JPH0346463B2 - - Google Patents

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JPH0346463B2
JPH0346463B2 JP57221060A JP22106082A JPH0346463B2 JP H0346463 B2 JPH0346463 B2 JP H0346463B2 JP 57221060 A JP57221060 A JP 57221060A JP 22106082 A JP22106082 A JP 22106082A JP H0346463 B2 JPH0346463 B2 JP H0346463B2
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hydroxy
alkyl
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Roke Berunaaru
Shuwarutsu Jannsharuru
Rakonto Jannuumari
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミノ酸誘導体、その製造法お
よびその医療への応用に関するものである。 本発明による誘導体は酵素の抑制剤であつて、
特にエンケフアリン分解酵素であるエンケフアリ
ナーゼ〔B.Malfroy et al，Nature 276，523
（1978）；A.Guyon et al，Life Sciences 25
1605（1979）〕やオピオイド（opioid）ペプチドの
代謝に含まれているアミノペプチダーゼなどのペ
プチダーゼ〔Hambrook et al，Nature（1976）
262，782；Pert et al，（1976）Science 194，
330−332；Gnyon et al，Biuchem.Biophys.
Res.Commun.（1979）88，919−926〕。の酵素作
用を抑制する。 従つてエンケフアリナーゼ抑制能のある化合物
は内生的エンケフアリン効果を持続させるか、外
生的に投与された合成同族体の作用を強化しう
る。即ち、かかる化合物はそのすべての特性から
モルヒネ剤をおきかえうるもので、しかもモルヒ
ネ剤の激しい副作用、特に習慣性や依存性をもつ
ていない。 エンケフアリナーゼ抑制作用をもつジペプチド
誘導体は特許出願FR80／05 601ですでに公知で
ある。 本発明の目的は新規なジペプチド誘導体または
特にこの作用をもつ同族体を提供することであ
る。 本発明によるこれらの誘導体は次の一般式をも
つている： ここに、 Ａはカルボニル、アミノおよびＢ＝NHのとき
−CH2−CO−から選ばれた基； Ｂはカルボニル基；アミノ基；C1〜4アルキル基
で置換されたアミノ基；三番目の原子価がR2基
と炭素数２〜４のアルキレン鎖を形成し、その中
に１個の硫黄原子または１個の窒素原子を含有し
ていてもよく、且つ／または１個のヒドロキシま
たはC1〜4のアルコキシ基で置換されていてもよい
置換アミノ基から選ばれ； R1は水素原子；１種のハロゲン原子でモノま
たはポリ置換されていてもよい直鎖または分枝
C1〜6アルキル基；シクロヘキシル基；１種のハロ
ゲン原子、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ
基でモノまたはポリ置換されていてもよいフエニ
ルまたはナフチル基；チエニル基；チアゾリル
基；フリル基；インドリル基；イミダゾリル基； Ｚは−（CH2）−または＝（CH）−； ｎは０，１または２； ＰはＺが＝CH−のとき０、その他のときは
１； R2は水素原子；直鎖または分枝C1〜6アルキル
基；αまたはβチエニル、αまたはβフリル、α
またはβチアゾリル、αまたはβインドリル、α
またはβイミダゾリル、αまたはβベンゾチエニ
ル、αまたはβベンズイミダゾリル、１種のハロ
ゲン原子でモノまたはポリ置換されていてもよい
ナフチルまたはフエニル残基で置換されたC1〜4ア
ルキル基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシ基
の一部がフエニル、ベンズヒドリルまたはフエニ
ル核自体が１個以上のハロゲン原子で置換されて
いてもよいフエニルアルキル基でＮ−置換されて
いてもよいピリジル基で置換されていてもよいア
ルコキシアルキル基；フエノキシアルキル基；硫
黄原子上で直鎖または分枝アルキル基、フエニル
またはベンジル基により置換されていてもよいメ
ルカプトアルキル基； R3はヒドロキシ基；１種のハロゲン原子でモ
ノまたはポリハロ置換されていてもよい直鎖また
は分枝C1〜8アルコキシ基；ヒドロキシC3〜6シクロ
アルキル基；C1〜4アルキル基でモノまたはジ置換
されていてもよいアミノまたはアミノキシド基；
複素環基がヒドロキシまたはヒドロキシC1〜4アル
キル基で置換されていてもよいチエニル、チアゾ
リル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル
またはモルホリニル基で置換したC1〜8アルコキシ
基；フエニル核が１種のハロゲン原子、ヒドロキ
シ、C1〜4アルコキシまたはトリハロゲノメチルで
モノまたはポリ置換されていてもよいフエノキシ
またはフエニルC1〜4アルコキシ基；アミノ基；１
種のハロゲン原子、ヒドロキシ、メルカプト、
C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルフイニル基
でモノまたはポリ置換されていてもよい直鎖また
は分枝C1〜8アルキル基でモノまたはジ置換された
アミノ基；フエニル核が１種のハロゲン原子でモ
ノまたはポリ置換されていてもよいフエニルまた
はフエニルC1〜4アルキル基でモノまたはジ置換さ
れていてもよいアミノ基；式【式】で示され る基、ただしR4とR5はそれらに結合した窒素原
子と一緒に５または６員の複素環を形成し、その
環はＮ，Ｏ，Ｓから選ばれたもう一つのヘテロ原
子をもつていてもよく、又ヒドロキシ、ヒドロキ
シC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ基、フエニル基
がC1〜4アルキル基、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ
基または１種のハロゲン原子で置換されていても
よいフエニル基で置換されたC1〜4アルコキシ基で
モノまたはジ置換されていてもよく、更にこの複
素環はモノまたはジ置換基としてカルボキシ、
C1〜4アルコキシカルボニル、アルコキシ基がC1〜4
アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシまたは１
種のハロゲン原子で置換されていてもよいフエニ
ル基で置換されているC1〜4アルコキシカルボニ
ル； Ｘはホスホノ基；式−PO（OR）2の置換ホスホ
ニル基、ただしＲはC1〜4アルキル基またはアラル
キル基；スルホ基；アミノ基；式NHR′のモノ置
換アミノ基、ただしR′はアルキル基、シクロア
ルキル基、フエニル基、モノまたはポリハロフエ
ニル基、フエニルC1〜4アルキル基、モノ又はポリ
ハロフエニルC1〜4アルキル基、ヒドロキシ基、
C1〜6アルコキシ基、アラルコキシ基、アルコキシ
基の部分が１〜４炭素原子を有するモノまたはポ
リハロアラルコキシ基、ホスホノ基、式−PO
（OR）2（Ｒは上に定義したと同じ）の置換ホスホ
ニル基またはスルホ基；式【式】 のジ置換アミノ基（R″は水素、C1〜6アルキル、
C1〜4アルコキシカルボニル、アロイル、アリール
核が１種のハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、
ニトロまたはトリフルオロメチル基から選ばれた
基でモノまたはポリ置換されていてもよいC1〜4ア
ラルキル基、Ｒは水素原子、１種のハロゲン原
子またはトリフルオロメチル基でモノまたはポリ
置換されていてもよいアルキル基、アリール核が
１種のハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニト
ロまたはトリフルオロメチル基から選ばれた基で
モノまたはポリ置換されていてもよいC1〜4アラル
キル基）；式【式】のモノまたは ジ置換カルバモイル基（R″とＲは上に定義し
たと同じ）；ホスホノ基、式−PO（OR）2のジ置換
ホスホノ基（Ｒは上に定義したと同じ）またはス
ルホ基でモノまたはポリ置換されたC1〜4アルキル
基；アミノアルキル基；式−（CH2）n−NHR′の
モノ置換アミノアルキル基（R′は上に定義した
と同じ、ｍは１から４までの整数；式 【式】のジ置換アミノア ルキル基（R″，Ｒおよびｍは上に定義したと
同じ）；式 【式】のモノまたはジ置 換カルバモイルアルキル基（R″，Ｒおよびｍ
は上に定義したと同じ）；ただし、R1＝R2＝Ｘ＝
Ｈ且つR3＝OH且つｎ＝Ｏ且つＡ＝CO且つＢ＝
NHである場合を除く、 およびそれらの薬物的に許容し得る酸または塩
基との付加塩。 上に定義した式の化合物の中で更に好ましい
化合物を挙げると； Ａはカルボニル、アミノまたはＢがNHのとき
−CH2−CO−基； Ｂはカルボニル基、アミノ基または三番目の原
子価がR2と他のヘテロ原子を含んでいてもよい
C2〜4アルキレン基を形成する置換アミノ基； R1は水素原子；C1〜4アルキル基；１種のハロ
ゲン原子でモノまたはポリ置換されていてもよい
フエニル基；インドリル基； R2は水素原子；インドリル基で置換されてい
てもよい直鎖または分枝アルキル基； ＺとＰは上に定義したと同じ； ｎは０または１； R3は水素原子；１種のハロゲン原子でモノま
たはポリ置換されていてもよいC1〜4アルコキシ
基；アルキル基が１〜４個の炭素原子、ジアルキ
ルアミノキシド、ピペリジノまたはヒドロキシピ
ペリジノ基を含んでいるジアルキルアミノ基で置
換されたC1〜4アルコキシ基；フエニル基が１種の
ハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル
C1〜4アルコキシ基；アミノ基；アルキル基が１種
のハロゲン原子、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜4
アルキルチオ、C1〜4アルキルスルフイニル基でモ
ノまたはポリ置換されていてもよいC1〜6アルキル
アミノ基；フエニル基が１種のハロゲン原子でモ
ノまたはポリ置換されていてもよいフエニルC1〜4
アルキルアミノ基；ヒドロキシ、カルボキシ、
C1〜4アルコキシカルボニルまたはベンジロキシ基
でモノまたはジ置換されたピロリジノ基； Ｘはホスホノ基；少なくとも１個のベンジル基
で置換されたホスホノ基；スルホ基；ヒドロキ
シ、ベンジロキシ、ホスホノ基、またはベンジ
ル、スルホ、ホルミル、ベンジルカルボニルまた
はモノまたはポリハロC1〜4アルキルカルボニル基
から選ばれた基でモノまたはジ置換されたアミノ
基；ヒドロキシ基またはフエニル基が１種のハロ
ゲン原子またはモノまたはポリハロベンジル基で
モノまたはポリ置換されていてもよいベンジロキ
シ基から選ばれた基でモノまたはジ置換されたカ
ルバモイル基；ホスホノ基またはベンジル、スル
ホ基でジ置換されたホスホノ基、窒素原子がC1〜4
アルキル、ヒドロキシ、ベンジロキシ、ホスホ
ノ、スルホ、ホルミル、アセチル、モノまたはポ
リハロベンジルカルボニル、モノまたはポリハロ
C1〜4アルキルカルボニル基から選ばれた基でモノ
またはジ置換されたアミノアルキル基から選ばれ
た基でモノまたはポリ置換されていてもよいアル
キル基；アルキル、ヒドロキシ、フエニル基が１
種のハロゲン原子、モノまたはポリハロベンジ
ル、アセチルまたはベンゾイルでモノまたはポリ
置換されていてもよいベンジロキシ基でモノまた
はジ置換されたカルバモイル基で置換したC1〜4ア
ルキル基。 ハロゲン原子として特に好ましいのはフツ素で
ある。 特にことわりのない限り、アルキル基は炭素原
子１〜６が好ましく、１〜４炭素原子が特に望ま
しい。 アリール基というときは窒素、硫黄または酸素
等のヘテロ原子を含んでいてもよいモノまたはポ
リ環状芳香族核を指すが、その中でフエニル基は
特に好ましいものである。 本発明によつて意図される特定化合物を次表に
列記する（次式でφ＝フエニル基）。 尚、上記した化合物の番号は、合成の中間工程
からなる実施例の番号と一致しないということを
留意されたい。 一般式の化合物は１つ又は２つの不斉炭素原
子をもつ。それ故に、それらはラセミ体混合物の
形で又はジアステレス異性体の形で存在する。こ
れらの化合物の全てが本発明の範囲内にはいる。
下記の合成は、出発物質としてラセミ体混合物又
はエナンチオマーの１つを使用することができ
る。合成の操作方式でラセミ体の出発物質が用い
られる場合には、得られる立体異性体は通常のク
ラマトグラフイ法又は分別結晶化法により生成物
中で分離される。一般に、アミノ酸の炭素原子に
