの保護基は1反応終了後目的に応じて常法に従っ
て容烏に除去される0例えば2’ 、3’位水酸基の保
護基は酸処理又は還元により、アミン基の保護基は還元
により除去される。
N−アシル化反応において用いる縮合剤の種類によって
は、5°−0−アシル−5−フルオロウリジン誘導体又
は5°−0−オリゴペプチジル−5−フルオロウリジン
誘導体の2° 、3°位の水酸基の保護が不要であるこ
ともある。
本発明の出発原料の一種である 5°−0−アシル−5
−フルオロウリジン誘導体は既知の化合物であって、そ
の製造方法も知られている(特開昭56年第77.29
8号、特開昭57年第91,998号、同91.997
号)、以下に実施例を示す。
実施例1 5’−0−(N−チロシルイソロイシル)−5−フルオ
aウリジン−塩酸塩: 5°−O−インロイシル−2°、3°−0−インプロピ
リデン−5−フルオロウリジン−塩酸塩4−0g (8
JOmmol)をジメチJL/ホルムアミド (50鵬
1)に溶解し、次いでジエチルリン酸シアニド3.30
g <18*5ol)を加えた。この溶液にN、〇−ジ
ベンジルオキシ力ルポニルチロシン8.20g(18s
sol)とトリエチルアミン3.7g (38ssol
)  とのジメチルホルムアミド(50sl)溶液を水
冷下30分間で滴下した。−夜、室温で放置後、減圧濃
縮し、残分をクロロホルム(200ml)に溶解し、1
.5%炭酸水素ナトリウム(50sl X 3回)で洗
浮した。有機層を乾燥(Nl12SO4使用)後、減圧
濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
クロロホルム峠5%のメタノールを含むクロロホルム直
m11度勾配)で分離し、減圧下濃縮した。このものを
90%トリフルオロ酢酸(50s+1)に溶解し、室温
で20分間撹拌した0反応液を減圧濃縮し、残分をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルエステル
−n−ヘキサン(1: l)→7%のメタノールを含む
酢酸エチルエステル−n−ヘキサン(l 二1)の直線
濃度勾配)で分j11j11!1 L、5°−0−(N
−(N、O−ジ−ベンジルオキシカルボニルチロシル)
インロイシル−5−フルオロウリジン1.11口g (
28%)を無色の粉末状固体として得た。
IトNMR(CD30D、 715); δppm、 
0.1(メチルプロトン)、5.8(1B、 bs、H
lo)、 8.53’(g、芳香環プロ ト ン)  
、    779   (1M、  d(J=8.fl
Hz)、  L)元素分析(C4011a3NsO+z
F* 0.3H20として)旦  ゛  旦     
N 実測値($)   58.811 5.59  8.8
8計算値(1)   511.15 5.41  8.
90上記の方法で得られたエステル1.10g(2,3
7meal)をエタノール(300ml)に溶解し、1
0%パラジウム−炭素0.30g 、 38%塩化水素
−エタノール0.75g(7,39mmal)を加え、
水素気流中、室温、常圧で4時間撹拌した。触媒をろ過
して除いた後、ろ液を減圧濃縮した。残分にエチルエー
テルを加え析出する沈殿をろ取することにより、目的物
の5’−0−(N−チロシルイソロイシル)−5−フル
オロウリジン−塩酸塩!、32g (定量的)が無色の
粉末状固体として得られた。
IH−NMR(CD30口、〒Its) 、δpp園、
 o、s(メチルプロトy)、 5.8(IH,ba、
H+’)、  8.75  (2H,d(J−8,7+
1)1り、  芳香環プロトン) 、 7.10 (2
H、d(J−8,5411z) 、芳香環プロトy )
 、 7.82 (IH、d(J=8.511Hz)、
Ha)  。
元素分析(Cm@H4zN40*F−IC+1.2H2
0・0.2Czl(sO)として) 9     旦     Σ 実測値($)   48.54 8.20  1104
計算値($)   48.37 5.+12   fl
、25実施例2 5°−0−(N−リジルイソロイシル)−5−フにオロ
ウリジンニ塩酸塩: 5°−0−インロイシル−5−フルオロウリジン塩酸塩
1.00g(2,42濡5ol)をジメチルホルムアミ
ド(20ml)に溶解した0次いでNel 、 Ha−
ジ−ベンジルオキシカルボニルリジン1.oOg(2,
85−腸ol)とジエチルリン酸シアニドO,lI7g
(3,89m−ol)を加えた。この溶液にトリエチル
アミン154g(15,2mmol)を水冷下加えた。
