JPS61134397A - ５’−０−オリゴペプチジル−５−フルオロウリジン及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中ｎは１〜３の！１敗、Ｒ°は直鎖又は分枝鎖の炭
素数１〜４のアルキル基、又はベンジル基を表わし、Ｒ
はアラニル基、フェニルアラニル基、バリル基、チロシ
ル基、３．４−ジヒドロ拳ジフェニルアラニル基又はリ
ジル基を表わす）で表わされる　５゛−０−オリゴペプ
チジル−５−フルオロウリジン及びその薬理上許容しう
る塩並びにそれらの製造方法に関する。

５−フルオロウリジンは１９５８年に合成され（米国特
許第２，８８５，３１１８号）、その抗悪性腫瘍作用も
既に知られているが、その優れた抗悪性腫瘍作用にも“
かかわらず、副作用が強く表われる為に現在まで実用に
は供されていない、又、５−フルオロウリジンを種々の
誘導体とすることにより、その点を解決しようとする試
みは数多く行われているが（特開昭５０年第８４．２１
１０号、同８２．０７９号、同８３，３７８号、特開昭
５１年第５２，１８３号等）、未だに有用なものは得ら
れていない。

本発明者らはこの課題を解決する為に、５−フルオロウ
リジンの５゛−０−アシル化合物の研究を行い、先に特
許出願をしたところであるが（特開昭５８年ｔＩＳ７７
．２９８号、同５７年ｇ９１，９１１８号。

同ｉ１１，９９７号）、今回更に５−フルオロウリジン
の５°−０−オリゴペプチジル化合物の研究を行い１本
発明を完成させるに至った。

本発明に係る　５′−０−オリゴペプチジル−５−フル
オロウリジンはいずれも新規な化合物であって、医薬、
特に抗悪性腫瘍剤、抗ビールス剤、免疫抑制剤として有
用である。

これらの化合物の抗悪性腫瘍作用は末尾の表に示すよう
に、マウス白血病細胞（、Ｌ−１２１０）を移植された
ＣＤＦ　ｌ系マウスの平均生存期間を対照の約２．３倍
以上に延命することで示される。

本発明に係る　５°−０−才リゴペプチジル−５−フル
オロウリジンは下記一般式 （式中ｎ、Ｒ，Ｒ’は既に述べた通り）によって表わさ
れるが、より具体的には、５″−〇−ジペプチジルー５
−フルオロウリジン、５°−〇−トリペプチジルー５−
フルオロウリジン、５′れる部分゛は７ラニン、バリン
、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニンのアシル
基の１〜３種を任意に組合せたものである。

又、これらの化合物の薬理上許容しうる塩としては塩酸
、硝酸、硫酸等の鉱酸との塩や、メタンスルフォン酸、
ハラトルエンスルフォン酸等の有機酸との塩があげられ
る。

次に製造方法について述べる。

本発明に係る　５°−０−オリゴペプチジル−５−フル
オロウリジンは一般式 （式中ｎはＩ　Ｎ３の整数、Ｒｏは直鎖又は分枝鎖の炭
素１＆１〜４のアルキル基、又はベンジル基を表わす）
で表わされる　５゛−〇−アシルー５−フルオロウリジ
ン誘導体又は５′−０−オリゴペプチジル−５−フルオ
ロウリジン誘導体をアラニン、フェニルアラニン、バリ
ン、チロシン、３．４−ジヒドロキシフェニルアラニン
、又はリジンから成る群より選ばれた一種のアミノ酸又
はそれらの酸無水、物により、Ｎ−アシル化することに
よって得られる。

この反応は溶媒中で縮合剤及び塩基性物質の存在化に行
われる。溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、メタノール、エタノール、インプロパツ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、ピリジン等であり、縮合剤としてはジエチルシアノ
７オス７エート、ジシクａへキシルカルボジイミド、ｐ
−トルエンスルフォニルクロリド、メタンスルフォニル
クロリド等であり、塩基性物質としてはトリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリジン、ルチジン等であって
、反応温度は室温件下、モル比１：ｌで行われている０
Ｍ応後、２カラムクロマトグラフイー又は再結晶法にに
て精製することにより目的の化合物が得られる。又、こ
れらの化合物の薬理上許容し得る塩は、後に述べる種々
の保護基を除去する工程で、薬理上許容し得る酸を共存
させることにより得られる他、精袈邊更に他の酸の塩と
することもできる。

この反応においては、しばしば目的以外の反応を起すこ
とがあるので、それを防止するために、出発原料の一方
×は双方に保ａ基を付加しておき１反応後にそれらの保
護基を陳去すると良い。

出！原料の一つである５°−０−アシル−５−フルオロ
ウリジン誘導体又は５゛−〇−オリゴペプチジルー５−
フルオロウリジン誘導体にあっては、目的以外の反応を
起す部位は２°、３°位の水酸基である。これらの２°
、３°位の水酸基は例えばインプロピリデン、エトキシ
エチリデン、ベンジリデン等のフルキリデン基やベンジ
リデン基によって保護しておくことが出来る。もう一方
の原料であるアミノ酸類にあっては、アミノ基が目的以
外の反応を起すので、保護することを要する。このアミ
ノ基の保護基としては。

例えばＥ−ブトキシカルボニル基、トリクロロエトキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基や、メトキ
シ、メチル、ニトロ等装置１基を１〜２債有するベンジ
ルオキシカルボニル基等が挙げられる。

これらの保護基は１反応終了後目的に応じて常法に従っ
て容烏に除去される０例えば２’　、３’位水酸基の保
護基は酸処理又は還元により、アミン基の保護基は還元
により除去される。

Ｎ−アシル化反応において用いる縮合剤の種類によって
は、５°−０−アシル−５−フルオロウリジン誘導体又
は５°−０−オリゴペプチジル−５−フルオロウリジン
誘導体の２°　、３°位の水酸基の保護が不要であるこ
ともある。

本発明の出発原料の一種である　５°−０−アシル−５
−フルオロウリジン誘導体は既知の化合物であって、そ
の製造方法も知られている（特開昭５６年第７７．２９
８号、特開昭５７年第９１，９９８号、同９１．９９７
号）、以下に実施例を示す。