対するＬ異性体は好ましい異性体の形となる。 一般式の化合物は、本発明の一部でもある塩
を形成する。塩は、酸付加塩を与えるような種々
の鉱酸又は有機酸との反応により形成される酸付
加塩からなり、例えば、ハロゲン化水素酸塩（特
に塩酸塩と臭酸塩）、硫酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、
リン酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、ク
エン酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸
塩、シクロヘキサンスルホン酸塩又はトルエンス
ルホン酸塩からなる。 塩基付加塩は、NaOHのような塩基との反応
により、又はイオン交換反応により形成される。 塩は、塩が不溶性である溶媒中又は水中で、遊
離形態の生成物を所望のアニオン又はカチオンを
付与するような１当量以上の塩基又は適当な酸と
反応させ、且つ水を凍結乾燥により除去すること
によつて、通常の方法で形成される。塩を水素形
態にあるカチオン交換樹脂、例えばポリスチレン
スルホン酸樹脂Dowex50Rのような不溶性酸で中
和することにより（Mikes，「クロマトグラフイ
法の実験ハンドブツク」（Van Nostrand，
1961）、P256）、揮発性バツフアー（例えばピリ
ジン／酢酸）で溶出し、有機溶媒で抽出すること
により、遊離形態の化合物を得ることができる。
そして所望ならば、もう１つの塩をつくることも
可能である。 本発明の化合物は、下記に示す種々の方法によ
り製造される。 一般式の化合物は、２つの好ましく保護され
たアミノ酸残基の間における通常のペプチド縮合
反応により、製造される。 例えば、縮合反応の途中でペプチド結合（−
CONH）を形成する反応中に含まれない官能基
（例えばアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ基）は、
縮合反応の前に保護基により保護される。 アミノ基に対する中間の保護基としては、ｔ−
ブトキシカルボニル（Boc）、ベンジルオキシカ
ルボニル（Ｚ）、イソボルニルオキシカルボニル
（IBOC）基等のような通常の基が用いられる。 又カルボキシル基は、必要ならば、エステル化
（例えば、メチル、エチル、ベンジルエステル等）
により保護される。 縮合反応は、好ましくはラセミ化を伴わないア
ジドのカツプリング、即ちジシクロヘキシルカル
ボジイミド／１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾー
ル（DCC／HOBt）又はDCC／３−ヒドロキシ
−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−
ベンゾトリアジン（OOBt）による反応、を利用
することにより行われる。その変形として、その
成分の活性化されたエステルが用いられる。 縮合反応は、溶媒の存在下で行われる。溶媒
は、ペプチド縮合反応において用いられる公知の
ものから選ばれる。即ち、実施例において記載さ
れる次のような無水又は水性溶媒がある：ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジ
ン、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、又はこれらの溶媒の適
当な混合液。 反応温度は、ペプチド結合を形成する反応のた
めの公知の範囲内、例えば普通は約−20〜30℃の
範囲内、から選ばれる。 更に、本発明による目的化合物の前駆体物質
（保護されたペプチド）もまた固体相における合
成法により容易に製造される。 目的の縮合反応が終了した後に、生成物が保護
基をもつている場合には、保護基は通常の方法に
より除去される。この方法のうち、パラジウムブ
ラツク、パラジウム、カーボン、白金等のような
触媒の存在下における接触反応、フツ化水素酸、
トリフロロ酢酸等による溶媒化分解、及び液体ア
ンモニア中の金属ナトリウムによる還元が知られ
ている。 特にBoc基（アミノ保護基）を除去するために
トリフルオロ酢酸（TFA）、及びカルボキシル基
の保護エステル基を除去するためのケン化が利用
されている。 一般式（式中Ｘ＝−NH−PO（OH）2）の化
合物は、Atherton等、J.Chem.Soc.（1948）1106
により製造されたジベンジルホスホリルクロライ
ドによる適当なジペプチド酸又はエステルに対す
る反応により、得られる（Li等、J.Amer，
Chem，Soc.（1954），77，1866）。ただし、炭化
水素成分を示すR3′はR3のために規定されたエス
テル又は酸に相当する。 酸は、Pd／Ｃ又はPaOを用いた水素添加によ
るベンジル残基の脱保護基化により、得られる。 一般式（式中Ｘ＝−PO（OH）2）に相当する
ホスホネートは、一般式Ｐ〔OSi（CH3）3〕3のトリ
ス−トリメチルシリルホスフアイトによる一般式
（式中Ｘ＝Br又はCH2Br）の臭素化誘導体に
対する反応により、得られる（Rosenthal等、
Tet.Lett.（1975）977）。 ただし、ｍ＝０又は１ ｍ＝０の臭化化化合物は、フランス特許出願
FR80／08601により得られ、又ｍ＝１の化合物
は、下記の化合物に対してHBrを付加すること
により得られる。 これらのエチレン性誘導体は、それ自身適当な
置換アクリル酸とアミノ酸エステルとの直接の縮
合により得られる。 温和な条件（20℃）下、有機溶媒の溶液中で、
ペプチドカツプリングは完了し、二重結合に対す
る付加は何等見られない。 一般式（式中Ｘ＝Br又は−CH2Br）の臭素
化誘導体に対する無水ヒドロキシルアミンの反応
は、一般式（式中Ｘ＝−NHOH又は−CH2−
NHOH）の対応するヒドロキシルアミノ誘導体
を生成する（La Noce等、Ann、Chim.Rome
（1968）58，393、及びKaminski等、Roczn.
Chem.（1973）47，653）。 上記のヒドロキシルアミノ誘導体に対する亜硫
酸ガスSO2の反応は、ライアー等の方法（J.
Amer.Chem.Soc.（1951），5675）を採用すること
により、対応するスルフアミン酸を生成する。 ただし、ｍ＝０又は１ 一般式（式中Ｘ＝−SO3H又は−CH2SO3H）
に相当するスルホネートは、次の２つの経路によ
り得られる。 １ エチレン性化合物に対する重亜硫酸塩の直接
付加（Schenck等、J.Org.Chem.（1951）、16，
1686） ２ Ｘ＝−SH又は−CH2SHの対応するチオール
に対する酸素、H2O2又はDMSOによる酸化
（Lowe，J.Org.Chem.（1976）、41，2061）。 一般式（式中Ｘ＝−NH2又は−NHR′）の化
合物は、適当なアミンを直接付加することにより
得られる（Zilkha，J.Amer.Chem.Soc.（1968）
23，94）。 一般式（式中【式】）の化 合物は、ブロモプロピオン酸に対してオルトベン
ジルヒドロキシルアミンを反応させて得られた化
合物をグリシンのエステル又はアミドと縮合させ
ることにより、又は次の化合物に対してオルトベ
ンジルヒドロキシルアミンを直接反応させること
により、２つの方法で得られる。 用いられる方法は、次の参考文献中に記載され
ている。 K.Kaminski＆T.Sokolowska，Rocz.Chem.
47，（1973），653−656 T.Kolasa＆A.Chimiak，Tetrahedron，30，
（1974），3951−95。 第２の方法においては、得られた誘導体は、次
の式： をもち、次の操作によりNH基に対して適当なＲ
CO残基によりアシル化される。 残基φ−CH2及び／又はR3の可能な除去は、
水素添加及び／又はNaOH又はTFAによる処理
（R3＝Otbuの場合）により行われる。 一般式（式中【式】） の化合物は、式【式】の酸に対 するオルトベンジルヒドロキシルアミンの付加に
より、又は同じ化合物で３−ブロモ−２−ベンジ
ルプロピオン酸を置換し得られる一般式： の誘導体をグリセリンの適当なエステル又はアミ
ドと縮合させることにより、得られる。 又、これらの化合物は、上記のように得られた
一般式：【式】の ジペプチドに対するオルトベンジルヒドロキシル
アミンの直接反応により得られる。 得られた一般式： の化合物は、上記の方法によりアシル化され、
種々の基は通常の方法により除去される。 一般式（式中【式】）の化合 物は、適当なマロン酸エステルに対してオルトベ
ンジルヒドロキシルアミンを縮合させ、その後に
ケン化させることにより得られる。 得られた一般式： の化合物は、ペプチド合成の方法により、適当な
アミノアミド又はアミノエステルに対して縮合さ
れ、一般式： の化合物を生成する。 この化合物は、通常の方法によりHN−ベンジ
ルオキシ基に対してアルキル化される。 一般式（式中【式】）の 化合物は、例えば式：
【式】のα−ベンジル モノコハク酸エチルに対する適当なアミノアミド
又はアミノエステルの反応により得られる。 得られた一般式： の化合物は、エチル残基を除去するためにケン化
される（R3がエステルである場合には、R3は
Otbuに相当する）。 得られた酸は、ペプチド合成法によりオルトベ
ンジルヒドロキシルアミンと縮合される。一般
式： の化合物が得られ、通常の方法により−Ｏ−NH
−の残基に対してアシル化又はアルキル化され
る。 一般式（）のＡ−Ｂ結合がＡ＝NH、Ｂ＝
COである化合物は、「ペプチド化学における前
途」（編集A.Eberle′ Karger，Basel（1981）、
p283−294）においてグツドマン氏とチオレイ氏
により記載された種々の方法によつて、適当な酸
からクルチウスの転化により得られる。 これらのうち、好ましくは次に図示したDppA
を用いる方法が利用される。 一般式（）のＡ−Ｂ結合がＡ＝CH2CO，Ｂ
＝NHである化合物は、次に図示した反応によ
り、３−カルボキシ−４−フエニル−３−ブテン
酸のエチルエステル（Cohen等（1968）、J.A.C.
S.，90，3495に従つて製造された）から得られ
る。 次の実施例は、本発明による化合物の製造を説
明するために、記載されている。 実施例 １ Ｎ−（ジベンジルホスホリル）Ｌ−フエニルア
ラニン−グリシンメチルエステル（誘導体１） Ｌ−フエニルアラニン−グリシンメチルエステ
ル酸塩酸２ｇ（7.4ミリモル）を無水クロロホル
ム20ml中に懸濁させ、トリエチルアミン1.5ｇ
（15ミルモル）を加える。固体は溶液中に溶解す
る。溶液を０℃に冷却し、新しくジベンジルホス
フアイトと塩化スルフリルとから作つたジベンジ
ルホスホリルクロライド2.17ｇ（7.4ミリモル）
を30分間かきまぜながら加える。混合物を室温で
20時間放置する。生成沈殿物を過し、液を相
ついで、1N HCl30ml、水20ml、10％重炭酸塩20
ml、次いで水30mlで２回洗浄する。有機溶液を無
水Na2SO4で乾燥し、真空下に蒸発させる。淡黄
色固体が得られ、この物を酢酸エチル中で再結晶
する。収量1.8ｇ；M.P.106℃。NMRで構造を確
認した。Ｃ，Ｈ，Ｎ分相結果は正確であつた。 実施例 ２ Ｎ−ホスホリルＬ−フエニルアラニン−グリシ
ンメチルエステル（誘導体２） 前記化合物1.5ｇを無水メタノール20mlに溶解
し、次いで酸化パラジウム0.08ｇを添加後、常圧
で水添する。２時間かきまぜた後、理論量の水素
が吸収された。この物を過し、真空下に蒸発乾
固した。得られたペースト状の残留物をエーテル
とヘキサンの50／50混合物中で再結晶する。 収率0.62ｇ；M.P.138−145℃。 実施例 ３ Ｎ−（ジベンジルホスホリル）−N′−（２−メト
キシカルボニルアセチル）−１，１−ジアミノ
２−フエニルエタン（誘導体３） フランス特許800601の説明中に記載されたと同
様にして得られたＮ−（２−メトキシカルボニル
アセチル）１，１−ジアミノ−２−フエニルエタ
ン１ｇを実施例１と同様に処理する。クロロホル
ム溶液の洗浄後、真空蒸発により白色固体が得ら
れ、この物をエーテル中で結晶化させる。 M.P.98−102℃；収量0.7ｇ。 実施例 ４ Ｎ−ホスホリル−N′−（２−メトキシカルボニ
ルアセチル）−１，１−ジアミノ−２−フエニ
ルエタン（誘導体４） メタノール10mlに溶解した前述化合物0.5ｇを
実施例２と同様に水添する。エーテル中で結晶化
させた後、灰色固体を得た。 M.P.168−172℃；収量0.21ｇ。 実施例 ５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−フエニルアラニン−グリ
シン（誘導体５） フランス特許8008601中の記載と同様にして作
つたＮ−（Ｒ，２−ブロモ−３−フエニルプロパ
ノイル）−グリシン４ｇ（14ミリモル）を無水エ
タノール100mlに溶解する。無水エタノール50ml
中のヒドロキシラミンの0.5ｇ（15ミリモル）無
水溶液La Noce et al（1968）、Ann.Chim.