室温で一夜撹拌した後、反応液に氷水を加え、クロロホ
ルム(200■I)で抽出した。有機層を乾燥(Na2
 SOs使用)後、減圧濃縮し、残分をシリカゲルカラ
ムクロマトグラy4−(1回目、 2.5 X 11c
m 、 4!)/’メタノール含むクロロホルム、2回
目、5X14C■、酢酸エチルエステル−n−へ竿サン
(l:1)→ 8%のメタノールを含む酢酸エチルエス
テル−n−へキサン(1: l)の直線濃度勾配)で分
離精製し、5’−0−(N−(N“、N6−シーベンジ
ルオキシカルボニルリジル)インロイシル)−5−フル
オロウリジン0.4B、 (28%)が無色の粉末状固
体として得られた。
’H−NMR((030D、 T)Is);  δpp
m、 0.11(メチルプロトン)、  5.01(s
、メチレンプロトン)。
5.71 (IH,bs、 H+’)、  7.29(
フェニルプロト ン )、  7.80(IH,d、 
 H4)元素分析(C3+H45NsO+2Fとして)
且   旦   Σ 実測値(り   57.58 821  8.911計
算値Cり   57.58 1+、01  9.0?上
記の方法で得られたエステル3.0Bg(3,88―膳
o1)をメタノール(100ml)に溶解し、 10%
ノくラジウム−炭素1.20g 、 311%塩化水素
−メタノール0.80g(7,70■腸at)を加え、
水素気流中、室温、常圧で3時間撹拌した。触媒をろ過
して除いた後、ろ液を減圧濃縮した。WL分を少量のエ
タノールに溶かし、エチルエーテルを加えて沈殿させ、
目的物の5°−0−(N−リジルイソロイシルど−5−
フルオロウリジン塩酸塩2.08g (113K)が無
色の粉末状固体として得られた。
IH−NMR(CD30[]、  丁MS);  δ 
pp■、  1.0(メ チ ル)。
3.0(2H,t、  メチレン)+ 5.84(IH
,bs、H+’)。
?、H(IH,d(J=8.47Hz)、H6)  。
元素分析CC2宣1hgNsOsF Φ2[1:l・l
 、 80820として)       旦   HN 実測値($)   41.49  B、77  11.
44計算値($)   41.30  B、57  1
1.47実施例3 5°−0−(N−バリルアラニル)−5−フルオロウリ
ジン塩酸塩; 5°−0−(N−ベンジルオキシカルボニルアラニル)
−5−フルオロウリジン1.30g(2,78層層at
)をエタノール(50ml)に溶解し、10%−パラジ
ウム−炭素0.20.、38%塩化水素−エタノ−/l
/ 1.oog(9,87ssol)を加え、水素気流
中、室温、常圧で6時間撹拌した。触媒をろ過して除い
た後、ろ液を減圧濃縮し、5゛−〇−7ラニルー5−フ
ルオロウリジン塩酸塩 1.0lg (定量的)が無色
の粉末状固体として得られた。
IH−NNR((DsOD、  TN!li);  δ
 ppm 、  1.80  (3H,d(J−7,3
2H2) 、メチルプロトy)  、 5.78  (
IH、bd  (J@3.54Hz)、  H+’) 
 、  7.85  (1)1.  d(J自8.59
Hz)、H& + 上記の方法で得られたエステル1.00g(2,70s
sol)をジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し
た0次いでN−ベンジルオキシカルボニルl(リン0.
80g(3,20ssol)とジエチルリン酸シアニド
0.83g(3,88gmol)を加えた。この溶液に
トリエチルアミン2.7lg(26,7m5ol)を水
冷下加えた後、室温で4時間攪拌した。4℃で一夜保存
した後減圧濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(3X 20c層、3%のメタノールを含むク
ロロホルム→8%のメタノールを含むクロロホルム直線
濃度勾配)で分離精製し、5゛−0−(N−(N−ベン
ジルオキシカルボニルバリル)−アラニル)−5−フル
オロウリジン0.70g(45,7%)が無色の粉末状
固体として得られた。
1l−NNR(GDsOD、  TMS);  δpp
■。
1.40 (3H,d(J−7,32H2)、メチルプ
ロトン) 。
5.08 (2H,s、  メチレンプロトン) 、 
5.79 (IH,bd(J議3.54Hl)、H+’
  1 .7.31 (5H,s。
7、二Azプロト71 、7.85 (IH,d(J−
8,58H2)、  L  l  ・ 元素分析(Gzsl13ulaO+oF++ 0.20
)IC+3として)CHN 実測値(X)   51.39 5.53  9.81