実施例１ ５’−０−（Ｎ−チロシルイソロイシル）−５−フルオ
ａウリジン−塩酸塩： ５°−Ｏ−インロイシル−２°、３°−０−インプロピ
リデン−５−フルオロウリジン−塩酸塩４−０ｇ　（８
ＪＯｍｍｏｌ）をジメチＪＬ／ホルムアミド　（５０鵬
１）に溶解し、次いでジエチルリン酸シアニド３．３０
ｇ　＜１８＊５ｏｌ）を加えた。この溶液にＮ、〇−ジ
ベンジルオキシ力ルポニルチロシン８．２０ｇ（１８ｓ
ｓｏｌ）とトリエチルアミン３．７ｇ　（３８ｓｓｏｌ
）　　とのジメチルホルムアミド（５０ｓｌ）溶液を水
冷下３０分間で滴下した。−夜、室温で放置後、減圧濃
縮し、残分をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解し、１
．５％炭酸水素ナトリウム（５０ｓｌ　Ｘ　３回）で洗
浮した。有機層を乾燥（Ｎｌ１２ＳＯ４使用）後、減圧
濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
クロロホルム峠５％のメタノールを含むクロロホルム直
ｍ１１度勾配）で分離し、減圧下濃縮した。このものを
９０％トリフルオロ酢酸（５０ｓ＋１）に溶解し、室温
で２０分間撹拌した０反応液を減圧濃縮し、残分をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル
−ｎ−ヘキサン（１：　ｌ）→７％のメタノールを含む
酢酸エチルエステル−ｎ−ヘキサン（ｌ　二１）の直線
濃度勾配）で分ｊ１１ｊ１１！１　Ｌ、５°−０−（Ｎ
−（Ｎ、Ｏ−ジ−ベンジルオキシカルボニルチロシル）
インロイシル−５−フルオロウリジン１．１１口ｇ　（
２８％）を無色の粉末状固体として得た。

ＩトＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、　７１５）；　δｐｐｍ、　
０．１（メチルプロトン）、５．８（１Ｂ、　ｂｓ、Ｈ
ｌｏ）、　８．５３’（ｇ、芳香環プロ　ト　ン）　　
、　　　　７７９　　　（１Ｍ、　　ｄ（Ｊ＝８．ｆｌ
Ｈｚ）、　　Ｌ）元素分析（Ｃ４０１１ａ３ＮｓＯ＋ｚ
Ｆ＊　０．３Ｈ２０として）旦　　゛　　旦　　　　　
Ｎ 実測値（＄）　　　５８．８１１　５．５９　　８．８
８計算値（１）　　　５１１．１５　５．４１　　８．
９０上記の方法で得られたエステル１．１０ｇ（２，３
７ｍｅａｌ）をエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、１
０％パラジウム−炭素０．３０ｇ　、　３８％塩化水素
−エタノール０．７５ｇ（７，３９ｍｍａｌ）を加え、
水素気流中、室温、常圧で４時間撹拌した。触媒をろ過
して除いた後、ろ液を減圧濃縮した。残分にエチルエー
テルを加え析出する沈殿をろ取することにより、目的物
の５’−０−（Ｎ−チロシルイソロイシル）−５−フル
オロウリジン−塩酸塩！、３２ｇ　（定量的）が無色の
粉末状固体として得られた。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ３０口、〒Ｉｔｓ）　、δｐｐ園、
　ｏ、ｓ（メチルプロトｙ）、　５．８（ＩＨ，ｂａ、
Ｈ＋’）、　　８．７５　　（２Ｈ，ｄ（Ｊ−８，７＋
１）１り、　　芳香環プロトン）　、　７．１０　（２
Ｈ、ｄ（Ｊ−８，５４１１ｚ）　、芳香環プロトｙ　）
　、　７．８２　（ＩＨ、ｄ（Ｊ＝８．５１１Ｈｚ）、
Ｈａ）　　。

元素分析（Ｃｍ＠Ｈ４ｚＮ４０＊Ｆ−ＩＣ＋１．２Ｈ２
０・０．２Ｃｚｌ（ｓＯ）として） ９　　　　　旦　　　　　Σ 実測値（＄）　　　４８．５４　８．２０　　１１０４
計算値（＄）　　　４８．３７　５．＋１２　　　ｆｌ
、２５実施例２ ５°−０−（Ｎ−リジルイソロイシル）−５−フにオロ
ウリジンニ塩酸塩： ５°−０−インロイシル−５−フルオロウリジン塩酸塩
１．００ｇ（２，４２濡５ｏｌ）をジメチルホルムアミ
ド（２０ｍｌ）に溶解した０次いでＮｅｌ　、　Ｈａ−
ジ−ベンジルオキシカルボニルリジン１．ｏＯｇ（２，
８５−腸ｏｌ）とジエチルリン酸シアニドＯ，ｌＩ７ｇ
（３，８９ｍ−ｏｌ）を加えた。この溶液にトリエチル
アミン１５４ｇ（１５，２ｍｍｏｌ）を水冷下加えた。

室温で一夜撹拌した後、反応液に氷水を加え、クロロホ
ルム（２００■Ｉ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２
　ＳＯｓ使用）後、減圧濃縮し、残分をシリカゲルカラ
ムクロマトグラｙ４−（１回目、　２．５　Ｘ　１１ｃ
ｍ　、　４！）／’メタノール含むクロロホルム、２回
目、５Ｘ１４Ｃ■、酢酸エチルエステル−ｎ−へ竿サン
（ｌ：１）→　８％のメタノールを含む酢酸エチルエス
テル−ｎ−へキサン（１：　ｌ）の直線濃度勾配）で分
離精製し、５’−０−（Ｎ−（Ｎ“、Ｎ６−シーベンジ
ルオキシカルボニルリジル）インロイシル）−５−フル
オロウリジン０．４Ｂ、　（２８％）が無色の粉末状固
体として得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（（０３０Ｄ、　Ｔ）Ｉｓ）；　　δｐｐ
ｍ、　０．１１（メチルプロトン）、　　５．０１（ｓ
、メチレンプロトン）。

５．７１　（ＩＨ，ｂｓ、　Ｈ＋’）、　　７．２９（
フェニルプロト　ン　）、　　７．８０（ＩＨ，ｄ、　
　Ｈ４）元素分析（Ｃ３＋Ｈ４５ＮｓＯ＋２Ｆとして）
且　　　旦　　　Σ 実測値（り　　　５７．５８　８２１　　８．９１１計
算値Ｃり　　　５７．５８　１＋、０１　　９．０？上
記の方法で得られたエステル３．０Ｂｇ（３，８８―膳
ｏ１）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、　１０％
ノくラジウム−炭素１．２０ｇ　、　３１１％塩化水素
−メタノール０．８０ｇ（７，７０■腸ａｔ）を加え、
水素気流中、室温、常圧で３時間撹拌した。触媒をろ過
して除いた後、ろ液を減圧濃縮した。ＷＬ分を少量のエ
タノールに溶かし、エチルエーテルを加えて沈殿させ、
目的物の５°−０−（Ｎ−リジルイソロイシルど−５−
フルオロウリジン塩酸塩２．０８ｇ　（１１３Ｋ）が無
色の粉末状固体として得られた。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ３０［］、　　丁ＭＳ）；　　δ　
ｐｐ■、　　１．０（メ　チ　ル）。