Rome，58 ，393に従い作る。混合物を室温で
48時間放置し、次いで真空下に蒸発乾固する。油
状残留物を水20mlに溶解し、濃HClでPH１の酸性
にする。酸溶液をCHCl330mlで２回洗浄し、次い
で濃NH4OHでPH４にし、再びCHCl330mlで抽出
する。有機相を合し、乾燥し、次いで蒸発乾固す
る。ガラス状固体が得られ、この物をH2O／
EtOH50／50混合物中で結晶化して精製する。 収量2.8ｇ；RfはBuOH／AcOH／H2O（４／
１／１）（溶媒Ａ）中で0.32。 実施例 ６ Ｎ−（２−スルホアミノ−３−フエニルプロパ
ノイル）−グリシン（誘導体６） 実施例５で得た化合物１ｇをCHCl330mlとジオ
キサン20mlの混合物中に溶解する。二酸化イオウ
SO2を０℃で５分間、防湿下に溶液中を泡立たせ
る。気流を停止し、混合物を室温で30分間、放置
する。ゼラチン状の沈殿が生成し、これを過す
る。液を酢酸エチル中で再結晶する。 収量0.168ｇ；M.P.237℃。 実施例 ７ Ｎ−（２−ホスホノ−３−フエニルプロパノイ
ル）−グリシン（誘導体７） Ｎ−（Ｒ，２−ブロモ３−フエニルプロパノイ
ル）−グリシン２ｇをOrlov et al.（1970）Chem.
Abstr.72，21738Yに従つて作つた、大過剰のト
リス−トリメチルシリルホスフアイト11ｇ（５当
量）と混合し、窒素雰囲気下に20時間、100℃に
加熱する。得られた油状残留物を、過剰試薬を無
くすようにアセトニトリルで処理する。淡褐色の
ワツクスが残り、このものをテトラヒドロフラン
（THF）と水の50／50混合物と共に室温で12時間
かきまぜる。生じた沈殿物を集め、メタノールに
溶解し、次いでDEAEセルロース（LH20）のカ
ラムを通して精製する。黄色化合物0.186ｇを得
た。 M.P.250℃。 実施例 ８ Ｎ−（２−ホスホノ−３−フエニルプロパノイ
ル）−グリシンベンジルエステル（誘導体８） 前述の反応を、同一条件下に、Ｎ−（Ｒ，２−
ブロモ３−フエニルプロパノイル）−グリシンベ
ンジルエステル５ｇ（試薬の８当量）を用いて行
なつたところ、Ｎ−（２−ホスホノ−３−フエニ
ルプロパノイル）−グリシンベンジルエステルの
収量が向上した。 収量2.10ｇ；M.P.208−228℃。 後者の生成物はメタノール中のPd／Ｃの存在
下の接触水添により前述の生成物に定量的に転化
できる。 実施例 ９ Ｎ−（２−スルホ−３−フエニルプロパノイル）
−グリシン（誘導体９） フランス特許8008601中の記載と同様にして作
つたＮ−（Ｓ，２−メルカプト３−フエニルプロ
パノイル）−グリシン３ｇ（12ミリモル）を純ジ
メチルスルホキサイド30mlに溶解する。水0.43ml
（24ミリモル）とHBrの48％溶液0.3mlを加える。
混合物を蒸留ヘツドを備えた三口フラスコに入
れ、徐々に100〜110℃の温度にする。反応過程に
生じたジメチルサルフアイドは40〜45℃に留出す
る。留出が止つた時（約３時間）、三口フラスコ
の液体残留物にPHが９になるまで2N NaOHを加
える。酢酸エチル100mlを加えると、ナトリウム
塩1.4ｇの沈殿が生ずる。後者をメタノール／
H2Oの50／50混合物中で再結晶する。 収量0.9ｇ；M.P.300℃。 この化合物はVasilevskii et al.，Z.Org.
Khimil，（1970）、244の方法によりＮ−（Ｓ，２
−メルカプト−３−フエニルプロパノイル）−グ
リシンを酸化して得ることもできるが、収量はよ
り低い。 実施例 10 Ｎ−（２−スルホ−３−フエニルプロパノイル）
−グリシンベンジルエステル（誘導体10） フランス特許8008601中の記載と同様にして得
たＮ−（Ｓ，２−メルカプト−３−フエニルプロ
パノイル）−グリシンベンジルエステル２ｇを前
記と同一の条件下に処理する。然しながら、反応
の最後に、三口フラスコの残留物を水50ml中に希
釈し、酸型の50−×3Dowex樹脂上のクロマトグ
ラフイーにより残留DMSOから分離する。この
分別の後にシリカゲルプレート上の薄層クロマト
グラフイー（CMC）を行なう。溶離液BuOH／
AcOH／H2O、４／１／１、ヨード展開剤。 RF＝0.61の画分を合し、減圧下に蒸発させる。
得られたワツクスを沸騰酢酸エチル中で結晶化さ
せる。 収量0.42ｇ；M.P.260−280℃。 実施例 11 Ｎ−（２−ベンジルプロペノイル）−グリシンベ
ンジルエステル ２−ベンジルアクリル酸2.42ｇ（15ミリモル）
をTHF30mlとCHCl310mlに溶解する。THF50ml
中のグリシンベンジルエステル塩素酸塩1.87ｇの
溶液。トリエチルアミン2.2ｇ、次いで
HOBT2.20ｇ及びDCC3.4ｇを加える。混合物を
室温で20時間かきまぜる。生じたDCUの沈殿物
を集める。蒸発乾固し、酢酸エチルで取上げた
後、有機相を相ついでクエン酸20mlで２回、次い
でNaHCO320mlで３回洗浄する。このものを真
空下に濃縮し、生成DCUの残余を吸引過する。
徐々に結晶化する黄色油が得られた。 収量2.3ｇ；M.P.60℃。 実施例 12 Ｎ−（２−ベンジルプロペノイル）−グリシン Ｎ−（２−ベンジルプロペノイル）−グリシンベ
ンジルエステル、M.P.＝60℃、2.10ｇ（6.8ミリ
モル）をメタノール30mlと、水５mlに溶かした
NaOH0.27ｇ（6.8ミリモル）との混合物と共に
10℃で２時間かきまぜる。2N HClを加えてPHを
１にし、このものを酢酸エチルで抽出する。溶媒
を水20mlで２回洗浄し、乾燥し真空蒸発させる。
結晶1.36ｇを得た。 M.P.82℃、Rf CHCl3／MeOH、９／１中で
0.78。 この化合物は、２−ベンジルアクリル酸をグリ
シンメチルエステルと縮合させ、次いで下記の方
法でケン化して得ることができる。 ２−ベンジルアクリル酸4.86ｇ（30ミリモル）
を乾燥THF50mlに溶解する。相ついで、グリシ
ンメチルエステル塩素酸塩3.76ｇ（１当量）とト
リエチルアミン4.2ml（１当量）の溶液、次いで
THF40ml中のHOBT4.59ｇとDOC6.8ｇの溶液を
加える。混合物を25℃で18時間かきまぜる。生成
DCUを過し、蒸発乾固し、酢酸エチルで取上
げる。このものをクエン酸20mlで２回、次いで
NaHCO3で３回、水20mlで２回洗浄する。この
ものをNa2SO4で乾燥し、真空濃縮する。残存
DCUを流出させる。淡黄色油を得た。収量6.67
ｇ；RfはCHCl3／MeOH、９／１、中で0.43。 上に得たＮ−（２−ベンジルプロペノイル−グ
リシンメチルエステル6.57ｇをCH3OH25mlと1N
NaOH28.2mlの溶液中で室温で２時間かきまぜ
る。 メタノールを蒸発させ、水５mlを加え、混合物
を2N HClでPH１の酸性にし、酢酸エチルで抽出
する。蒸発後、実施例12の酸6.17ｇを得た。 M.P.82℃。 実施例 13 Ｎ−（２−ベンジルプロペノイル）−グリシン２
−トリフルオロエチルエステル このものは、グリシンベンジルエステルを、
SO2Clをトリフルオロエチルアルコール中のグリ
シンの溶液に作用させることにより得られたトリ
フルオロエチルエステルに替えることにより、実
施例11と同様にして得られる。 淡黄色油。RfはCHCl3／MeOH中で0.62。 実施例 14 Ｎ−（２−ベンジルプロペノイル）−グリシンP.