計算値($)   51.49 5.35  11.5
3と記の方法で得られたエステ>bo、eog(t、o
e膳−al)をメタノール(50ml)に溶解し、10
%−パラジウム−炭素0.20g、 38%塩化水素−
エタノール0.50g(4,114層腸al)を加え、
水素気流中、室温、常圧で一夜撹拌した。触媒をろ過し
て除いた後、ろ液を減圧濃縮し、目的物の5’−0−(
N−バリルアラニル)−5−フルオロウリジン塩酸塩0
.80g(定量的)が白色の粉末状固体として得られた
IH−NMR(IjlhOD、  丁踵S); δ p
pm。
1.08 (d(J冒8 、83H2) 、  メチル
プロトン) 。
1.10 (d(J=8.84Hz)、  メチルプロ
トン) 。
1.47 (d(J=7.32Hz)、  メチルプロ
トン) 。
5.79 (IH,bd、 H’+’)、 7.88 
(IH,d(J−8,71Hz)、  H41− 元素分析C(++H2sMnOsF−HCト0.2Hz
Oや1.202HsOHとして) 9     旦     ヱ 実測値(1)   43.H8,4310,38計算値
(X)   44.15  B、42  10.82実
施例4 5°−0−(N−7ラニルイソロイシル)−5−フルオ
ロウリジン塩酸塩: 5°−0−(N−ベンジルオキシカルボニルイソロイシ
ル)−5−フルオロウリジン2.00g(3,93m5
ol)をエタノール(80ml)に溶解し、10%−パ
ラジウム−炭J O,aOg、 38%塩化水素−エタ
ノール0.90g([1,87ssol)を加え、水素
気流中、室温、常圧で2時間撹拌した。触媒をろ過して
除いた後、ろ液を減圧濃縮し、残分をジメチルホルムア
ミド(30ml)に溶解した0次いでN−ベンジルオキ
シカルボニル7ラニン1.oog(4,48gmo1)
とジエチルリン酸シアニド0.80g(4,90101
)を加えた。この溶液にトリエチルアミン1.20g(
11,8−ol)のジメチルホルムアミド(10腸1)
の溶液を水冷下、滴下した後、室温でこの反応液を2時
間攪拌した。減圧ll縮した後、残分をクロロホルム(
150sl)に溶解し、3%−炭酸水素ナトリウム水溶
液(,100m1)で洗浄した。
有機層を乾燥(Na2SO4使用)後、減圧濃縮し。
残分をシリカゲルカラムクロマトシラフィー(5X25
cm、3%−,4%−15%−のメタノールを含むクロ
ロホルム溶液)で分離精製し、5′−〇−(N−(N−
ベンジルオキシカルボニルアラニル)インロイシル)−
5−フルオロウリジン0.7g(30,7%)が無色の
粉末状固体として得られた。
IH−NMR(CDzOD、 TMS); 5 ppi
+、 0.11(fi 4−ループロトン)、  1.
33 (d(J17.08Hf)、  メチルプロトy
)  、  5.08 (2H,s、  メチレンプロ
トン)  、 5.7? (IH,d(J−3,110
)12)、 Hlo)  、 7.32 (5H,s、
7.ニルプロトン)、  7.112(IH,d (J
−8,58Hz)、 Ih ) 。
上記の方法で得られたエステル0.711g(3,10
1膳of)をメタノール(50ml)に溶解し、10%
パラジウム−炭素0.35g 、 38%塩化水素−エ
タノール溶液0.20g(1,90ssol)を加え、
水素気流中。
常駄、常圧で撹拌した。触媒をろ過して除いた後、ろ液
を減圧a縮し、目的物の5°−0−(N−7ラニルイソ
ロイシル)−5−フルオロウリジン塩酸塩0.46g 
(79,4$)が無色の粉末状固体として得られた。
IH−NMR(CDzOD、  T)Is);  δ 
ppm。
1.531d(J寓7.08H/)、  メチルプロト
ン) 。
5.81(IH,bs、 H+’)、  7.88 (
IH,d(J”8.59Hy)、 Hb l 。
実施例5 5’−0−(N−フェニルアラニルインロイシル)−5
−フルオロウリジン塩酸塩; 5’−0−(N−ベンジルオキシカルボニルイソロイシ
ル)−5−フルオロウリジン3.80g(7,70鵬腸
o1)をメタノール(80ml)に溶解し、 10%−
パラジウム−炭素0.38g、 38%塩化水素−エタ
/ −ル1.00g(9,88ssal)を加え、水素
気流中、室温、常圧で一夜撹拌した。触媒をろ過して除
いた後、ろ液を減圧濃縮し、残分をジメチルホルムアミ
ド(30ml)に溶解した0次いでN−ベンジルオキシ
カルボニルフェニルアラニン2.41g(8,48謹腸
at)とジエチルリン酸シアニド1.81g(9,90
m■ol)を加えた。この溶液にトリエチルアミン2.