３．０（２Ｈ，ｔ、　　メチレン）＋　５．８４（ＩＨ
，ｂｓ、Ｈ＋’）。

？、Ｈ（ＩＨ，ｄ（Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、Ｈ６）　　。

元素分析ＣＣ２宣１ｈｇＮｓＯｓＦ　Φ２［１：ｌ・ｌ
　、　８０８２０として）　　　　　　　旦　　　ＨＮ 実測値（＄）　　　４１．４９　　Ｂ、７７　　１１．
４４計算値（＄）　　　４１．３０　　Ｂ、５７　　１
１．４７実施例３ ５°−０−（Ｎ−バリルアラニル）−５−フルオロウリ
ジン塩酸塩； ５°−０−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニル）
−５−フルオロウリジン１．３０ｇ（２，７８層層ａｔ
）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１０％−パラジ
ウム−炭素０．２０．、３８％塩化水素−エタノ−／ｌ
／　１．ｏｏｇ（９，８７ｓｓｏｌ）を加え、水素気流
中、室温、常圧で６時間撹拌した。触媒をろ過して除い
た後、ろ液を減圧濃縮し、５゛−〇−７ラニルー５−フ
ルオロウリジン塩酸塩　１．０ｌｇ　（定量的）が無色
の粉末状固体として得られた。

ＩＨ−ＮＮＲ（（ＤｓＯＤ、　　ＴＮ！ｌｉ）；　　δ
　ｐｐｍ　、　　１．８０　　（３Ｈ，ｄ（Ｊ−７，３
２Ｈ２）　、メチルプロトｙ）　　、　５．７８　　（
ＩＨ、ｂｄ　　（Ｊ＠３．５４Ｈｚ）、　　Ｈ＋’）　
　、　　７．８５　　（１）１．　　ｄ（Ｊ自８．５９
Ｈｚ）、Ｈ＆　＋ 上記の方法で得られたエステル１．００ｇ（２，７０ｓ
ｓｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し
た０次いでＮ−ベンジルオキシカルボニルｌ（リン０．
８０ｇ（３，２０ｓｓｏｌ）とジエチルリン酸シアニド
０．８３ｇ（３，８８ｇｍｏｌ）を加えた。この溶液に
トリエチルアミン２．７ｌｇ（２６，７ｍ５ｏｌ）を水
冷下加えた後、室温で４時間攪拌した。４℃で一夜保存
した後減圧濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（３Ｘ　２０ｃ層、３％のメタノールを含むク
ロロホルム→８％のメタノールを含むクロロホルム直線
濃度勾配）で分離精製し、５゛−０−（Ｎ−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルバリル）−アラニル）−５−フル
オロウリジン０．７０ｇ（４５，７％）が無色の粉末状
固体として得られた。

１ｌ−ＮＮＲ（ＧＤｓＯＤ、　　ＴＭＳ）；　　δｐｐ
■。

１．４０　（３Ｈ，ｄ（Ｊ−７，３２Ｈ２）、メチルプ
ロトン）　。

５．０８　（２Ｈ，ｓ、　　メチレンプロトン）　、　
５．７９　（ＩＨ，ｂｄ（Ｊ議３．５４Ｈｌ）、Ｈ＋’
　　１　．７．３１　（５Ｈ，ｓ。

７、二Ａｚプロト７１　、７．８５　（ＩＨ，ｄ（Ｊ−
８，５８Ｈ２）、　　Ｌ　　ｌ　　・ 元素分析（Ｇｚｓｌ１３ｕｌａＯ＋ｏＦ＋＋　０．２０
）ＩＣ＋３として）ＣＨＮ 実測値（Ｘ）　　　５１．３９　５．５３　　９．８１
計算値（＄）　　　５１．４９　５．３５　　１１．５
３と記の方法で得られたエステ＞ｂｏ、ｅｏｇ（ｔ、ｏ
ｅ膳−ａｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１０
％−パラジウム−炭素０．２０ｇ、　３８％塩化水素−
エタノール０．５０ｇ（４，１１４層腸ａｌ）を加え、
水素気流中、室温、常圧で一夜撹拌した。触媒をろ過し
て除いた後、ろ液を減圧濃縮し、目的物の５’−０−（
Ｎ−バリルアラニル）−５−フルオロウリジン塩酸塩０
．８０ｇ（定量的）が白色の粉末状固体として得られた
。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＩｊｌｈＯＤ、　　丁踵Ｓ）；　δ　ｐ
ｐｍ。

１．０８　（ｄ（Ｊ冒８　、８３Ｈ２）　、　　メチル
プロトン）　。

１．１０　（ｄ（Ｊ＝８．８４Ｈｚ）、　　メチルプロ
トン）　。

１．４７　（ｄ（Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、　　メチルプロ
トン）　。

５．７９　（ＩＨ，ｂｄ、　Ｈ’＋’）、　７．８８　
（ＩＨ，ｄ（Ｊ−８，７１Ｈｚ）、　　Ｈ４１− 元素分析Ｃ（＋＋Ｈ２ｓＭｎＯｓＦ−ＨＣト０．２Ｈｚ
Ｏや１．２０２ＨｓＯＨとして） ９　　　　　旦　　　　　ヱ 実測値（１）　　　４３．Ｈ８，４３１０，３８計算値
（Ｘ）　　　４４．１５　　Ｂ、４２　　１０．８２実
施例４ ５°−０−（Ｎ−７ラニルイソロイシル）−５−フルオ
ロウリジン塩酸塩： ５°−０−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイソロイシ
ル）−５−フルオロウリジン２．００ｇ（３，９３ｍ５
ｏｌ）をエタノール（８０ｍｌ）に溶解し、１０％−パ
ラジウム−炭Ｊ　Ｏ，ａＯｇ、　３８％塩化水素−エタ
ノール０．９０ｇ（［１，８７ｓｓｏｌ）を加え、水素
気流中、室温、常圧で２時間撹拌した。触媒をろ過して
除いた後、ろ液を減圧濃縮し、残分をジメチルホルムア
ミド（３０ｍｌ）に溶解した０次いでＮ−ベンジルオキ
シカルボニル７ラニン１．ｏｏｇ（４，４８ｇｍｏ１）
とジエチルリン酸シアニド０．８０ｇ（４，９０１０１
）を加えた。この溶液にトリエチルアミン１．２０ｇ（
１１，８−ｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０腸１）
の溶液を水冷下、滴下した後、室温でこの反応液を２時
間攪拌した。減圧ｌｌ縮した後、残分をクロロホルム（
１５０ｓｌ）に溶解し、３％−炭酸水素ナトリウム水溶
液（，１００ｍ１）で洗浄した。

有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４使用）後、減圧濃縮し。

残分をシリカゲルカラムクロマトシラフィー（５Ｘ２５
ｃｍ、３％−，４％−１５％−のメタノールを含むクロ
ロホルム溶液）で分離精製し、５′−〇−（Ｎ−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルアラニル）インロイシル）−
５−フルオロウリジン０．７ｇ（３０，７％）が無色の
粉末状固体として得られた。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤｚＯＤ、　ＴＭＳ）；　５　ｐｐｉ
＋、　０．１１（ｆｉ　４−ループロトン）、　　１．
３３　（ｄ（Ｊ１７．０８Ｈｆ）、　　メチルプロトｙ
）　　、　　５．０８　（２Ｈ，ｓ、　　メチレンプロ
トン）　　、　５．７？　（ＩＨ，ｄ（Ｊ−３，１１０
）１２）、　Ｈｌｏ）　　、　７．３２　（５Ｈ，ｓ、
７．ニルプロトン）、　　７．１１２（ＩＨ，ｄ　（Ｊ
−８，５８Ｈｚ）、　Ｉｈ　）　。