フルオロベンジルエステル このものは、２−ベンジルアクリル酸をp.フル
オロベンジルエステルと縮合させることにより、
実施例11と同様にして得られる。 黄色油。Rf0.72。 実施例 15 Ｎ−（３−ブロモ−２ベンジルプロパノイル）−
グリシンベンジルエステル Ｎ−（２−ベンジルプロペノイル）−グリシンベ
ンジルエステル（実施例11）３ｇを乾燥CHCl320
mlに溶解する。気体HBrを溶解して得たHBr溶
液20ml（３当量）を防湿下に０℃で加える。混合
物を０℃で１時間、次いで室温で10時間かきまぜ
る。このものを真空下に10mlに濃縮し、水20mlを
加え、混合物をクロロホルム30mlで２回抽出す
る。有機相を飽和NaHCO3溶液20mlで、次いで
水20mlで２回洗浄する。このものをNa2SO4で乾
燥し蒸発乾固する。得た白色固体をエーテル中で
結晶化させる 収量2.10ｇ；M.P.151℃。 実施例 16及び17 実施例15の方法を実施例13と14の化合物に適用
してＮ−（３−ブロモ−２−ベンジルプロパノイ
ル）−グリシントリフルオロエチル（実施例16）
及びｐ−フルオロベンジル（実施例17）エステル
を得た。 実施例 18 Ｎ−（３−ヒドロキシアミノ−２−ベンジルプ
ロパノイル）−グリシンベンジルエステル（誘
導体11） 実施例15の化合物1.2ｇを実施例５と同様にし
て無水ヒドロキシルアミンで処理する。20時間か
きまぜた後、混合物を真空蒸発する。実施例５と
同様に抽出して無定形化合物0.45ｇを得た。 Rf：BuOH／AcOH／H2O、４／１／１中で
0.62。 実施例 19及び20 実施例18の方法を実施例16及び17の化合物にそ
れぞれ適用して、Ｎ−（３−ヒドロキシアミノ−
２−ベンジルプロパノイル）−グリシン、エチル
トリフルオロエステル（実施例19）及びＮ−（３
−ヒドロキシアミノ−２−ベンジルプロパノイ
ル）−グリシンｐ−フルオロベンジルエステル
（実施例20）を得た。 実施例 21 Ｎ−（３−スルホアミノ−２−ベンジルプロパ
ノイル）−グリシンp.フルオロベンジルエステ
ル（誘導体14） 実施例20の化合物0.25ｇを実施例６に記載した
方法により無水のSO2で処理すると下記スルフア
ミン酸の誘導体を生ずる： Ｎ−（３−スルホアミノ−２−ベンジルプロパ
ノイル）−グリシンｐ−フルオロベンジルエステ
ル。 収量0.160ｇ；M.P.260℃。 実施例 22 Ｎ−（３−ホスホノ−２−ベンジルプロパノイ
ル）−グリシンベンジルエステル（誘導体15） Ｎ−（３−ブロモ−２−ベンジルプロパノイル）
−グリシンｐ−フルオロベンジルエステル（実施
例17）0.7ｇを実施例７と同様に処理する。 Ｎ−（３−ホスホノ−２−ベンジルプロパノイ
ル）−グリシンベンジルエステル0.18ｇを得た。 黄色生成物。M.P.250℃；RfはBuOH／
AcOH／H2O、４／１／１中で0.32。 実施例 23 Ｎ−（３−スルホ−２−ベンジルプロパノイル）
−グリシンベンジルエステル（誘導体16） Ｎ−（２−ベンジルプロペノイル）−グリシンベ
ンジルエステル（実施例11）４ｇ（13ミリモル）
をCH3OH10ml及びNa2SO40.37ｇ（３ミリモル）
とNaHSO31.04ｇ（10ミリモル）を含有する水50
mlの混合物に溶解する。次いでフラスコを、常圧
ではたらく水添装置に連結し、酸素を充たす。フ
ラスコを酸素でパージした後、反応を電磁撹拌で
行なう。20時間かきまぜた後、酸素10.5mlを吸収
した。溶液を真空蒸発させて10mlの容量にし、次
いで20mlの酢酸エチルで２回抽出する。乾燥溶媒
を真空下に蒸発乾固する。無定形固体を得、これ
をメタノール中で再結晶する。この仕方で、実施
例23のナトリウム塩1.7ｇを得た。 M.P.260℃。 この化合物は、Ｎ−（３−メルカプト−２−ベ
ンジルプロペノイル）−グリシンベンジルエステ
ルから出発する際、実施例10の化合物について記
載した方法によりDMSOで酸化して得ることも
できる。 実施例 24 ３−エチルアミノ−２−ベンジルプロパノイル
グリシンベンジルエステル（誘導体17） 実施例14のＮ−（２−ベンジルプロペノイル）−
グリシンｐ−フルオロベンジルエステル４ｇ（13
ミリモル）をピリジン15mlに溶解する。このピリ
ジン中にエチルアミン1.02ｇ（13ミリモル）を加
えて溶解させる。溶液を２時間120℃に加熱する。
反応の終りに溶液を濃縮して５mlにし、エーテル
50mlを加える。白色生成物が沈殿する。このもの
を過し、水で、次いでエーテルで洗浄する。こ
のものをCH3OH／H2O50／50混合物中で再結晶
する。白色結晶を得た。 収量1.8ｇ；RfはBuOH／AcOH／H2O、４／
１／１中で0.81。 実施例 25 Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アラニン−グリシン（誘
導体18） E.Fisher.et al.，Annalen，351，１（1907）に
より作つた２−ブロモプロピオン酸をグリシンと
縮合させて得たＮ−（Ｒ，２−ブロモプロパノイ
ル）−グリシン３ｇを無水エタノール100mlに溶解
し、実施例５に従い無水ヒドロキシラミンと共に
48時間かきまぜる。 沸騰エタノール中で結晶化させた後、白色固体
0.7ｇを得た。 M.P.260〜270℃。 実施例 26 Ｎ−（２−スルホアミノプロパノイル）−グリシ
ン（誘導体19） SO2気流を、CHCl310mlとジオキサン10mlの混
合物中に溶かした前述の化合物0.5ｇ中を泡立た
せる。実施例６と同様に処理した後、固体0.130
ｇを得た。 M.P.210〜230℃。 実施例 27 Ｎ−（ジベンジルホスホニル）−Ｌ−アラニン−
Ｌ−チオプロリン２−トリフルオロエチルエス
テル（誘導体20） ４−カルボキシチアゾリジン４ｇをトリフルオ
ロエタノール20mlに溶解する。SOCl22mlを加え、
混合物を15分間還流させる。25℃で20時間放置
後、４−カルボキシチアゾリジントリフルオロ−
エチルエステル塩素酸塩3.2ｇを流出する。 t.ボクＬ−アラニンと前述のエステルの間のカ
ツプリングは慣用技術によりDCC＋HOBT混合
物により行なわれる。得られた化合物をTFAで
脱保護すると、蒸発及びエステル洗浄後に、Ｌ−
アラニン、Ｌチオプロリントリフルオロエチルエ
ステル3.7ｇを生ずる。 Ｌ−Ala−Ｌ−チオプロリントリフルオロエチ
ルエステルトリフルオロアセテート２ｇ（5.1ミ
リモル）を乾燥CHCl330ml中に懸濁させる。新し
く作つたジベンジルホスホリルクロライド1.5ｇ
（5.1ミリモル）と、次いで乾燥CHCl32ml中のト
リエチルアミン1.02ｇとの混合物を０℃で加え
る。混合物を室温で20時間かきまぜる。生じた沈
殿を過する。有機相を実施例１と同様に処理す
ると白色固体を生じる。 収量2.20ｇ；M.P.143〜148℃。 実施例 28 Ｎ−ホスホリル−Ｌ−アラニン−チオプロリン
トリフルオロエチルエステル（誘導体21） 前述の化合物1.8ｇを乾燥メタノール31mlに溶
解し、10％のPd／C1ｇの存在下に常圧で水添す
る。10時間後、理論量（２当量）の水素を吸収し
た。このものを過し、真空蒸発させ、メタノー
ルで取上げ、メタノール中のセフアデツクス
LH20上でクロマトグラフイーに附した。水溶性
のガラス質白色固体1.1ｇを得た。 M.P.250℃。RfはBuOH／AcOH／H2O、４／
１／１中で0.82。 実施例 29 ２−ブロモ−３−フエニル−プロパノイルグリ
シンイソアミルアミド １のフラスコに乾燥THF50ml中の２−ブロ
ム−３−フエニルプロパン酸11.56ｇを入れる。
５℃で相ついでグリシンメチルエステルの塩素酸
塩6.34ｇとトリエチルアミン5.1ｇ、次にTHF50
ml中のHOBT7.73ｇ、最後にCHCl350ml中の
DCC10.42ｇを加える。混合物を25℃で72時間撹
拌する。生成DCUを過し、真空濃縮する。固
体残留物を酢酸エチル100mlで取上げる。溶液を
相ついで水50mlで、次いで10％のクエン酸20mlで
２回、最後に10％NaHCO320mlで２回、洗浄す
る。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、次いで真空蒸
発させる。結晶沈殿物をAcOEtで再結晶する。 収量11.2ｇ；M.P.116℃；収率74％。 分析Ｃ，Ｈ，Ｎ−NMRで一致−RfはCHCl3／
CH3OH9／１中で0.53。 前述のメチルエステル２ｇをTHF20ml中に入
れる。０℃で相ついでCHCl310ml中のイソアミル
アミン0.61ｇ、次いでHOBT1.87ｇ、水及び
CHCl310ml中のDCC1.44ｇを加える。混合物を室
温で12時間かきまぜる。DCUの沈殿を流出させ、
溶媒を真空で蒸発乾固させると、シロツプ状の残
留物が得られ、これをAcOEt（50ml）で取上げ
る。有機溶液を前述と同様にクエン酸、重炭酸塩
及び水で洗浄する。蒸発乾固及びAcOEt中の結
晶化の後に、白色固体2.34ｇを得た。 M.P.110℃；収率94％；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一
致。 実施例 30 Ｎ−（２−ベンジルオキシアミノ−３−フエニ
ルプロパノイル）−グリシンイソアミルアミド
（誘導体22） 前述のアミド1.78ｇをMeOH20mlに溶解する。
次いでO.ベンジルヒドロキシルアミン塩素酸塩
1.60ｇとジイソプロピルエチルアミン2.59ｇを加
える。混合物を８日間還流させる。混合物を真空
下に蒸発乾固し、AcOEt（30ml）で取上げ、ジイ
ソプロピルエチルアミン塩の沈殿物を過する。
溶媒を真空蒸発させると油（2.61ｇ）を生ずる、
これをシリカカラム上で溶離液としてCHCl3／
CH3OH、98／２混合物を用いて精製する。 油状生成物1.04ｇを得た。 NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 31 Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシ−２−ホルムアミド
３−フエニルプロパノイル）−グリシンイソア
ミルアミド（誘導体23） 前述の化合物0.42ｇをギ酸（ｄ＝1.23）5.2mlに
加える。混合物を０℃に冷却し、無水酢酸0.52ml
を加え、混合物を室温で２時間かきまぜ、真空で
濃縮乾固する。この油を、溶離液としてMeOH
を用いてシリカゲルのカラムを通して精製する。
CHCl3／CH3OH、95／５中、Rf＝0.32の画分を
合して蒸発乾固する。淡黄色油0.22ｇを得た。 NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致 実施例 32 Ｎ（−ヒドロキシ−２−ホルムアミド−３−フ
エニルプロパノイル）−グリシンイソアミルア
ミド（誘導体24） 実施例31の化合物127mgをCH3OH／AcOH／
H2O、４／５／１の混合物３mlに溶解し、10％
Pd／C30mgの存在下に常圧で水添する。１時間
後、理論量が吸収され、過及び濃縮乾燥により
白色固体を得た。収量88mg。 収率88％；Rf0.85（BuOH／AcOH／H2O、
４／１／１中）。 実施例 33 ａ Ｎ−ベンジルオキシ−２−ホルムアミド３−
フエニルプロパン酸 La Noce et al.，Ann.Chim.Rome.1968、
58，393によりO.ベンジルヒドロキシルアミン
を２−ブロム３−フエニルプロパン酸に作用さ
せて得たＮ−ベンジルオキシフエニルアラニン
0.5ｇをHCO2H9.2mlに加える。無水酢酸0.5ml
を上記混合物に注ぎ、０℃で３時間かきまぜ
る。このものを真空で濃縮乾固する。樹脂状固
体をEtOH中で結晶化させる。 収量500mg；収率90％；M.P.186℃；Rf0.55
（CHCl3／CH3OH、５／１中）；NMR：Ｃ，
Ｈ，Ｎ一致。 ｂ Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシ−２−ホルムアミ
ド−３−フエニルプロパノイルグリシンベンジ
ルエステル（誘導体25） 前述の化合物0.49ｇをトリエチルアミン
0.165ｇの存在下にグリシンベンジルエステル
トシレート0.552ｇに加える。次いで、THF10
ml中のHOBT0.25ｇ及び水、次にＮ−シクロヘ
キシル−N′−〔２−（４−モルホリノエチル）〕
カルボジイミドトシレート0.69ｇを加える。混
合物を室温で一夜かきまぜ、生じたDCUを
過し、溶液を濃縮乾固し、AcOEtで取上げる。
残存DCUを過し、実施例29と同様に処理す
る。粘稠油0.50ｇを得た。 収率68％；Rf0.74（CHCl3／CH3OH／
AcOH、９／１／0.5中）；NMR一致。生成物
を粗のまま用いる。 実施例 34 Ｎ−（Ｎ−ヒドロキシ−２−ホルムアミド−３
−フエニルプロパノイル）−グリシン（誘導体
26） 前述の化合物477mgを実施例32の条件下に水添
する。263mgの生成物を得た。 収率固体の92％；M.P.203℃；NMR：Ｃ，Ｈ，
Ｎ，Ｏ一致。 実施例 35 ａ （Ｎ−２−ベンジルオキシカルボモイル−３
−フエニルプロパン酸 ベンジルマロン酸エチルのエチルモノエステ
ル1.5ｇをペプシン合成の条件下（実施例29）
にＯ−ベンジルヒドロキシルアミン、HCl1.08
ｇとカツプリングさせる。処理後、実施例29の
化合物については、淡黄色油2.17ｇ（Rdt：98
％）が得られ、このものを、精製せずに、５℃
で８時間、EtOH15ml中の1N NaOH20mlでケ
ン化する。僅かに不溶性の部分を過し、
EtOHを蒸発させ、水相を1N HClでPH２〜３
の酸性にする。生成物は結晶化して白色パレツ
ト（paillette）になる。 M.P.180℃；収量1.25ｇ；収率64％；
NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 ｂ Ｎ−〔２−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイ
ル）−３−フエニルプロパノイル〕−グリシンベ
ンジルエステル（誘導体27） (a)で得た化合物0.5ｇを実施例33bの条件によ
りグリシンベンジルエステル0.56ｇとカツプリ
ングさせる。処理後、生成物0.56ｇを得た。 収率 無定形白色固体の75％；M.P.70℃；
NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 36 Ｎ−〔２−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−３
−フエニルプロパノイル〕−グリシン（誘導体
28） 実施例35の化合物0.5ｇを実施例32の条件下に
水添する。生成物274mgを得た。 M.P.183℃；Rf0.47（Ａ中）。 実施例 37 Ｎ−〔２−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイル）
−３−フエニルプロパノイル〕−グリシンメチ
ルエステル（誘導体29） 実施例35aの化合物0.6ｇを常法（実施例33b）
によりグリシンメチルエステル塩酸塩0.25ｇと結
合させる。慣用処理（実施例33b）後、白色固体
0.74ｇを得た。 M.P.107℃（EtOH）；収率64％；Rf0.7
（CHCl3／CH3OH／AcOH、９／１／0.5中）；
NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 38 Ｎ−〔２−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−３
−フエニルプロパノイル〕−グリシンメチルエ
ステル（誘導体30） 実施例37の化合物0.4ｇを実施例32の条件下に
常圧で水添する。白色固体242mgを得た。 M.P.174℃；収率80％；Rf0.44（(B)CHCl3／
CH3OH／AcOH、９／１／0.5中）。 実施例 39 Ｎ−〔２−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイル）
−３−フエニルプロパノイル〕−グリシン（誘
導体31） 実施例35aの化合物0.368ｇを実施例33bの条件
下にグリシンベンジルアミドトリフルオロアセテ
ート0.32ｇと結合させる。白色固体0.47ｇを得
た。 M.P.140℃；収率88％；Rf0.63（(B)中）；
NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 40 Ｎ−〔２−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−３
−フエニルプロパノイル〕−グリシン（誘導体
32） 前述の化合物0.25ｇを実施例32の条件下に水添
する。白色固体0.20ｇを得た。 M.P.166℃；収率87％；Rf0.84（(A)中）；
NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 41 Ｎ−〔２−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイル）
−３−フエニルプロパノイル〕−グリシンイソ
アミルアミド（誘導体33） 実施例35aの化合物0.7ｇを実施例34の条件下に
グリシンイソアミルアミドトリフルオロアセテー
ト0.65ｇと結合させる。白色結晶0.94ｇを得た。 M.P.143℃；収率88％；Rf0.95（(A)中）；
NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 42 Ｎ−〔２−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−３
−フエニルプロパノイル〕−グリシンイソアミ
ルアミド（誘導体34） 前述の化合物0.4ｇを実施例32の条件下に水添
する。白色結晶0.30ｇを得た。 M.P.186℃；収率90％；Rf0.84（(B)中）。 実施例 43 ａ ３−ベンジルオキシアミノ−２−ベンジルプ
ロパン酸 トリエチルアミン5.07ｇを０℃で撹拌下に水
50mlとCHCl350mlの混合物中のO.ベンジルヒド
ロキシルアミン塩酸塩7.87ｇの溶液に加える。
有機相を分離し、水50mlで３回洗浄し、乾燥
し、真空蒸発させる。O.ベンジルヒドロキシ
ルアミン塩基６ｇを得た。後者を、空気を防い
で、MeOH20ml中の溶液としてMeOH10ml中
の２−ベンジルアクリル酸２ｇの溶液に加え
る。混合物を７日間還流させ、真空下に濃縮す
る。生成油をAcOEt100mlに溶解し、PHが10に
なるまでＮ NaOHを加える。水相を傾斜し、
PHが１〜２になるまでＮ HClで酸性にする。
酸相をAcOEt（50mlで２回）で抽出し、乾燥
し、真空蒸発させる。生成油は徐々に結晶化す
る。 M.P.40℃；収量1.6ｇ；収率46％；Rf0.47
（CHCl3／MeOH、９／１中）；NMR：Ｃ，
Ｈ，Ｎ一致。 ｂ ３−（Ｎ−ベンジルオキシホルムアミド）−２
−ベンジルプロパン酸 前述の化合物1.08ｇをHCO2H（ｄ＝1.23）19
mlに加える。無水酢酸1.9mlを０℃でかきまぜ
ながら加える。混合物を０℃で５時間かきま
ぜ、真空で濃縮乾固する。粘稠油をｎ−ヘキサ
ン中ですりつぶす。固体を得た。 M.P.＜40℃；Rf0.6（CHCl3／CH3OH，９／
１中）；収量1.2ｇ；収率100％；NMR一致。 この化合物を次に精製することなく、カツプ
リング用に用いる。 ｃ Ｎ−〔Ｎ−ベンジルオキシ−３−ホルムアミ
ド−２−ベンジルプロパノイル〕−グリシンイ
ソアミルアミド（誘導体35） 乾燥THF15ml中に溶解した、(b)で得た化合
物0.15ｇをTHF20ml中のグリシンイソアミル
アミドトリフルオロアセテート0.12ｇとトリエ
チルアミン0.048ｇに加える。この混合物に、
相ついでTHF5ml中のHOBT73mg、次いで
THF ml中のDCC（トシレート）0.2ｇを加え
る。得た溶液を室温で12時間かきまぜる。混合
物を実施例29と同様に処理する。得た油（98
mg）をシリコンゲルのカラム（溶離液
CH3OH／CHCl32／98）上でクロマトグラフ
イーに附する。油64mgを得た。 Rf0.28（CHCl3／MeOH、９／１中）；収率30
％；NMR一致。 実施例 44 Ｎ−（Ｎ−ヒドロキシ−３−ホルムアミド−２
−ベンジルプロパノイル）−グリシンイソアミ
ルアミド（誘導体36） 前述の化合物60mgを実施例32と同様に水添す
る。白色固体33mgを得た。 収率70％；Rf0.52（CHCl3／MeOH、９／１
中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 45 Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシ−３−ホルムアミド
−２−ベンジルプロパノイル）−グリシンベン
ジルエステル（誘導体37） 乾燥THF20mlに溶解した実施例43bの誘導体
0.15ｇを実施例45cと同様の条件下にグリシンベ
ンジルエステルトシレート0.16ｇと反応させる。
相ついで洗浄した後、粘稠油0.21ｇを得た。 収率97％；Rf0.7（(b)中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ
一致。 実施例 46 Ｎ−（Ｎ−ヒドロキシ−３−ホルムアミド−２
−ベンジルプロパノイル）−グリシン（誘導体
38） 前述の化合物0.19ｇを実施例32の条件下に常圧
で水添する。白色固体103mgを得た。 M.P.182℃；Rf0.52（(A)中）。 実施例 47 Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシ−３−ホルムアミド
−２−ベンジルプロパノイル）−グリシンメチ
ルエステル（誘導体39） 実施例43bの化合物0.6ｇを実施例29のペプチド
カツプリングの条件下にグリシンメチルエステル
（塩酸塩）0.24ｇと反応させる。通常の処理後、
油0.36ｇを得た。 収率50％；Rf0.77（CHCl3／CH3OH、９／１
中）。 この化合物は次いで精製することなく実施例48
の誘導体調製に用いる。 実施例 48 Ｎ−（Ｎ−ヒドロキシ３−ホルムアミド−２−
ベンジルプロパノイル）−グリシンメチルエス
テル（誘導体40） 実施例47の誘導体0.30ｇを実施例32と同様に常
圧で水添する。白色固体226mgを得た。 収率98％；Rf0.51（CHCl3／CH3OH、５／１
中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 49 ａ ３−（Ｎ−ベンジルオキシアセトアミド）−２
−ベンジルプロパン酸 実施例43aの化合物0.4ｇをピリジン７mlに溶
解する。無水酢酸0.7mlを０℃で加える。室温
で５時間かきまぜた後、混合物を真空で濃縮乾
固し、エチルエーテルですりつぶす。傾斜後、
粘稠油0.412ｇを得た。 Rf；0.69（CHCl3／CH3OH、５／１中）；収
率93％；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 ｂ Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシ−３−アセトアミ
ド−２−ベンジルプロパノイル）−グリシンベ
ンジルエステル（誘導体41） 前述の化合物0.52ｇを乾燥THF20mlに溶解
し、ペプチドカツプリングの条件下にグリシン
ベンジルエステルトシレート0.56ｇで処理す
る。実施例29と同様な処理後、樹脂（laC）
0.42ｇを得た。 Rf；0.81（CHCl3／CH3OH、５／１中）；収
率53％；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 50 Ｎ−（Ｎ−ヒドロキシ−３−アセトアミド−２
−ベンジルプロパノイル）−グリシン（誘導体
42） 前述の化合物0.2ｇを実施例32と同様に常圧で
水添する。白色固体120mgを得た。 収率100％；M.P.176℃；Rf0.5（(A)中）；
NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 51 Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシ−３−アセトアミド
−２−ベンジルプロパノイル）−グリシンベン
ジルアミド（誘導体43） 実施例49aの化合物0.4ｇを実施例29の条件下に
ベンジルアミドグリシントリフルオロアセテート
0.35ｇとカツプリングさせる。通常の処理後、固
体0.28ｇを得た。 M.P.82℃；収率46％；Rf0.73（CHCl3／
CH3OH、５／１中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 52 Ｎ−（Ｎ−ヒドロキシ−３−アセトアミド−２
−ベンジルプロパノイル）−グリシンベンジル
アミド 前述の化合物0.2ｇを実施例32の条件下に常圧
で水添する。処理後、白色結晶136mgを得た。 M.P.147℃；収率84％；Rf0.58（CHCl3／
CH3OH中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 53 Ｎ−（３−エトキシカルボニル−２−ベンジル
プロパノイル）−グリシンｔ−ブチルエステル S.G.COHEN（U.A.C.S.，90，3495−3502、
1968）により作つた３−エトキシカルボニル−２
−ベンジルプロパン酸７ｇ（0.03モル）を乾燥
THF30mlと無水DMF10mlの混合物に溶解する。
０℃でかきまぜながら相ついでTHF10ml中のグ
リシンｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテー
ト7.5ｇとトリエチルアミン3.1ｇ、次いでTHF20
ml中のHOBT4.02ｇとPCC5.40ｇを加える。混合
物を室温で12時間かきまぜ、生成DCUを過し、
真空で濃縮乾固する。シロツプ状残留物が得ら
れ、これをAcOEt100mlで取上げる。DCUの新し
い沈殿を過し、有機相を10％のクエン酸20mlで
３回、10％のNaHCO320mlで３回、次いで水30
mlで１回洗浄する。溶液を乾燥し真空蒸発させて
淡黄色油を得た。 Rf0.61（(B)中）；収量8.1ｇ；収率82％；NMR：
Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 54 Ｎ−（３−カルボキシ−２−ベンジルプロパノ
イル）−グリシンｔ−ブチルエステル 前述の化合物５ｇをCH3OH5ml、水20mlの混
合物10mlに溶解する。NaOH1mlを加え、混合物
を室温で４時間かきまぜる。僅かに不溶性の部分
を別し、エーテル50mlで１回抽出する。アルカ
リ水相をNHClでPH１−２の酸性にし、AcOEt2
mlで３回抽出する。有機相を合し、水20mlで２回
洗浄し、次いで乾燥し、真空で蒸発乾固する。白
色固体が得られ、これをMcOH／EtOH、20／80
中で再結晶する。 収量4.0ｇ；収率87％；M.P.92−95℃；Rf0.76
（(A)中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 55 Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシ−３−カルバモイル
−２−ベンジルプロパノイル）−グリシンｔ−
ブチルエステル（誘導体45） 上述の誘導体2.0ｇ（6.5ミリモル）をTHF20ml
とDMF50mlに溶解する。CHCl310ml中のO.ベン
ジルヒドロキシルアミン塩酸塩1.0ｇを加え、次
に相ついでトリエチルアミン0.65ｇ、HOBT1ｇ、
H2O及びCHCl310mlに溶解したDCC1.25ｇを加え
る。混合物を室温で12時間かきまぜ、DCUを
過し、真空で蒸発乾固し、AcOEt50mlで取上げ、
洗浄を実施例29と同様に行なう。かくして無色油
2.1ｇを得た。 収率80％；Rf0.38（(B)中）。 この油をついで精製することなく、下記の工程
に用いる。 NMR一致。 実施例 56 Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシ−３−カルバモイル
−２−ベンジルプロパノイル）−グリシン（誘
導体46） 前述の化合物0.5ｇをアニソール0.1mlの存在下
にTFA2mlに溶解する。混合物を０℃で30分間、
次いで室温で１時間かきまぜる。次いで、真空で