80g(25,2履鵬o1)を水冷下滴下した後、室温
でこの反応液を1時間撹拌した。減圧濃縮した後、残分
をクロロホルム(300膳l)とピリジン(51)+l
)に溶解し、3%−炭酸水素カリウム水溶液(200s
l)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SOs使用)後
、減圧濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (クロロホルムから6%のメタノールを含むクロ
ロホルムの直線濃度勾配)で分離精製し、5°−0−(
N−(N−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニル
)インロイシル)−5−フルオロウリジン3.10g(
88%)が無色の粉末状固体として得られた。
IH−NMR(CD30D、  丁MS);  δ P
P@+5.00 (2)1. s、メチレンプロトン)
、  5.73 (IH、bs、旧’L  7.21 
(フェニルプロトン)。
7.28 (フェニルプロトン) 、 7.80 (1
1,d(J−8,58Hz)、 H6) − 上記の方法で得られたエステル3.0Hg(4,87−
■al)をメタノール(100sl)に溶解し、10%
パラジウム−炭素0.30g 、 38%塩化水素−エ
タノール1.oOg(9,86gmol)を加え、水素
気流中、室温、常圧で1時間撹拌した。触媒をろ過して
除いた後、ろ液を減圧WIIilL、目的物の5°−0
−(N−(フェニルアラニル)インロイシル)−5−フ
ルオロウリジン塩酸塩2.50g(97,8%)が無色
の粉末状固体として得られた。
’H−NMR((Ih0口、  TMS);  δ p
pm。
0.8(メチルプロトン)、  5.78 (1)1.
 d−d。
旧’)+  7.31(5H,s、フェニルプロトン)
?、81 (1)1. d(J=5.813Hz)、 
Hb ) 。
実施例6 5’−0−(N−(3,4−ジ−ハイドロキシフェニル
アラニル)インロイシル)−5−フルオロウリジン塩酸
塩; 5°−0−インロイシル−2°、3°−0−インプロピ
リデン−5−フルオロウリジン塩酸塩4.0g(8,9
01■of)に溶解し1次いでジエチルリン酸シアニド
3.30g(18mmol)を加えた。この溶液にN、
O,O−トリーベンジルオキシカルボニル−3,4−ジ
−ヒドロキシフェニルアラニン11.og(18腸10
1)とトリエチルアミン3.7Hg(38麿厳o1) 
とのジメチルホルムアミド(5G+++1)溶液を水冷
下30分間で滴下した。−夜室温で放置後、減圧Wli
+し、残分をクロロホルム(200ml)に溶解し。
1.5%炭酸水素ナトリウム(50ml X  3回)
で洗浄した。有機層を乾燥 □1asset使用)後、
減圧濃縮し、残分なシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (クロロホルム→5%のメタノールヲ含むクロロホ
ルムの直線濃度勾配)で分離した。
この残分を80%−トリフルオロ酢酸(50ml)に溶
解し、室温で20分間撹拌した6反応液を減圧1縮し、
残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ルエステル−n−へキサン(1:1)呻7%のメタノー
ルを含む酢酸エチルエステル−n−ヘキサン(1: 1
)の直線濃度勾配)で分離精製し、5’−〇−(N−(
N 、 0 。
0−トリーベンジルオキシカルボニル−3,4−ジヒド
ロキシフェニルアラニル)インロイシル−5−フルオロ
ウリジン2.0g(23%)を無色の粉末状固体として
得た。
IH−NMR((030D、  IH);  δ pp
膳。
0.3(メチルプロトy )、  5.01 (28,
s、  メチレフプロトy )、  5.+7.5.1
8(4H,s、 s、メチレンプロトン )、 5.7
3 (IH,bd、 H+’)。
7.27.7.34 (i、 m、 フェニルプロトン
)。
7.78  (l)I、  d(J謹5.59Hz)、
  )16  )  −元素分析(C4s114isO
+1F−H2Oとして)CHΣ 実測値(X)   59.43 5.48  5.78
計算値($)   511.13 5.27  5.7
5上記の方法で得られたエステル0.80g(0,82
m5+o、l)をエタノール(50ml)に溶解し、 
10%パラジウム−炭mo、12g 、 38%塩化水
素−エタノール1.00g(8,80*5ol)を加え
、水素気流中、室温、常圧で1.5時間撹拌した。触媒
をろ過して除−いた後、ろ液を減圧濃縮した。残分にエ
チルエーテルを加え、析出す息沈殿をろ取することによ
り、 5’−0−(’N−(3,4−ジ−ヒドロキシフ
ェニルアラニル)インロイシルl −5−yルオロウリ
ジンー塩酸塩0.21g(58,8%)が無色の粉末状
固体として得られた。
IH−N)IR(CD30D、  T>Is);  δ
 pp鳳。
0.9(メチルプロトン)、  5.78(l)I、 
bd、 H+’)+  8.5−7.0 (芳香環プロ
トン)、7.82 (18゜d(J−5,fiIHt)
、 Hb ) 。
元素分析(C24H31N4010F・HCI・2.5
H20として9   旦   Σ 実測値(X)   45.43 5.58  8.84
計算値($)   45.32 5.88  11.8
0実施例7 5’−0−(N−(N−リジルバリル)アラニル)−5
−フルオロウリジンニ塩酸塩;実施例3で得られた5°