上記の方法で得られたエステル０．７１１ｇ（３，１０
１膳ｏｆ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１０％
パラジウム−炭素０．３５ｇ　、　３８％塩化水素−エ
タノール溶液０．２０ｇ（１，９０ｓｓｏｌ）を加え、
水素気流中。

常駄、常圧で撹拌した。触媒をろ過して除いた後、ろ液
を減圧ａ縮し、目的物の５°−０−（Ｎ−７ラニルイソ
ロイシル）−５−フルオロウリジン塩酸塩０．４６ｇ　
（７９，４＄）が無色の粉末状固体として得られた。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤｚＯＤ、　　Ｔ）Ｉｓ）；　　δ　
ｐｐｍ。

１．５３１ｄ（Ｊ寓７．０８Ｈ／）、　　メチルプロト
ン）　。

５．８１（ＩＨ，ｂｓ、　Ｈ＋’）、　　７．８８　（
ＩＨ，ｄ（Ｊ”８．５９Ｈｙ）、　Ｈｂ　ｌ　。

実施例５ ５’−０−（Ｎ−フェニルアラニルインロイシル）−５
−フルオロウリジン塩酸塩； ５’−０−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイソロイシ
ル）−５−フルオロウリジン３．８０ｇ（７，７０鵬腸
ｏ１）をメタノール（８０ｍｌ）に溶解し、　１０％−
パラジウム−炭素０．３８ｇ、　３８％塩化水素−エタ
／　−ル１．００ｇ（９，８８ｓｓａｌ）を加え、水素
気流中、室温、常圧で一夜撹拌した。触媒をろ過して除
いた後、ろ液を減圧濃縮し、残分をジメチルホルムアミ
ド（３０ｍｌ）に溶解した０次いでＮ−ベンジルオキシ
カルボニルフェニルアラニン２．４１ｇ（８，４８謹腸
ａｔ）とジエチルリン酸シアニド１．８１ｇ（９，９０
ｍ■ｏｌ）を加えた。この溶液にトリエチルアミン２．
８０ｇ（２５，２履鵬ｏ１）を水冷下滴下した後、室温
でこの反応液を１時間撹拌した。減圧濃縮した後、残分
をクロロホルム（３００膳ｌ）とピリジン（５１）＋ｌ
）に溶解し、３％−炭酸水素カリウム水溶液（２００ｓ
ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯｓ使用）後
、減圧濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー　（クロロホルムから６％のメタノールを含むクロ
ロホルムの直線濃度勾配）で分離精製し、５°−０−（
Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニル
）インロイシル）−５−フルオロウリジン３．１０ｇ（
８８％）が無色の粉末状固体として得られた。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、　　丁ＭＳ）；　　δ　Ｐ
Ｐ＠＋５．００　（２）１．　ｓ、メチレンプロトン）
、　　５．７３　（ＩＨ、ｂｓ、旧’Ｌ　　７．２１　
（フェニルプロトン）。

７．２８　（フェニルプロトン）　、　７．８０　（１
１，ｄ（Ｊ−８，５８Ｈｚ）、　Ｈ６）　− 上記の方法で得られたエステル３．０Ｈｇ（４，８７−
■ａｌ）をメタノール（１００ｓｌ）に溶解し、１０％
パラジウム−炭素０．３０ｇ　、　３８％塩化水素−エ
タノール１．ｏＯｇ（９，８６ｇｍｏｌ）を加え、水素
気流中、室温、常圧で１時間撹拌した。触媒をろ過して
除いた後、ろ液を減圧ＷＩＩｉｌＬ、目的物の５°−０
−（Ｎ−（フェニルアラニル）インロイシル）−５−フ
ルオロウリジン塩酸塩２．５０ｇ（９７，８％）が無色
の粉末状固体として得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（（Ｉｈ０口、　　ＴＭＳ）；　　δ　ｐ
ｐｍ。

０．８（メチルプロトン）、　　５．７８　（１）１．
　ｄ−ｄ。

旧’）＋　　７．３１（５Ｈ，ｓ、フェニルプロトン）
。

？、８１　（１）１．　ｄ（Ｊ＝５．８１３Ｈｚ）、　
Ｈｂ　）　。

実施例６ ５’−０−（Ｎ−（３，４−ジ−ハイドロキシフェニル
アラニル）インロイシル）−５−フルオロウリジン塩酸
塩； ５°−０−インロイシル−２°、３°−０−インプロピ
リデン−５−フルオロウリジン塩酸塩４．０ｇ（８，９
０１■ｏｆ）に溶解し１次いでジエチルリン酸シアニド
３．３０ｇ（１８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にＮ、
Ｏ，Ｏ−トリーベンジルオキシカルボニル−３，４−ジ
−ヒドロキシフェニルアラニン１１．ｏｇ（１８腸１０
１）とトリエチルアミン３．７Ｈｇ（３８麿厳ｏ１）　
とのジメチルホルムアミド（５Ｇ＋＋＋１）溶液を水冷
下３０分間で滴下した。−夜室温で放置後、減圧Ｗｌｉ
＋し、残分をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解し。

１．５％炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ　Ｘ　　３回）
で洗浄した。有機層を乾燥　□１ａｓｓｅｔ使用）後、
減圧濃縮し、残分なシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー　（クロロホルム→５％のメタノールヲ含むクロロホ
ルムの直線濃度勾配）で分離した。

この残分を８０％−トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）に溶
解し、室温で２０分間撹拌した６反応液を減圧１縮し、
残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ルエステル−ｎ−へキサン（１：１）呻７％のメタノー
ルを含む酢酸エチルエステル−ｎ−ヘキサン（１：　１
）の直線濃度勾配）で分離精製し、５’−〇−（Ｎ−（
Ｎ　、　０　。

０−トリーベンジルオキシカルボニル−３，４−ジヒド
ロキシフェニルアラニル）インロイシル−５−フルオロ
ウリジン２．０ｇ（２３％）を無色の粉末状固体として
得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（（０３０Ｄ、　　ＩＨ）；　　δ　ｐｐ
膳。

０．３（メチルプロトｙ　）、　　５．０１　（２８，
ｓ、　　メチレフプロトｙ　）、　　５．＋７．５．１
８（４Ｈ，ｓ、　ｓ、メチレンプロトン　）、　５．７
３　（ＩＨ，ｂｄ、　Ｈ＋’）。