蒸発乾固する。得た油を乾燥エーテル10mlで３回
すりつぶす。乾燥エーテル10mlを５回用いた後、
ゴム状沈殿が現われる。得た粉末をEtOH中で結
晶化する。白色結晶。 M.P.176℃；収量0.21ｇ；収率51％；NMR：
Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 57 Ｎ−（Ｎ−ヒドロキシ−３−カルバモイル−２
−ベンジルプロパノイル）−グリシン（誘導体
47） 前述の化合物0.15ｇを実施例32の条件下に常圧
で水添する。結晶化した白色固体0.11ｇを得た。 M.P.252℃；収率100％；Rf0.61（(A)中）；
NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 58 Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシ−３−カルバモイル
−２−ベンジルプロパノイル）−グリシンベン
ジルアミド（誘導体48） ３−エトキシカルボニル−２−ベンジルプロパ
ン１ｇを乾燥THF30mlと無水DMF10mlの混合物
に溶解する。グリシンベンジルアミドトリフルオ
ロアセテート1.2ｇをかきまぜなしに加える。実
施例29の条件下にカツプリングを行なわせる。通
常の洗浄後、徐々に結晶化する油1.5ｇを得た。 M.P.62℃；収量0.92ｇ；収率76％；Rf0.52（(B)
中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 59 Ｎ−（Ｎ−ヒドロキシ−３−カルバモイル−２
−ベンジルプロパノイル）−グリシンベンジル
アミド（誘導体49） 前述の化合物0.3ｇを実施例32の条件下に常圧
で水添する。白色固体0.12ｇを得た。 M.P.207℃；W0.12；収率50％；NMR：Ｃ，
Ｈ，Ｎ一致。 実施例 60 ａ ２−（Ｎ−ベンジルオキシベンジルカルボキ
サミド）−３−フエニルプロパン酸 Ｎ−ベンジルオキシフエニルアラニン
（KOLASA、tetrahedron、30，3591−3595、
1974）２ｇを水10mlとNaOH10mlの混合物に
入れる。フエニルアセチルクロライド1.0ｇを
０℃で加える。混合物をエーテル20mlで１回抽
出し、水相を2NHClでPH２の酸性にし、エー
テル10mlで３回抽出し、乾燥し、真空で蒸発さ
せる。結晶1.7ｇを得た。 M.P.112℃；収率72％；Rf0.42（(B)中）；
NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 ｂ Ｎ−〔２−（Ｎ−ベンジルオキシベンジルカル
ボキサミド）−３−フエニルプロパノイル〕−グ
リシンベンジルエステル（誘導体50） 前述の化合物１ｇを乾燥THF20mlに溶解する。
THF10ml及びCHCl310ml中の、グリシンベンジ
ルエステルトシレート0.87ｇ及びトリエチルアミ
ン0.27ｇの混合物を加える。０℃で５分間かきま
ぜた後、実施例29のペプチドカツプリングの条件
下に、０℃で相ついでHOBT1ml、水及びDCC1
mlを加える。12時間後、通常の処理を行なう。シ
リカのカラム（CHCl3／CH3OH、80／20）上で
のクロマトグラフイーにより精製して無色の油
1.3ｇを得た。 収率91％；Rf0.65（同一溶媒中）；NMR：Ｃ，
Ｈ，Ｎ一致。 実施例 61 Ｎ−〔２−（Ｎ−ヒドロキシベンジルカルボキサ
ミド）−３−フエニルプロパノイル〕−グリシン
（誘導体51） 前述の化合物１ｇを実施例32と同様に常圧で水
添する。白色結晶（EtOH）0.42ｇを得た。 収率62％；M.P.125℃；Rf0.34（(B)中）；
NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 62 ａ ２−（Ｎ−ベンジルオキシ−β−トリフルオ
ロエチルカルボキサミド）−３−フエニルプロ
パン酸 Ｎ−ベンジルオキシフエニルアラニン２ｇを
実施例60aと同様にトリフルオロメチル酢酸ク
ロライド1.10ｇで処理する。徐々に結晶化する
油1.5ｇを得た。 M.P.82℃；収率53％；Rf0.21（(B)中）；
NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 ｂ Ｎ−２−〔（Ｎ−ベンジルオキシ−β−トリフ
ルオロエチルカルボキサミド）−３−フエニル
プロパノイル〕−グリシンベンジルエステル
（誘導体52） 前述の化合物１ｇを実施例29のペプチドカツ
プリングの条件下にグリシンベンジルエステル
トシレート0.9ｇとカツプリングさせる。通常
の処理後、ペースト状固体1.1ｇが得られ、こ
の固体を前精製せずに下記の実験に用いた。 Rf0.42（(B)中）。 実施例 63 Ｎ−〔２−（Ｎ−ヒドロキシ−β−トリフルオロ
エチルカルボキサミド）−３−フエニルプロパ
ノイル〕−グリシン（誘導体53） 前述の化合物0.5ｇを通常の条件（実施例32）
下に水添する。白色固体0.25ｇを得た。 M.P.208℃；収率83％；Rf0.64（(A)中）。 実施例 64 Ｎ−〔２−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ｐ−フル
オロベンジルカルバモイル）−３−フエニルプ
ロパノイル〕−グリシンベンジルエステル（誘
導体54） 実施例35bの化合物0.5ｇを乾燥THF30mlに溶
解する。当量（0.084ｇ）の、新しく作つたナト
リウムエチレートを加える。この混合物を窒素気
流下に室温で10時間かきまぜ、次いでｐ−フルオ
ロベンジルクロライド0.14ｇを徐徐に加え、混合
物を室温で10時間放置し、次いで２時間還流させ
る。このものを濃縮乾固し、AcOEtで取上げ、
水洗、乾燥し、真空蒸発させる。無色油0.12ｇを
得、これをシリカゲルのカラム（溶離液CHCl3／
Et2O、50／50）上を通して精製する。 Rf0.75（(B)中）。 実施例 65 Ｎ−〔２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｐ−フルオロ
ベンジルカルバモイル）−３−フエニルプロパ
ノイル〕−グリシン（誘導体55） 前述の化合物0.08ｇを実施例32と同様に常圧で
水添する。白色固体0.035ｇを得た。 M.P.164℃；Rf0.12（(A)中）；NMR：Ｃ，Ｈ，
Ｎ一致。 実施例 66 Ｎ−〔Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ｐ−フルオロ
ベンジル−３−カルバモイル−２−ベンジルプ
ロパノイル〕−グリシンｔ−ブチルエステル
（誘導体56） 実施例55の化合物0.5ｇを実施例64と同様にｐ
−フルオロベンジルクロライドで処理する。処理
後、油（Rf＝0.55（(B)中））0.42ｇを得、これを次
に精製することなく実施例74の化合物調製用に使
用する。 実施例 67 Ｎ−〔３−（Ｎ−ベンジルオキシＮ−ｐ−フルオ
ロベンジルカルバモイル）−２−ベンジルプロ
パノイル〕−グリシン（誘導体57） 前述の化合物0.42ｇを０℃のTEA1mlに溶解す
る。溶液をかきまぜることなく30分間放置し、真
空蒸発させる。残留油を乾燥エーテル10mlで10回
洗浄して中性のPHにする。吸湿性白色粉末を得
た。 Rf0.75（(B)中）；収量0.30ｇ；収率80％；NMR
一致。 実施例 68 Ｎ−〔３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｐ−フルオロ
ベンジルカルバモイル）−２−ベンジルプロパ
ノイル〕−グリシン（誘導体58） 前述の化合物0.3ｇを実施例32と同様に水添す
る。結晶化固体0.15ｇを得た。 M.P.212℃；収率62％；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一
致。 実施例 69 ａ ３−（Ｎ−ベンジルオキシ−ｐ−フルオロベ
ンジルカルボキサミド）−２−ベンジルプロパ
ン酸 実施例43aの化合物５ｇを実施例60と同様に
ｐ−フルオロフエニルアセチルクロライド3.05
mlと縮合させる。通常の処理後、淡黄色結晶
3.8ｇを得た。 M.P.96℃；収率51％；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一
致。 ｂ Ｎ−〔３−（Ｎ−ベンジルオキシ−ｐ−フルオ
ロベンジルカルボキサミド）−２−ベンジルプ
ロパノイル〕グリシン（誘導体59） 前述の化合物３ｇを実施例29と同様にグリシ
ンベンジルエステルトシレート2.32ｇと縮合さ
せる。油3.52ｇを得、この油を精製することな
く実施例70の化合物の調製用に用いる。 実施例 70 Ｎ−〔３−（Ｎ−ヒドロキシ−ｐ−フルオロベン
ジルカルボキサミド）−２−ベンジルプロパノ
イル〕−グリシン（誘導体60） 実施例69bの化合物３ｇを実施例32の条件下に
常圧で水添する。EtOH中で結晶化後、白色固体
1.10ｇを得た。 M.P.174℃；収率54％；Rf0.32（(A)中）；
NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 71 ａ ３−（Ｎ−ベンジルオキシ−β−トリフルオ
ロエチルカルボキサミド）−２−ベンジルプロ
パン酸 実施例43aの化合物３ｇを実施例60と同様に
トリフルオロメチル酢酸クロライド1.54ｇと縮
合させる。黄色結晶3.12ｇを得た。 M.P.64℃；収率76％；Rf0.45（(B)中）；
NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 ｂ Ｎ−〔３−（Ｎ−ベンジルオキシトリフルオロ
メチルアセトアミド）−２−ベンジルプロパノ
イル〕−グリシンベンジルエステル（誘導体61） 前述の化合物２ｇを実施例29と同様にグリシ
ンベンジルエステルトシレート1.7ｇと縮合さ
せる。黄色油1.62ｇを得、これを次いで精製す
ることなく実施例72の化合物の調製用に用い
る。 実施例 72 Ｎ−〔３−（Ｎ−ヒドロキシトリフルオロメチル
アセトアミド）−２−ベンジルプロパノイル〕−
グリシン（誘導体62） 実施例71の化合物１ｇを実施例32の条件下に常
圧で水添する。AcOEt中で結晶化後、淡黄色固
体0.62ｇを得た。 M.P.131℃；収率92％；Rf0.44（(A)中）；
NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 73 Ｎ−（Ｎ−ヒドロキシ−３−ホルムアミド−２
−ベンジルプロパノイル）−グリシンｐ−フル
オロベンジルアミド（誘導体63） 実施例45bの化合物0.6ｇをペプチドカツプリン
グの条件（実施例29）下にグリシンのｐ−フルオ
ロベンジルアミド0.4ｇと反応させる。通常の処
理後に、油0.46ｇを得た。 収率50％；Rf0.72（CHCl3／CH3OH、５／１
中）。 次いでこの化合物を実施例32と同様に常圧で水
添する。白色固体360mg（Rdt95％）を得た。 M.P.175℃；Rf0.53（CHCl3／CH3OH、５／１
中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 74 Ｎ−（Ｎ−ヒドロキシ−３−ホルムアミド−２
−ベンジルプロパノイル）−トリプトフアンｐ
−フルオロベンジルアミド（誘導体64） 実施例45bの化合物0.6ｇをペプチドカツプリン
グの条件（実施例29）下にトリプトフアンのｐ−
フルオロベンジルアミド0.6ｇと反応させる。通
常の処理後、油0.54ｇを得た。 収率50％；Rf0.7（CHCl3／CH3OH、５／１
中）。 この化合物0.50ｇをついで精製することなく実
施例32と同様に常圧での水添に用いた。白色固体
395mgを得た。 収率95％；Rf0.52（CHCl3／CH3OH、５／１
中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 75 Ｎ−（Ｎ−ヒドロキシ−３−ホルムアミド−２
−ベンジルプロパノイル）−アラニンｐ−フル
オロベンジルアミド（誘導体65） 実施例45bの化合物0.600ｇをペプチドカツプリ
ングの条件下（実施例29）下にアラニンｐ−フル
オロベンジルアミド0.20ｇと反応させる。通常の
処理後、油0.38ｇを得た。 収率55％；Rf0.79（CHCl3／CH3OH、５／１
中）。 この化合物0.35ｇをついで精製することなく実
施例32と同様に常圧での水添に用いる。白色固体
220mgを得た。 Rf0.58（CHCl3／CH3OH、５／１中）；
NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 76 〔２−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−３−フ
エニルプロパノイル〕−ロイシンｐ−フルオロ
ベンジルアミド（誘導体66） 実施例35aの化合物0.600ｇを実施例34の条件下
にロイシンｐ−フルオロベンジルアミド0.50ｇと
カツプリングさせる。処理後、無定形白色固体
（収率75％）730mgを得た。 この化合物0.700ｇを実施例32の条件下に水添
する。不安定な白色固体化合物520mgを得た。 収率90％；M.P.175℃；Rf0.48。 実施例 77 Ｎ−（Ｎ−ヒドロキシ−２−ホルムアミド−３
−ペンタフルオロフエニルプロパノイル）−グ
リシンブチルエステル（誘導体67） ペンタフルオロベンズアルデヒド９ｇを
Organic Synthesis vol.m.p.377に記載の方法に
よりマロン酸ジエチル７ｇに縮合させる。ジエチ
ルペンタフルオロベンジルマロネート10ｇ（69
％）を得、これを炭素上パラジウムの存在下に常
圧で水添してジエチルペンタフルオロベンジルマ
ロネートにした（92％）。 フランス特許8008601に記載のベンジルアクリ
ル酸の製法を用いて、ペンタフルオロベンジルア
クリル酸を得た。後者の化合物は実施例45と46に
記載の方法により３−（Ｎ−ベンジルオキシホル
ムアミド）−２−ペンタフルオロベンジルプロパ
ン酸を与えた。後者の化合物を、実施例49の方法
及び実施例32の条件下の接触水添によりグリシン
ブチエステルと縮合させて、実施例77の誘導体を
得た。白色固体 Rf0.53（CHCl3／CH3OH、５／１中）、；M.