−0−(N−パリルアテニル)−5−フルオロウリジン
塩酸塩0.8gをジメチルホルムアミド (foml)
に溶解した0次いでN“、Nε −ジ−ベンジルオキシ
カルボニル!J シy 0.40g(legal)とジ
エチルリン酸シアニド9.17g (legal)を加
えた。この溶液にトリエチルアミン0.30g(leg
al)を氷昂下加え、20分間撹拌した9反応液を減圧
濃縮した後、残分をクロロホルム(120ml)に溶解
し、4%炭酸水素カリウム(50ml)で洗浄した。有
aNを乾燥(Na2 ’JOa使用)後、減圧濃縮し、
残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%のメ
タノールを含むクロロホルム→8%のメタノールを含む
クロロホルム直線濃度勾配)で分離精製し、5゛−0−
(N−(N−(N伏、Nε −ジ−ベンジルオキシカル
ボニルリジル)バリル)アラニルツー5−フルオロウリ
ジン0.50g(49%:5°−0−(N−(N−ベン
ジルオシカルボニルバリル)アラニル)−5−フルオロ
ウリジンから)が無色の粉末状固体として得られた。
IH−NNR((D30D、 TMS); δPPl。
0.112 (d(J−8,471(z)、  メチル
プロトン)。
0.97 (d(J=8.?IHz)、  メチルプロ
トン)。
1.38 (d(J=?、32Hz )、  メチルプ
ロトン)。
3.10 (2)1. bt、メチレンプロトン)。
5.05.5.07 (4M、 s、 s、メチレンプ
ロトン)、 5.78 (II(、bd(J−3,42
Ht)、 Itol 、  7.30 (IOHls、
フェニルプロトン) 、  7.84(III。
d(J=f1.?IHz)、 H6) 上記の方法で得られたエステル0.45g(0,54腸
■ol)をメタノール(100ml)に溶解し、 38
%塩化水素−エタノール0.10g(1薦麿o1)を加
え、水素気流中、室温、常圧で一夜撹拌した。触媒をろ
過して除いた後、ろ液を減圧濃縮した。残分を少量のメ
タノールに溶解し、エチルエーテルで沈殿させ、目的物
の5°−0−(N−(N−リジルバリル)アラニル)−
5−フルオロウリジン二塩酸塩0.33g(115%)
が無色の粉末状固体として得られた。
IH・NMR(CD30D、 TNS); δppm。
1.04 (8L d(J−8,35Hz)、  メチ
ルプロトン)、 1.45 (d(JP8.59H7)
、メチルプロトン) 。
3.00 (2H,bt、メチレンプロトン)、  5
.81 (IH,bs、  H1’)、    7.9
2  (Il、  d(J■5.88Hz)、H6) 
元素分析(G231h+N60qF ・2HCI・2H
20・0.8C?H50Hとして) 9     旦     N 実測値($)   42.08  B、7?   11
.84計算値($)   41.82  B、82  
11.1110実施例8 5’−0−(N−(N−リジルアラニル)インロイシル
)−5−;yルオロウリジンニ塩酸塩;実施例4で得ら
れた5’−0−(N−アテニルイソロイシル)−5−フ
ルオロウリジン塩酸塩0.48gをジメチルホルムアミ
ド(30■1)に溶解した0次いでN“、H5−ジ−ベ
ンジルオキシカルボニルリジン1.42g(3,42m
5ol)とジエチルリン酸シアニド0.110g(5,
52asol)を加えた。コノ溶液にトリエチルアミン
1.30g(12,1l−aal)のジメチルホルムア
ミド溶液を水冷下加えた後、室温で五時間撹拌した。室
温で一夜放置後減圧濃縮し、残分をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (5X20c層、3%のメタノール
を含むクロロホルム→6%のメタノールを含むクロロホ
ルム直線濃度勾配)で分離精製し、5°−0−(N−(
N−(N″、Nε −ジ−ベンジルオキシカルボニルリ
ジル)アラニル)インロイシル〕−5−フルオロウリジ
ン1.20g (45,11%)が無色の粉末状固体と
して得られた。
IH−NMR((D30D、  τIts)、  δ 
pp層。
0.3(メチルプロトン)、  5.05.5.08 
(4H。
3、 !、メチレンプロトン)+  5.78 (IH
,bs。
H1’)、  7.31 (IOH,s、フェニルプロ
トン)。
7.84 (IH,d(J−6,58)、 Hb ) 
元素分析((4oHs+N60+3F e O,2H2
0として)9   旦   旦 実測値(X)   56.48 8.20  11.9
5計算値([58,758,129,93上記の方法で
得られたエステルOJ4g(1,11腸■ol)をエタ
ノール(loOml)とメタノール(20ml)に溶解
し、 10%パラジウム−炭素0.40g。
38%塩化水素−エタノール0.50g(4,113−
腸O蔦)を加え、水素気流中、室温、常圧で2時間撹拌
した。触媒をろ過して除いた後、ろ液を減圧濃縮した。
残分をエーテル(20ml)で洗浄し、目的物の5’−
〇−(N−(N−リジル7ラニル)インロイシル)−5
−フルオロウリジン二塩酸塩0.71g (H%)が無
色の粉末状固体として得られた。
IH−NMR(CDsO口、  7111S)、  δ
 ppm。
1.41 (d(J−8,1l18Hr)、メチルプロ
トン)。
2.97 (t、  メチレンプロトン)、  5.7
11 (IH。
bd、H1’)、    7.88  (IIl、d(
J−8,48H,)、Hsl  −元素分析(02s 
H3q IIs O* F・2)ICI−H20・0.