７．２７．７．３４　（ｉ、　ｍ、　フェニルプロトン
）。

７．７８　　（ｌ）Ｉ、　　ｄ（Ｊ謹５．５９Ｈｚ）、
　　）１６　　）　　−元素分析（Ｃ４ｓ１１４ｉｓＯ
＋１Ｆ−Ｈ２Ｏとして）ＣＨΣ 実測値（Ｘ）　　　５９．４３　５．４８　　５．７８
計算値（＄）　　　５１１．１３　５．２７　　５．７
５上記の方法で得られたエステル０．８０ｇ（０，８２
ｍ５＋ｏ、ｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、　
１０％パラジウム−炭ｍｏ、１２ｇ　、　３８％塩化水
素−エタノール１．００ｇ（８，８０＊５ｏｌ）を加え
、水素気流中、室温、常圧で１．５時間撹拌した。触媒
をろ過して除−いた後、ろ液を減圧濃縮した。残分にエ
チルエーテルを加え、析出す息沈殿をろ取することによ
り、　５’−０−（’Ｎ−（３，４−ジ−ヒドロキシフ
ェニルアラニル）インロイシルｌ　−５−ｙルオロウリ
ジンー塩酸塩０．２１ｇ（５８，８％）が無色の粉末状
固体として得られた。

ＩＨ−Ｎ）ＩＲ（ＣＤ３０Ｄ、　　Ｔ＞Ｉｓ）；　　δ
　ｐｐ鳳。

０．９（メチルプロトン）、　　５．７８（ｌ）Ｉ、　
ｂｄ、　Ｈ＋’）＋　　８．５−７．０　（芳香環プロ
トン）、７．８２　（１８゜ｄ（Ｊ−５，ｆｉＩＨｔ）
、　Ｈｂ　）　。

元素分析（Ｃ２４Ｈ３１Ｎ４０１０Ｆ・ＨＣＩ・２．５
Ｈ２０として９　　　旦　　　Σ 実測値（Ｘ）　　　４５．４３　５．５８　　８．８４
計算値（＄）　　　４５．３２　５．８８　　１１．８
０実施例７ ５’−０−（Ｎ−（Ｎ−リジルバリル）アラニル）−５
−フルオロウリジンニ塩酸塩；実施例３で得られた５°
−０−（Ｎ−パリルアテニル）−５−フルオロウリジン
塩酸塩０．８ｇをジメチルホルムアミド　（ｆｏｍｌ）
に溶解した０次いでＮ“、Ｎε　−ジ−ベンジルオキシ
カルボニル！Ｊ　シｙ　０．４０ｇ（ｌｅｇａｌ）とジ
エチルリン酸シアニド９．１７ｇ　（ｌｅｇａｌ）を加
えた。この溶液にトリエチルアミン０．３０ｇ（ｌｅｇ
ａｌ）を氷昂下加え、２０分間撹拌した９反応液を減圧
濃縮した後、残分をクロロホルム（１２０ｍｌ）に溶解
し、４％炭酸水素カリウム（５０ｍｌ）で洗浄した。有
ａＮを乾燥（Ｎａ２　’ＪＯａ使用）後、減圧濃縮し、
残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％のメ
タノールを含むクロロホルム→８％のメタノールを含む
クロロホルム直線濃度勾配）で分離精製し、５゛−０−
（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ伏、Ｎε　−ジ−ベンジルオキシカル
ボニルリジル）バリル）アラニルツー５−フルオロウリ
ジン０．５０ｇ（４９％：５°−０−（Ｎ−（Ｎ−ベン
ジルオシカルボニルバリル）アラニル）−５−フルオロ
ウリジンから）が無色の粉末状固体として得られた。

ＩＨ−ＮＮＲ（（Ｄ３０Ｄ、　ＴＭＳ）；　δＰＰｌ。

０．１１２　（ｄ（Ｊ−８，４７１（ｚ）、　　メチル
プロトン）。

０．９７　（ｄ（Ｊ＝８．？ＩＨｚ）、　　メチルプロ
トン）。

１．３８　（ｄ（Ｊ＝？、３２Ｈｚ　）、　　メチルプ
ロトン）。

３．１０　（２）１．　ｂｔ、メチレンプロトン）。

５．０５．５．０７　（４Ｍ、　ｓ、　ｓ、メチレンプ
ロトン）、　５．７８　（ＩＩ（、ｂｄ（Ｊ−３，４２
Ｈｔ）、　Ｉｔｏｌ　、　　７．３０　（ＩＯＨｌｓ、
フェニルプロトン）　、　　７．８４（ＩＩＩ。

ｄ（Ｊ＝ｆ１．？ＩＨｚ）、　Ｈ６） 上記の方法で得られたエステル０．４５ｇ（０，５４腸
■ｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、　３８
％塩化水素−エタノール０．１０ｇ（１薦麿ｏ１）を加
え、水素気流中、室温、常圧で一夜撹拌した。触媒をろ
過して除いた後、ろ液を減圧濃縮した。残分を少量のメ
タノールに溶解し、エチルエーテルで沈殿させ、目的物
の５°−０−（Ｎ−（Ｎ−リジルバリル）アラニル）−
５−フルオロウリジン二塩酸塩０．３３ｇ（１１５％）
が無色の粉末状固体として得られた。

ＩＨ・ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、　ＴＮＳ）；　δｐｐｍ。

１．０４　（８Ｌ　ｄ（Ｊ−８，３５Ｈｚ）、　　メチ
ルプロトン）、　１．４５　（ｄ（ＪＰ８．５９Ｈ７）
、メチルプロトン）　。

３．００　（２Ｈ，ｂｔ、メチレンプロトン）、　　５
．８１　（ＩＨ，ｂｓ、　　Ｈ１’）、　　　　７．９
２　　（Ｉｌ、　　ｄ（Ｊ■５．８８Ｈｚ）、Ｈ６）　
。

元素分析（Ｇ２３１ｈ＋Ｎ６０ｑＦ　・２ＨＣＩ・２Ｈ
２０・０．８Ｃ？Ｈ５０Ｈとして） ９　　　　　旦　　　　　Ｎ 実測値（＄）　　　４２．０８　　Ｂ、７？　　　１１
．８４計算値（＄）　　　４１．８２　　Ｂ、８２　　
１１．１１１０実施例８ ５’−０−（Ｎ−（Ｎ−リジルアラニル）インロイシル
）−５−；ｙルオロウリジンニ塩酸塩；実施例４で得ら
れた５’−０−（Ｎ−アテニルイソロイシル）−５−フ
ルオロウリジン塩酸塩０．４８ｇをジメチルホルムアミ
ド（３０■１）に溶解した０次いでＮ“、Ｈ５−ジ−ベ
ンジルオキシカルボニルリジン１．４２ｇ（３，４２ｍ
５ｏｌ）とジエチルリン酸シアニド０．１１０ｇ（５，
５２ａｓｏｌ）を加えた。コノ溶液にトリエチルアミン
１．３０ｇ（１２，１ｌ−ａａｌ）のジメチルホルムア
ミド溶液を水冷下加えた後、室温で五時間撹拌した。室
温で一夜放置後減圧濃縮し、残分をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー　（５Ｘ２０ｃ層、３％のメタノール
を含むクロロホルム→６％のメタノールを含むクロロホ
ルム直線濃度勾配）で分離精製し、５°−０−（Ｎ−（
Ｎ−（Ｎ″、Ｎε　−ジ−ベンジルオキシカルボニルリ
ジル）アラニル）インロイシル〕−５−フルオロウリジ
ン１．２０ｇ　（４５，１１％）が無色の粉末状固体と
して得られた。