P.55℃；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 78 ａ Ｎ−ベンジルオキシ−２−ホルムアミド−１
−ベンジルエチルアミン 実施例43bの化合物１ｇを、Ninomiya et al
（Chem.Pharm.Bull.22、1398（1974）の方法に
より、トリエチルアミンの存在下にベンゼン中
のジフエニルホスホルアジドで、ついでｔ−ブ
チルアルコールで処理して、淡黄色油状化合物
610mg（50％）を得た。 この油をトリフルオロ酢酸で処理したとこ
ろ、実施例78aのトリフルオロアセテート540
mg（85％）を生じた。白色結晶。 M.P.125℃；Rf0.42（４／１／１）。 ｂ 〔Ｎ−ホルミル−Ｎ−ベンジルオキシ−
N′(2)−ベンジルオキシカルボニル）アセチル〕
−１，２−ジアミノ−２−ベンジルエタン（誘
導体68） 実施例78aのトリフルオロアセテート500mg
を、ペプチドカツプリングの慣用法（実施例
43c）によりDCC／HOBTの存在下にマロン酸
モノベンジルエステル245mgとカツプリングさ
せる。相つぐ洗浄後、粘稠、無色の油500mgを
得た。 収率90％；Rf0.55（CH3Cl／MeOH、５／１
中）。 実施例 79 〔Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−N′−（２−
カルボキシ）アセチル〕−１，２−ジアミノ−
２−ベンジルエタン（誘導体69） 前述の化合物300mgを実施例32の条件下に常圧
で水添する。白色固体160mgを得た。 M.P.182℃（90％）；Rf0.20（CHCl3／MeOH／
酢酸、９／１／0.5中）。 実施例 80 〔Ｎ−ホルミル−β−ベンジルオキシ−N′−
（２−ベンジルカルボキサミド）アセチル〕−
１，２−ジアミノ−２−ベンジルエタン（誘導
体70） 実施例78aのトリフルオロアセテート500mgを
実施例43cの方法によりDCC／HOBTの存在下に
マロン酸モノベンジルアミド245mgとカツプリン
グさせる。 相つぐ洗浄後に、徐々に結晶化する粘稠、無色
の油510mgを得た。 収率91％；Rf0.40（CHCl3／MeOH／酢酸、
９／１／0.5中）。 実施例 81 〔Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−N′−（２−
ベンジルカルボキサミド）アセチル〕−１，２
−ジアミノ−２−ベンジルエタン（誘導体71） 前述の化合物300mgを実施例32の条件下に常圧
で水添する。白色固体215mg（90％）を得た。 M.P.145℃；Rf0.30（CHCl3／MeOH／酢酸、
９／１／0.5中）。 実施例 82 ａ ２−メチレン−３−β−インドリルプロパン
酸 １／ Organic Synthesis.vol.2、pp279により
２−クロロメチルインドールをマロン酸ジエ
チルに作用させて得たβ−インドリルメチル
マロン酸のモノケン化により得た２−カルボ
キシ−３−β−インドリルプロパン酸エチル
エステル2.61ｇ（0.01モル）を、30％ホルマ
リン2.23ｇとジエチルアミン0.73ｇと共に、
Mannick（Ber57、1116（1924））により室温
で24時間かきまぜる。水５mlを加え、有機相
をエーテル50mlで３回抽出する。有機相を相
ついで0.5N HCl20mlで、次いで水20mlで、
最後に食塩飽和溶液20mlで洗浄する。生成物
をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固する。徐々に
結晶化する淡黄色を得た。 M.P.40〜60℃；収量2.10ｇ；Rf0.89
（CHCl3／EtOH、９／１中）；NMR一致。 ２／ 前述のエステル２ｇをエタノール20mlに
溶解し、1.2当量の1N NaOH溶液と共に室
温で20時間かきまぜる。生成物を蒸発乾固
し、水20mlで取上げ、エーテルで１回抽出す
る。水相を2N HClでPH２の酸性にする。こ
のものをエーテル50mlで２回抽出し、水洗
し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。 得た淡黄色油はプレート中で結晶になる。 M.P.101〜108℃；収量1.6ｇ；Rf0.40
（CHCl3／MeOH、７／３中）；Ｃ，Ｈ，Ｎ。 ｂ ３−（Ｎ−ベンジルオキシホルムアミド）−２
−（β−インドリルメチル）プロパン酸 １／ ３−ベンジルオキシアミノ−２−β−イ
ンドリルメチルプロパン酸の調製 CH3OH20mlに溶解したＯ−ベンジルヒド
ロキシルアミン1.12ｇ（0.009モル）を室温
で、CH3OH20mlに溶解した実施例82a−２
の化合物1.5ｇ（0.008モル）に加える。混合
物を５時間還流させる。次いで実施例43と同
様に処理する。得た油は結晶化する。 M.P.67℃；収量1.4ｇ；Rf0.23（CHCl3／
MeOH、９／１中）；NMR一致。 ２／ 前述の化合物1.3ｇをHCO2H17mlに加
え、次いで混合物を実施例35の条件下に処理
し、抽出する。結晶化しない粘稠油を得た。 Rf0.4（CHCl3／CH3OH、９／１中）；収量
0.7ｇ。NMRは一致し、生成物を精製せずに
下記の反応に使用する。 ｃ Ｎ−〔３−（Ｎ−ベンジルオキシホルムアミド
−２−β−インドリルメチルプロパノイル〕−
グリシンベンジルエステル（誘導体72） 乾燥THF50mlに溶解した、工程(b)で得た化
合物0.5ｇを実施例43cによりグリシンベンジル
エステルトシレート0.4ｇとカツプリングさせ
る。通常の相つぐ処理後、褐色油0.66ｇを得
た。 Rf0.57（CHCl3／MeOH、９／１中）；NMR
一致。 実施例 83 Ｎ−〔３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−２
−β−インドリルメチルプロパノイル〕−グリ
シン（誘導体73） 実施例82の化合物0.55ｇを実施例32の条件下に
常圧で水添する。白色固体0.42ｇを得た。 M.P.228℃；Rf0.38（(A)中）。 実施例 84 Ｎ−〔３−（Ｎ−ベンジルオキシホルムアミド）
−２−イソブチルプロパノイル〕−グリシンベ
ンジルエステル（誘導体74） ａ 塩化イソブチルをマロン酸ジエチルに作用さ
せ、次いでモノケン化して得たマロン酸イソブ
チルエチルモノエステル3.12ｇ（0.017モル）
を30％ホルマリン1.5ｇとジエチルアミン1.24
ｇと共に室温で24時間かきまぜる。実施例82a
−１と同様に処理した後、油2.8ｇを得た。 Rf0.92（CHCl3／MeOH、９／１中）；NMR
一致。 この油を粗のまま下記の工程に使用する。 ｂ 前述のエステル2.5ｇをエタノール20mlに溶
解し実施例82a−２の条件によりケン化する。
淡黄色固体1.8ｇを得た。 M.P.65℃；NMR一致、Ｃ，Ｈ，Ｎは２−イ
ソブチルアクリル酸と一致した。 ｃ ２−イソブチルアクリル酸1.5ｇを実施例82b
−１に依りＯ−ベンジルヒドキシルアミンと縮
合させる。得た油はNMRスペクトルが一致し
た。 収量1.6ｇ；Rf0.18（CHCl3／MeOH中）。 ｄ 前述の油1.5ｇとHCO2H16mlに加え混合物を
実施例35と同様に処理する。得た油はNMRス
ペクトルが一致し、下記のペプチド縮合に使用
される。 収量1.35ｇ；Rf0.31（CHCl3／MeOH中）。 ｅ 前述の化合物1.07ｇをTHFに溶解してグリ
シンベンジルエステルトシレート1.20ｇとカツ
プリングさせ、次いで混合物を実施例43cと同
様に処理する。実施例84の化合物1.84ｇを得
た。溶離液としてCHCl3／MeOH、８／２の
混合物を用いてシリカゲルのカラム上のクロマ
トグラフイにより純粋で淡黄色油を得た。 NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致；Rf0.34（CHCl3／
MeOH、９／１中）。 実施例 85 Ｎ−〔３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−２
−イソブチルプロパノイル〕−グリシン（誘導
体75） 前述の化合物1.2ｇを実施例32の条件下に常圧
で水添して白色固体0.62ｇを得た。 M.P.164〜170℃；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 86 ａ ２−Ｎ−ベンジルオキシカルバモイル−３−
イソプロピルプロパン酸 実施例84aに依り作つたマロン酸イソブチル
エチルモノエステル２ｇ（0.0106モル）をペプ
チド合成の条件（実施例29）下にｏ−ベンジル
ヒドロキシルアミン塩基1.30ｇとカツプリング
させる。通常の処理後、無色油を得、これをエ
タノール中で５℃で５時間1N NaOHでケン化
する。酸性にした後、エーテルで抽出し、蒸発
乾固して白色固体を得た。 収量2.1ｇ；M.P.161℃（EtOH）；NMR：
Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 ｂ Ｎ−〔２−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイ
ル）−３−イソプロピルプロパノイル〕−グリシ
ンベンジルエステル（誘導体76） 前述の化合物1.5ｇを実施例33bの条件に依り
グリシンベンジルエステルトシレート2.2ｇと
カツプリングさせる。処理後、淡黄色固体1.2
ｇを得た。 M.P.50〜60℃；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 87 Ｎ−〔２−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−３
−イソプロピルプロパノイル〕−グリシン（誘
導体77） 前述の化合物１ｇを実施例32と同様に常圧で水
添する。白色固体527mgを得た。 M.P.147〜151℃（H2O）；Rf0.38（(A)中）；
NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 88 α−ｔ−ブチル−β−エチルベンザルサクシネ
ート β−エチル−α−ベンザルサクシネート５ｇを
イソブチレン20mlに溶解する。室温で24時間かき
まぜた後、混合物にエーテルを加える。有機溶液
を４％重炭酸塩と水で洗浄し、ついでNa2SO4で
乾燥し、乾燥状態にして油4.96ｇを得た。 収率80％；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致；Rf0.9
（CHCl3／CH3OH、９／１中）。 実施例 89 α−ベンザルコハク酸モノｔ−ブチレート 前述の化合物4.5ｇをエタノール50mlに溶解す
る。溶液を０℃に冷却しＮ NaOH34mlを加え
る。０℃で１時間、室温で一夜かきまぜた後、混
合物を真空蒸発させ、残留物を水30mlで取上げ
る。2N HClを加えてPHを１とし、生成物をエー
テルで抽出する。有機溶液を水洗し、Na2SO4で
乾燥し、真空蒸発させる。クリーム色結晶4.07ｇ
を得た。 収率80％；M.P.114℃；Rf0.51（CHCl3／
CH3OH、９／１中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 90 前述の化合物４ｇをペプチドカツプリングの条
件下にベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩2.43ｇ
と反応させる。通常の処理後、粘稠油5.49ｇを得
た。 収率98％；Rf0.52（CHCl3／CH3OH、９／１
中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 91 前述の化合物５ｇをTFA14mlの存在下に、０
℃で３時間かきまぜる。生成物を真空蒸発させ
る。得た油を乾燥エーテルで多数回すりつぶし
て、ゴム状固体3.4ｇを得た。 収率80％；Rf0.8（ブタノール／酢酸／水、４／
１／１中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 92 誘導体 78 上述の化合物3.3ｇをグリシンメチルエステル