3021(sOHとして) CHN 実測値(X)  43.20   G、71  12.
04HM値(X)  4L49  8.85  12.
37実施例9 5’−0−(N−(N−7ラニルフェニルアラニル)−
イソロイシル)−5−フルオロウリジン塩酸塩: 実施例5で得られた5°−0−(N−(フェニルアラニ
ル)インロイシル)−5−フルオロウリジン塩酸塩2.
50gをジメチルホルムアミド(30ml)に溶解した
0次いでN−ベンジルオキシカルボニル7ラニン ルリン酸シアニド1.07g(8.53■膳at)を加
えた。
この溶液にトリエチルアミン1.70g(18.8麿脂
of)を氷冷下,1時間以内で滴下した後、室温でこの
反応液を1時間撹拌した.減圧111iした後。
残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1回目;
クロロホルム→6%のメタノールを含むクロロホルム直
線濃度勾配、2回目;2%のメタノールを含むクロロホ
ルム→8%のメタノールを含むクロロホルム直線濃度勾
配)で分離精製し、5°−o−(N−(’Nーベンジル
オキシカルボニルアラニル)フェニル)インロイシルツ
ー5−フルオロウリジン1.84g(54%)が無色の
粉末状固体として得られた。
IトN)IR((DzOD, TMS); δppm 
1、21 ( d(J−7.2OL )、  ) + 
kプo)yl。
5、04 (2)1. s.  メチL/7プロト7)
 、  5−78(IH. bd. H+°) 、  
7.20 (5)1, s,  7.ニルプロトン) 
、  7.32 (5H, s.  7 、 二にプロ
ト ン )   、     7.79  (  Il
.   d(J=8.511L)、lIi)   。
上記の方法で得られたエステル1.29g(1.fi4
meal)をI P / − JL/ (100ml)
 ニ溶解し、10%ーパラジウムー炭素0.20窓, 
38%塩化水素−エタノール0.20g(2s■at)
を加え、水素気流中、室温、常圧で2時間撹拌した.触
媒をろ過して除いた後、ろ液を減圧濃縮し,目的物の5
°−0−(N−(N−7ラニルフエこルアラニル)イン
ロイシル)−5−フルオロウリジン塩酸塩1.01g(
89%)が白色の粉末状固体として得られた。
It(−NNR(C[130D. f’s); 6 p
pm。
1、48 (d(J−7.08L)、  メチルプロト
ン) 。
5、74 (IH, bd.H+’)、  7.25 
(511, m,  7 zニルプロトン)、  7.
114 + IH. d(J電B.58Hz)。
H6)。
実施例10 5′−0− (N− (N−7エニルアラニル)イソロ
イシル)−5−フルオロウリジン塩酸塩;実施例4で得
られた5°−0− (N−7ラニルインロイシル)−5
−フルオロウリジン塩酸塩0、48gをジメチルホルム
アミド(20層l)に溶解した.次いで,N−ベンジル
オキシカルボニルフェニル7ラニン1.51g(5.3
0■烏o1)とジエチルリン酸シアニド1.10g(8
.74腸■of)を加えた.この溶液にトリエチルアミ
ン2.4G.(23.8鵬■ol)のジエチルホルムア
ミ、ド(3s■at)のi液を水冷下滴下した後,−2
0℃でこの反応源を17時間保存した.減圧濃縮した後
、残分をクロロホルム(200■1)に溶解し、3%−
炭酸水素カリウム水溶液(100■1)で洗浄した.水
層はさらにクロロホルム(100腸りで抽出した.これ
らの有a層を乾燥(、Na2S04使用)後、減圧濃縮
し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1回
目;3%のメタノールを含むクロロホルム→B%のメタ
ノールを含むクロロホルム、2回目;3%のメF/−ル
を含むクロロホルム→ B%f)l’)/−ルを含むク
ロロホルム直線濃度勾配)で分IaM製し,5’−0−
 (N− ( (N−ベンジルオキシカルボニルフェニ
ルアラニル)アラニル)インロイシルツー5−フルオロ
ウリジン1 、 25g(35%)が無色の粉末状固体
として得られた。
IH−NMR((Ox0口,  T)l!J);  δ
 ppm。
1、33 (d(JIIB.11BHz)、メチルプロ
トン)。
5、79 ( IH, d−d(J=3.78Hz)、
 H+’l 。
?.21, 7.25 (108. s. s,7 z
 ニルプロトン)。
7、81 ( LH. 、d(JIIB.fiOHz)
、H6) 。
元素分JR ( Gzコl(slsO+ +F * 0
.3CHCh トL テ)9   旦   Σ 実測値(X)   55ニア9  5.83   9.