ＩＨ−ＮＭＲ（（Ｄ３０Ｄ、　　τＩｔｓ）、　　δ　
ｐｐ層。

０．３（メチルプロトン）、　　５．０５．５．０８　
（４Ｈ。

３、　！、メチレンプロトン）＋　　５．７８　（ＩＨ
，ｂｓ。

Ｈ１’）、　　７．３１　（ＩＯＨ，ｓ、フェニルプロ
トン）。

７．８４　（ＩＨ，ｄ（Ｊ−６，５８）、　Ｈｂ　）　
。

元素分析（（４ｏＨｓ＋Ｎ６０＋３Ｆ　ｅ　Ｏ，２Ｈ２
０として）９　　　旦　　　旦 実測値（Ｘ）　　　５６．４８　８．２０　　１１．９
５計算値（［５８，７５８，１２９，９３上記の方法で
得られたエステルＯＪ４ｇ（１，１１腸■ｏｌ）をエタ
ノール（ｌｏＯｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）に溶解
し、　１０％パラジウム−炭素０．４０ｇ。

３８％塩化水素−エタノール０．５０ｇ（４，１１３−
腸Ｏ蔦）を加え、水素気流中、室温、常圧で２時間撹拌
した。触媒をろ過して除いた後、ろ液を減圧濃縮した。

残分をエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、目的物の５’−
〇−（Ｎ−（Ｎ−リジル７ラニル）インロイシル）−５
−フルオロウリジン二塩酸塩０．７１ｇ　（Ｈ％）が無
色の粉末状固体として得られた。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤｓＯ口、　　７１１１Ｓ）、　　δ
　ｐｐｍ。

１．４１　（ｄ（Ｊ−８，１ｌ１８Ｈｒ）、メチルプロ
トン）。

２．９７　（ｔ、　　メチレンプロトン）、　　５．７
１１　（ＩＨ。

ｂｄ、Ｈ１’）、　　　　７．８８　　（ＩＩｌ、ｄ（
Ｊ−８，４８Ｈ，）、Ｈｓｌ　　−元素分析（０２ｓ　
Ｈ３ｑ　ＩＩｓ　Ｏ＊　Ｆ・２）ＩＣＩ−Ｈ２０・０．
３０２１（ｓＯＨとして） ＣＨＮ 実測値（Ｘ）　　４３．２０　　　Ｇ、７１　　１２．
０４ＨＭ値（Ｘ）　　４Ｌ４９　　８．８５　　１２．
３７実施例９ ５’−０−（Ｎ−（Ｎ−７ラニルフェニルアラニル）−
イソロイシル）−５−フルオロウリジン塩酸塩： 実施例５で得られた５°−０−（Ｎ−（フェニルアラニ
ル）インロイシル）−５−フルオロウリジン塩酸塩２．
５０ｇをジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解した
０次いでＮ−ベンジルオキシカルボニル７ラニン ルリン酸シアニド１．０７ｇ（８．５３■膳ａｔ）を加
えた。

この溶液にトリエチルアミン１．７０ｇ（１８．８麿脂
ｏｆ）を氷冷下，１時間以内で滴下した後、室温でこの
反応液を１時間撹拌した．減圧１１１ｉした後。

残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１回目；
クロロホルム→６％のメタノールを含むクロロホルム直
線濃度勾配、２回目；２％のメタノールを含むクロロホ
ルム→８％のメタノールを含むクロロホルム直線濃度勾
配）で分離精製し、５°−ｏ−（Ｎ−（’Ｎーベンジル
オキシカルボニルアラニル）フェニル）インロイシルツ
ー５−フルオロウリジン１．８４ｇ（５４％）が無色の
粉末状固体として得られた。

ＩトＮ）ＩＲ（（ＤｚＯＤ，　ＴＭＳ）；　δｐｐｍ　
。

１、２１　（　ｄ（Ｊ−７．２ＯＬ　）、　　）　＋　
ｋプｏ）ｙｌ。

５、０４　（２）１．　ｓ．　　メチＬ／７プロト７）
　、　　５−７８（ＩＨ．　ｂｄ．　Ｈ＋°）　、　　
７．２０　（５）１，　ｓ，　　７．ニルプロトン）　
、　　７．３２　（５Ｈ，　ｓ．　　７　、　二にプロ
ト　ン　）　　　、　　　　　７．７９　　（　　Ｉｌ
．　　　ｄ（Ｊ＝８．５１１Ｌ）、ｌＩｉ）　　　。

上記の方法で得られたエステル１．２９ｇ（１．ｆｉ４
ｍｅａｌ）をＩ　Ｐ　／　−　ＪＬ／　（１００ｍｌ）
　ニ溶解し、１０％ーパラジウムー炭素０．２０窓，　
３８％塩化水素−エタノール０．２０ｇ（２ｓ■ａｔ）
を加え、水素気流中、室温、常圧で２時間撹拌した．触
媒をろ過して除いた後、ろ液を減圧濃縮し，目的物の５
°−０−（Ｎ−（Ｎ−７ラニルフエこルアラニル）イン
ロイシル）−５−フルオロウリジン塩酸塩１．０１ｇ（
８９％）が白色の粉末状固体として得られた。

Ｉｔ（−ＮＮＲ（Ｃ［１３０Ｄ．　ｆ’ｓ）；　６　ｐ
ｐｍ。

１、４８　（ｄ（Ｊ−７．０８Ｌ）、　　メチルプロト
ン）　。

５、７４　（ＩＨ，　ｂｄ．Ｈ＋’）、　　７．２５　
（５１１，　ｍ，　　７　ｚニルプロトン）、　　７．
１１４　＋　ＩＨ．　ｄ（Ｊ電Ｂ．５８Ｈｚ）。

Ｈ６）。

実施例１０ ５′−０−　（Ｎ−　（Ｎ−７エニルアラニル）イソロ
イシル）−５−フルオロウリジン塩酸塩；実施例４で得
られた５°−０−　（Ｎ−７ラニルインロイシル）−５
−フルオロウリジン塩酸塩０、４８ｇをジメチルホルム
アミド（２０層ｌ）に溶解した．次いで，Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルフェニル７ラニン１．５１ｇ（５．３
０■烏ｏ１）とジエチルリン酸シアニド１．１０ｇ（８
．７４腸■ｏｆ）を加えた．この溶液にトリエチルアミ
ン２．４Ｇ．（２３．８鵬■ｏｌ）のジエチルホルムア
ミ、ド（３ｓ■ａｔ）のｉ液を水冷下滴下した後，−２
０℃でこの反応源を１７時間保存した．減圧濃縮した後
、残分をクロロホルム（２００■１）に溶解し、３％−
炭酸水素カリウム水溶液（１００■１）で洗浄した．水
層はさらにクロロホルム（１００腸りで抽出した．これ
らの有ａ層を乾燥（、Ｎａ２Ｓ０４使用）後、減圧濃縮
し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１回
目；３％のメタノールを含むクロロホルム→Ｂ％のメタ
ノールを含むクロロホルム、２回目；３％のメＦ／−ル
を含むクロロホルム→　Ｂ％ｆ）ｌ’）／−ルを含むク
ロロホルム直線濃度勾配）で分ＩａＭ製し，５’−０−
　（Ｎ−　（　（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニ
ルアラニル）アラニル）インロイシルツー５−フルオロ
ウリジン１　、　２５ｇ（３５％）が無色の粉末状固体
として得られた。

ＩＨ−ＮＭＲ（（Ｏｘ０口，　　Ｔ）ｌ！Ｊ）；　　δ
　ｐｐｍ。

１、３３　（ｄ（ＪＩＩＢ．１１ＢＨｚ）、メチルプロ
トン）。

５、７９　（　ＩＨ，　ｄ−ｄ（Ｊ＝３．７８Ｈｚ）、
　Ｈ＋’ｌ　。

？．２１，　７．２５　（１０８．　ｓ．　ｓ，７　ｚ
　ニルプロトン）。

７、８１　（　ＬＨ．　、ｄ（ＪＩＩＢ．ｆｉＯＨｚ）
、Ｈ６）　。

元素分ＪＲ　（　Ｇｚコｌ（ｓｌｓＯ＋　＋Ｆ　＊　０
．３ＣＨＣｈ　トＬ　テ）９　　　旦　　　Σ 実測値（Ｘ）　　　５５ニア９　　５．８３　　　９．
３０計算イｌｌＩ（％）５５．５３５．５８９．１７上
記の方法で得られたエステル１．２０ｇ（１．８５ｍｅ
ａｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し．　１０％−
パラジウム−炭素０．２０ｇ，　３８％塩化水素−エタ
ノール０．３０ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）を加え，水素気
流中、室温，常圧で１時間撹拌した．触媒をろ過して除
いた後、ろ液を減圧濃縮し、目的物の５’−〇　−（Ｎ
−（Ｎ−フェニルアラニルアラニル）インロイシル）−
５−フルオロウリジン塩酸塩１．０５ｇ（定量的）が無
色の粉末状固体として得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（（Ｄ３０ｎ、　Ｔ）Ｉｓ）；　６　ｐｐ
ｍ。

１．３１１　（ｄ（Ｊ−７，０８）１ｚ）、　　メチル
プロトン）　。

５．７９　（ＩＨ，ｄ（Ｊ＝３．５５Ｈｚ）、Ｈ＋’）
　　、　　　７．３２　　（５Ｈ＋　５１　　フェニル
プロトン）、　　７．８８　（ＩＨ，ｄ（Ｊ−８，５９
Ｈｙ）、Ｈ６）　　・ 実施例１１ ５’−０−（Ｎ−（Ｎ−（リジルアラニル）フェニルア
ラニル）インロイシルツー５−フルオロウリジンニ塩酸
塩； 実施例９で得られた５°−０−（Ｎ−（Ｎ−７ラニルー
７エニルアラニル）インロイシル）−５−フルオロウリ
ジン塩酸塩１　、０４ｇ（１、８５ｍｍｏ　ｌ）をジメ
チルホルムアミド（１０ｇ＋１）に溶解した０次いでＮ
”’、Ｎε　−ジーベンジルオキシ方ルボニルーリジン
０．８１５ｇ（Ｌ、Ｓ？思腸ａｔ）とジエチルリン酸シ
アニドｆ１．３７５ｇ（２，３０ｓｓｏｌ）を加えた。

この溶液にトリエチルアミン０．４１Ｄｇ（５，９０ｓ
ｓｏｌ）を氷冷下加え、室温で１時間撹拌した０反応液
を減圧濃縮した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（′１回目：２％のメタノールを含むクロロホ
ルム→Ｂ％のメタノールを含むクロロホルム直線濃度勾
配、２回目、３％のメタノールを含むクロロホルム→８
％のメタノールを含むクロロホルム直ｍ＊度勾配）で分
離精製し、５゛−０−（Ｎ−（Ｎ−［Ｎ−（Ｎば、Ｈ９
−−ジベンジルオキシカルボニルリジル）７ラニル）フ
ェニルアラニルコインロイシル〕−５−フルオロウリジ
ン０．８５ｇ（５２，３％）が無色の粉末状固体として
得られた。

＋１−ＮＮＲ（（Ｄ３０Ｄ、　　ＴＭＳ）；　　δ　ｐ
ｐｍ。

１．２１　［ｄ（Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、メチルプロトン
）。

５．０４　（２Ｈ，ｓ、　　メチレンプロトン）’＋　
　５．０１１（２Ｈ，ｓ、　　メチレンプロトン）　、
　　５．７８　（ＩＨ、ｂｄ、　Ｈ＋°）　、　　７．
１８　（５Ｈ，ｓ、　　フェニルプロトン）　、　　７
．３０　（１（ＩＨ，ｓ、フェニルプロトン）　　、　
　　７．７８　（ＩＬ　　ｄ（Ｊ−８，４７Ｈｚ）、Ｈ
６）　　−元素分析（Ｇ４ｑＨ６ｅＮｔＯｚＦ＠Ｈ２０
として）ＣＨＮ 実測値（り　　　５８．４３　８．１２　　１１．８９
計算値（＄）　　　５８．３８　１１．２０　　９．７
３上記の方法で得られたエステル０．８５ｇ（０，８８
ｓｓｏｌ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、１０
％−パラジウム−炭素ｆ）、２０ｇ、　３Ｂ、％塩化水
素−エタノール０．２０ｇ（１，θ７皇−ｏ１）を加え
、水素気流中、室温、常圧で３時間撹拌した。触媒をろ
過して除いた後、ろ液を減圧濃縮し、目的物の５°−０
−（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−リジルアラニル）フェニルアラニ
ル）インロイシルツー５−フルオロウリジンニ塩酸塩０
．５５ｇ　（８０，５Ｋ）が無色の粉末状固体として得
られた。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、　　ＴＭＳ）；　　δ　ｐ
ｐ膳。