30計算イllI(%)55.535.589.17上
記の方法で得られたエステル1.20g(1.85me
al)をメタノール(50ml)に溶解し. 10%−
パラジウム−炭素0.20g, 38%塩化水素−エタ
ノール0.30g(2.08mmol)を加え,水素気
流中、室温,常圧で1時間撹拌した.触媒をろ過して除
いた後、ろ液を減圧濃縮し、目的物の5’−〇 −(N
−(N−フェニルアラニルアラニル)インロイシル)−
5−フルオロウリジン塩酸塩1.05g(定量的)が無
色の粉末状固体として得られた。
’H−NMR((D30n、 T)Is); 6 pp
m。
1.311 (d(J−7,08)1z)、  メチル
プロトン) 。
5.79 (IH,d(J=3.55Hz)、H+’)
  、   7.32  (5H+ 51  フェニル
プロトン)、  7.88 (IH,d(J−8,59
Hy)、H6)  ・ 実施例11 5’−0−(N−(N−(リジルアラニル)フェニルア
ラニル)インロイシルツー5−フルオロウリジンニ塩酸
塩; 実施例9で得られた5°−0−(N−(N−7ラニルー
7エニルアラニル)インロイシル)−5−フルオロウリ
ジン塩酸塩1 、04g(1、85mmo l)をジメ
チルホルムアミド(10g+1)に溶解した0次いでN
”’、Nε −ジーベンジルオキシ方ルボニルーリジン
0.815g(L、S?思腸at)とジエチルリン酸シ
アニドf1.375g(2,30ssol)を加えた。
この溶液にトリエチルアミン0.41Dg(5,90s
sol)を氷冷下加え、室温で1時間撹拌した0反応液
を減圧濃縮した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(′1回目:2%のメタノールを含むクロロホ
ルム→B%のメタノールを含むクロロホルム直線濃度勾
配、2回目、3%のメタノールを含むクロロホルム→8
%のメタノールを含むクロロホルム直m*度勾配)で分
離精製し、5゛−0−(N−(N−[N−(Nば、H9
−−ジベンジルオキシカルボニルリジル)7ラニル)フ
ェニルアラニルコインロイシル〕−5−フルオロウリジ
ン0.85g(52,3%)が無色の粉末状固体として
得られた。
+1−NNR((D30D、  TMS);  δ p
pm。
1.21 [d(J=7.33Hz)、メチルプロトン
)。
5.04 (2H,s、  メチレンプロトン)’+ 
 5.011(2H,s、  メチレンプロトン) 、
  5.78 (IH、bd、 H+°) 、  7.
18 (5H,s、  フェニルプロトン) 、  7
.30 (1(IH,s、フェニルプロトン)  、 
  7.78 (IL  d(J−8,47Hz)、H
6)  −元素分析(G4qH6eNtOzF@H20
として)CHN 実測値(り   58.43 8.12  11.89
計算値($)   58.38 11.20  9.7
3上記の方法で得られたエステル0.85g(0,88
ssol)をメタノール(150ml)に溶解し、10
%−パラジウム−炭素f)、20g、 3B、%塩化水
素−エタノール0.20g(1,θ7皇−o1)を加え
、水素気流中、室温、常圧で3時間撹拌した。触媒をろ
過して除いた後、ろ液を減圧濃縮し、目的物の5°−0
−(N−(N−(N−リジルアラニル)フェニルアラニ
ル)インロイシルツー5−フルオロウリジンニ塩酸塩0
.55g (80,5K)が無色の粉末状固体として得
られた。
IH−NMR(CD30D、  TMS);  δ p
p膳。
5.74 (1)1. bs、 H+’)、  、7.
24 (5H,s、  7゜ニルプロトン) 、  7
.82 (IH,d、 H6) 。
° 元素分析(CxxH4sN10+oF m 2HC
1・2.5H20として) 9     旦     亙 実測値(X)   47.45 8.52  11.3
8計算値(X)   47.2Q  8.38  11
.fl?実施例12 5°−0−(N−IN−(N−リジルフェニルアラニル
)7ラニル)インロイシル〕−5−7・ルオロウリジン
二#J酸111: 実施例ioで得た5°−0−(N−(N−フェニルアラ
ニルアラニル)インロイシル)−5−フルオロウリジン
塩酸塩1.05gをジメチルホルムアミド(30ml)
に溶解した0次いでN”、N’−ジ−ベンジルオキシカ
ルボニル−リジン、0.88g(1,84層1O1)と
ジエチルリン酸シアニド0.30g(1,83ssol
)を加えた。この溶液にトリエチルアミン0.50g(
4,95−■al)のジメチルホルムアミド(1ml)
溶液を水冷下加えた後、室温で1時間撹拌した.反応液
を減圧濃縮した後,残分をクロロホルム(200ml)
に溶解し、0.2%−炭酸水素カリウム水溶液(lOO
ml)で洗浄した.有機層を乾燥( Na2SO4使用
)l&,減圧濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(1回目;2%のメタノールを含むクロロホ
ルム→4%のメタノールを含むクロロホルム直線濃度勾
配。
2回目;3%のメタノールを含むクロロホルム→6%の
メタノールを含むクロロホルム直線濃度勾配)で分離精
製し、5’−0−(N−(N−IN−(N“、N′−−
ジ−ベンジルオキシカルボニル−リジル)フェニルアラ
ニル)アラニル〕インロイシル〕−5−フルオロウリジ
ン0.83g(50%)が無色の粉末状固体として得ら
れた。
11−NMR((D300.  TMS);  5  
ppm。
1.33 (d(J−7,08H2)、メチルプロトン
)。
5.04 (4H,s、  メチレンプロトン)、7.
19、7.29.7.31 (15H,s、 s、 s
、 7 、 ニルプロト ン )   、     7
.78  (I)l、   d(J=8.35Hz)、
   Hi   l   −元素分析(CJ9HioN
7ozF@0.2511;HCl3トL テCHN 実測値($)   57.73 5.81  8.73
計算値(り   58.0G  5.95  11.8
1上記の方法で得られたエステル0.87g(0,88
1層of)をエタノール(80++1)に溶解し、10
%パラジウム−炭素0.20g 、 38%塩化水素−
エタノール0.20g(2,0a−ol)を加え、水素
気流中、室温、常圧で一夜撹拌した。触媒をろ過して除
いた後、ろ液を減圧濃縮し、残分をエーテルで洗浄し、
目的物の5°−0−(N−(N−(N−リジルフェニル
アラニル)アラニル)インロイシルツー5−フルオロウ
リジンニ塩酸塩0.84g(91%)が無色の粉末状固
体として得られた。
IH−NNR(GD300. TNS); 5 ppm
1.37 (d(J=8.98Hz)、  メチルプロ
トン)。
5.78 (bg、 H+’) 、  7.27 Cs
、  7zニルプロト ン )   、     7.
137  (d(J=8.511Hz)、   Hi 
  l   −元素分析(Gixl(teN70Ia−
2HCI・2.2HzO・0.48C2Is O)1と
して) 9   旦   亙 実測値($)   47.41 8.55  11.2
1計算値(X)   47.82  G、73  11
.48表1 生命延長率(1) 表2 生命延長率(2) (以下余白)       ゛ 注)表11表2の試験方法 1群6匹のCDFI系マウスに、リンパ性白血病腫瘍細
胞L−1210(NNR系)を1匹当りl X IQs
偏腹偏向腔内植する。生理食塩水に711111!11
−80を用いて!!!濁した投与化合物を表11表2に
示した投Ji−着に従い101回、移植後の1日目、5
日目、9日目の3回腹腔内に投与し、下記の計算式によ
り生命延長率を求めた。
T:化合物投与群の平均生存日数 C:非投与群の平均生存日数

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中nは1〜3の整数、R′は直鎖又は分枝鎖の炭素
    数1〜4のアルキル基、又はベンジル基を表わし、Rは
    アラニル基、フェニルアラニル基、バリル基、チロジル
    基、3,4−ジヒドロキシフェニルアラニル基又はリジ
    ル基から成る群より選ばれた一種のアシル基を表わす)
    で表わされる5′−O−オリゴペプチジル−5−フルオ
    ロウリジン及びその薬理上許容しうる塩。 2、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中nは1〜3の整数、R′は直鎖又は分枝鎖の炭素
    数1〜4のアルキル基、又はベンジル基を表わす)で表
    わされる5′−O−アシル−5−フルオロウリジン誘導
    体をアラニン、フェニルアラニン、バリン、チロシン、
    3,4−ジヒドロキシフェニルアラニン、又はリジンか
    ら成る群より選ばれた一種のアミノ酸によりN−アシル
    化することを特長とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中nは1〜3の整数、R′は直鎖又は分枝鎖の炭素
    数1〜4のアルキル基、又はベンジル基を表わし、Rは
    アラニル基、フェニルアラニル基、バリル基、チロジル
    基、3,4−ジヒドロキシフェニルアラニル基又はリジ
    ル基から成る群より選ばれた一種のアシル基を表わす)
    で表わされる5′−O−オリゴペプチジル−5−フルオ
    ロウリジンの製造方法。
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