５．７４　（１）１．　ｂｓ、　Ｈ＋’）、　　、７．
２４　（５Ｈ，ｓ、　　７゜ニルプロトン）　、　　７
．８２　（ＩＨ，ｄ、　Ｈ６）　。

°　元素分析（ＣｘｘＨ４ｓＮ１０＋ｏＦ　ｍ　２ＨＣ
１・２．５Ｈ２０として） ９　　　　　旦　　　　　亙 実測値（Ｘ）　　　４７．４５　８．５２　　１１．３
８計算値（Ｘ）　　　４７．２Ｑ　　８．３８　　１１
．ｆｌ？実施例１２ ５°−０−（Ｎ−ＩＮ−（Ｎ−リジルフェニルアラニル
）７ラニル）インロイシル〕−５−７・ルオロウリジン
二＃Ｊ酸１１１： 実施例ｉｏで得た５°−０−（Ｎ−（Ｎ−フェニルアラ
ニルアラニル）インロイシル）−５−フルオロウリジン
塩酸塩１．０５ｇをジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）
に溶解した０次いでＮ”、Ｎ’−ジ−ベンジルオキシカ
ルボニル−リジン、０．８８ｇ（１，８４層１Ｏ１）と
ジエチルリン酸シアニド０．３０ｇ（１，８３ｓｓｏｌ
）を加えた。この溶液にトリエチルアミン０．５０ｇ（
４，９５−■ａｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）
溶液を水冷下加えた後、室温で１時間撹拌した．反応液
を減圧濃縮した後，残分をクロロホルム（２００ｍｌ）
に溶解し、０．２％−炭酸水素カリウム水溶液（ｌＯＯ
ｍｌ）で洗浄した．有機層を乾燥（　Ｎａ２ＳＯ４使用
）ｌ＆，減圧濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（１回目；２％のメタノールを含むクロロホ
ルム→４％のメタノールを含むクロロホルム直線濃度勾
配。

２回目；３％のメタノールを含むクロロホルム→６％の
メタノールを含むクロロホルム直線濃度勾配）で分離精
製し、５’−０−（Ｎ−（Ｎ−ＩＮ−（Ｎ“、Ｎ′−−
ジ−ベンジルオキシカルボニル−リジル）フェニルアラ
ニル）アラニル〕インロイシル〕−５−フルオロウリジ
ン０．８３ｇ（５０％）が無色の粉末状固体として得ら
れた。

１１−ＮＭＲ（（Ｄ３００．　　ＴＭＳ）；　　５　　
ｐｐｍ。

１．３３　（ｄ（Ｊ−７，０８Ｈ２）、メチルプロトン
）。

５．０４　（４Ｈ，ｓ、　　メチレンプロトン）、７．
１９、７．２９．７．３１　（１５Ｈ，ｓ、　ｓ、　ｓ
、　７　、　ニルプロト　ン　）　　　、　　　　　７
．７８　　（Ｉ）ｌ、　　　ｄ（Ｊ＝８．３５Ｈｚ）、
　　　Ｈｉ　　　ｌ　　　−元素分析（ＣＪ９ＨｉｏＮ
７ｏｚＦ＠０．２５１１；ＨＣｌ３トＬ　テＣＨＮ 実測値（＄）　　　５７．７３　５．８１　　８．７３
計算値（り　　　５８．０Ｇ　　５．９５　　１１．８
１上記の方法で得られたエステル０．８７ｇ（０，８８
１層ｏｆ）をエタノール（８０＋＋１）に溶解し、１０
％パラジウム−炭素０．２０ｇ　、　３８％塩化水素−
エタノール０．２０ｇ（２，０ａ−ｏｌ）を加え、水素
気流中、室温、常圧で一夜撹拌した。触媒をろ過して除
いた後、ろ液を減圧濃縮し、残分をエーテルで洗浄し、
目的物の５°−０−（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−リジルフェニル
アラニル）アラニル）インロイシルツー５−フルオロウ
リジンニ塩酸塩０．８４ｇ（９１％）が無色の粉末状固
体として得られた。

ＩＨ−ＮＮＲ（ＧＤ３００．　ＴＮＳ）；　５　ｐｐｍ
。

１．３７　（ｄ（Ｊ＝８．９８Ｈｚ）、　　メチルプロ
トン）。

５．７８　（ｂｇ、　Ｈ＋’）　、　　７．２７　Ｃｓ
、　　７ｚニルプロト　ン　）　　　、　　　　　７．
１３７　　（ｄ（Ｊ＝８．５１１Ｈｚ）、　　　Ｈｉ　
　　ｌ　　　−元素分析（Ｇｉｘｌ（ｔｅＮ７０Ｉａ−
２ＨＣＩ・２．２ＨｚＯ・０．４８Ｃ２Ｉｓ　Ｏ）１と
して） ９　　　旦　　　亙 実測値（＄）　　　４７．４１　８．５５　　１１．２
１計算値（Ｘ）　　　４７．８２　　Ｇ、７３　　１１
．４８表１　生命延長率（１） 表２　生命延長率（２） （以下余白）　　　　　　　゛ 注）表１１表２の試験方法 １群６匹のＣＤＦＩ系マウスに、リンパ性白血病腫瘍細
胞Ｌ−１２１０（ＮＮＲ系）を１匹当りｌ　Ｘ　ＩＱｓ
偏腹偏向腔内植する。生理食塩水に７１１１１１！１１
−８０を用いて！！！濁した投与化合物を表１１表２に
示した投Ｊｉ−着に従い１０１回、移植後の１日目、５
日目、９日目の３回腹腔内に投与し、下記の計算式によ
り生命延長率を求めた。

Ｔ：化合物投与群の平均生存日数 Ｃ：非投与群の平均生存日数

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは１〜３の整数、Ｒ′は直鎖又は分枝鎖の炭素
   数１〜４のアルキル基、又はベンジル基を表わし、Ｒは
   アラニル基、フェニルアラニル基、バリル基、チロジル
   基、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニル基又はリジ
   ル基から成る群より選ばれた一種のアシル基を表わす）
   で表わされる５′−Ｏ−オリゴペプチジル−５−フルオ
   ロウリジン及びその薬理上許容しうる塩。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは１〜３の整数、Ｒ′は直鎖又は分枝鎖の炭素
   数１〜４のアルキル基、又はベンジル基を表わす）で表
   わされる５′−Ｏ−アシル−５−フルオロウリジン誘導
   体をアラニン、フェニルアラニン、バリン、チロシン、
   ３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、又はリジンか
   ら成る群より選ばれた一種のアミノ酸によりＮ−アシル
   化することを特長とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは１〜３の整数、Ｒ′は直鎖又は分枝鎖の炭素
   数１〜４のアルキル基、又はベンジル基を表わし、Ｒは
   アラニル基、フェニルアラニル基、バリル基、チロジル
   基、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニル基又はリジ
   ル基から成る群より選ばれた一種のアシル基を表わす）
   で表わされる５′−Ｏ−オリゴペプチジル−５−フルオ
   ロウリジンの製造方法。