塩酸塩1.33ｇの存在下にペプチドカツプリング条
件下におく。通常の処理後、白色粉末3.53ｇを得
た。 収率87％；M.P.102℃；Rf0.65（CHCH3／
CH3OH、９／１中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 93 誘導体 78 前述の化合物3.5ｇをメタノールと水の３／１
混合物30mlに溶解する。Ｎ NaOH11mlを０℃
に冷却した上記溶液に加える。０℃で１時間、室
温で３時間かきまぜた後、PHをＮ HClで１にす
る。生成物をエーテルで抽出する。有機溶液を水
洗し、Na2SO4で乾燥し、真空蒸発させる。得た
粉末をエーテル中で結晶化させて白色結晶8.75ｇ
を得た。 収率82％；M.P.171℃；Rf0.83（ブタノール／
酢酸／水、４／１／１中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ
一致。 実施例 94 誘導体 80 上述の化合物0.35ｇをメタノールに溶解し、木
炭上のパラジウムの存在下に常圧で３時間かきま
ぜる。触媒を過後、溶媒を真空蒸発させて粘稠
油0.24ｇを得た。 収率90％；Rf0.54（ブタノール／酢酸／水、
４／１／１中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 95 誘導体 81 実施例93の化合物300mgを２−ジメチルアミノ
エタンの存在下にペプチドカツプリング条件下に
おく。通常の処理後、油317mgを得た。 Rf0.55（CHCl3／CH3OH、９／１中）；収率89
％；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 96 誘導体 82 上述の化合物310mgを実施例７の化合物の条件
下に水添してペースト状固体を得た。このものは
メタノール中で結晶化して白色結晶となつた。 収量192mg；収率80％；Rf0.42（CHCl3／
CH3OH／CH3COOH、９／１／0.5中）；NMR：
Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 97 誘導体 83 上述の化合物100mgをアセトニトリル0.5mlに溶
解する。この溶液に０℃でH2O230％水溶液0.05
mlを加える。室温で24時間かきまぜた後、ブタノ
ール10mlとNaCl5％水溶液を加える。有機溶液を
水洗し、ついで真空蒸発させて、粘稠油84mgを得
た。 収率80％；Rf0.13（ブタノール／酢酸／水、
４／１／１中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 98 誘導体 84 上述の化合物0.5ｇをベンジル−ヒドロキシプ
ロリンメチルエステル塩酸塩の存在下にペプチド
カツプリングの条件下におく。通常の処理後、油
515mgを得た。 収率90％；Rf0.33（CHCl3／CH3OH、９／１
中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 99 誘導体 85 上述の化合物500mgを実施例６の化合物の条件
下にケン化して気泡体（foam）405mgを得た。 収率83％；Rf0.53（CHCl3／CH3OH、７／３
中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 100 誘導体 86 上述の化合物400mgを実施例94の化合物の条件
下に水添して樹脂状生成物252mgを得た。 収率92％；Rf0.31（CHCl3／CH3OH／
CH3COOH、９／１／0.5中）；NMR：Ｃ，Ｈ，
Ｎ一致。 実施例 101 誘導体 87 実施例93の化合物350mgをペプチドカツプリン
グの条件下にメチオニロール128mgと結合させて
油401mgを得た。 収率87％；Rf0.28（CHCl3／CH3OH、７／３
中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 102 誘導体 88 上述の化合物350mgを実施例94の化合物の条件
下に水添して油257mgを得た。 収率90％；Rf0.30（ブタノール／酢酸／水、
４／１／１中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 103 誘導体 89 上述の化合物150mgを実施例96の化合物の条件
下に処理して粘稠油156mgを得た。 収率75％；Rf0.20（CHCl3／CH3OH、７／３
中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 104 β−エチルα−ベンザルサクシネート１ｇをペ
プチドカツプリングの条件下にグリシンメチルエ
ステル塩酸塩715mgと結合させて油1.48ｇを得た。 収率100％；Rf0.82（CHCl3／CH3OH、９／１
中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 105 上述の化合物1.4ｇを実施例93の化合物の条件
下にアルカリ加水分解に附して、粘稠油1.06ｇを
得た。 収率83％；Rf0.77（ブタノール／酢酸／水、
４／１／１中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 106 誘導体 90 前述の化合物１ｇをペプチドカツプリングの条
件下にＮ−メチルベンジルヒドロキシルアミント
リフルオロアセテート802mgと結合させて油を得、
これを結晶化させて白色結晶984mgを得た。 収率70％；M.P.125℃；Rf0.69（CHCl3／
CH3OH、９／１中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 107 誘導体 91 前述の化合物900mgを実施例94の化合物の条件
下に処理して、油状生成物651mgを得た。 収率91％；Rf0.59（CHCl3／CH3OH、９／１
中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 108 誘導体 92 前述の化合物600mgを実施例91の化合物の条件
下に加水分解して粘稠油393mgを得た。 収率98％；Rf0.22（CHCl3／CH3OH／
CH3COOH、９／１／0.5中）；NMR：Ｃ，Ｈ，
Ｎ一致。 実施例 109 誘導体 93 実施例104の化合物500mgをペプチドカツプリン
グの条件下にｏ−アセチル−ヒドロキシルアミン
117mgと結合させて粘稠油526mgを得た。 収率89％；Rf0.65（CHCl3／CH3OH、９／１
中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 110 誘導体 94 前述の化合物500mgを実施例４の化合物の条件
下に加水分解してペースト状生成物332mgを得た。 収率78％；Rf0.63（ブタノール／酢酸／水、
４／１／１中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 111 誘導体 95 前述の化合物300mgを実施例７の化合物の条件
下に水添して油状生成物280mgを得た。 収率93％；Rf0.60（ブタノール／酢酸／水、
４／１／１中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 112 実施例104の化合物500mgをペプチドカツプリン
グの条件下にｏ−ベンジル−ヒドロキシルアミン
190mgと結合させて粘稠油564mgを得た。 収率85％；Rf0.54（CHCl3／CH3OH、９／１
中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 113 誘導体 96 前述の化合物500mgを実施例４の化合物の条件
下にトリフルオロ酢酸で処理して気胞体生成物
349mgを得た。 収率77％；Rf0.6（ブタノール／酢酸／水、４／
１／１中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 114 誘導体 97 前述の化合物300mgを実施例94の化合物の条件
下に水添して油状生成物268mgを得た。 収率89％；Rf0.55（ブタノール／酢酸／水、
４／１／１中）。 実施例 115 実施例89の化合物366mgをペプチドカツプリン
グの条件下にグリシンメチルエステルパラトキシ
レート471mgと結合させて流動状油570mgを得た。 収率100％；Rf0.83（CHCl3／CH3OH、９／１
中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 116 前述の化合物500mgを実施例91の化合物の条件
下にトリフルオロ酢酸で処理して白色粉末302mg
を得た。 M.P.145℃；収率70％；Rf0.16（CHCl3／
CH3OH、９／１中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 117 誘導体 98 前述の化合物300mgをペプチドカツプリングの
条件下にｏ−ベンジル−ヒドロキシルアミン塩酸
塩150mgと結合させて白色結晶81mgを得た。 M.P.151℃；収率60％；Rf0.5（CHCl3／
CH3OH、９／１中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 118 前述の化合物78mgを実施例94の化合物の条件下
に水添して白色生成物46mgを得た。 M.P.129℃；収率97％；Rf0.38（ブタノール／
酢酸／水、４／１／１中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ
一致。 実施例 119 Ｎ−Ｎ−ベンジルオキシ−３−カルバモイル−
２−ベンジリデングリシンピペリジノエチルエ
ステル 誘導体 100 実施例91の化合物３ｇをペプチド合成の条件下
にグリシンピペリジノエチルエステルトリフルオ
ロアセテート2.5ｇと結合させた。通常の処理後、
白色粉末3.5ｇを得た。 M.P.106℃；収率65％；Rf0.62（CHCl3／
CH3OH、９／１中）；NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 実施例 120 Ｎ−（Ｎ−３−ヒドロキシカルバモイル−２−
ベンジル−プロパノイル）グリシンピペリジノ
エチルエステル 誘導体 101 前述の化合物１ｇを実施例32の条件下に常圧で
水添する。結晶化白色固体0.76ｇを得た。 M.P.231℃；収率100％；Rf0.7（(A)中）；
NMR：Ｃ，Ｈ，Ｎ一致。 下に報告される生物学的及び薬学的研究の結果
は式の誘導体類の興味あるエンケフアリナーゼ
抑制、鎮痛、精神賦活、抗下痢及び降圧性状を示
している。 従つて、本発明の目的は、有効成分として式
の化合物又はこの化合物の、薬学的に許容できる
酸又は塩基との附加塩を含有する、殊にエンケフ
アリナーゼ抑制、鎮痛、精神賦活、抗下痢及び降
圧性状をもつ薬学的組成物を提供することであ
る。 Ａ 生物学的研究 “エンケフアリナーゼ”活性（エンケフアリ
ンジペプチジルカルボキシペプチダーゼ）の投
薬及び抑制剤効果の測定 採用された酵素製造は、ネズミの線条体から得
られる膜分屑である。 この分屑は、20容積のトリス−HLバツフアー
0.05M（PH7.4）中において４℃で均質化を行い、
その後２回の連続した遠心分離（1000ｇ×分、及
び200000ｇ×分）を行うことにより得られる（第
２の遠心分離の沈殿物が保持される）。それは、
10mlのバツフアー中で再懸濁を行い、その後遠心
分離（200000ｇ×分）を行うことにより洗浄され
る。得られる沈殿物は、可溶性の酵素を完全に除
去するために、次次と表面的に洗浄される。得ら
れる膜分屑は、１ml当たり約1.5mgの蛋白質から
なる懸濁液を得るために、４℃でバツフアー中に
取り上げられる。 次いで膜懸濁液の部分標本（50μ）は、ポラ
パク（Porapak）Ｑ（100−120メツシユ、Waters
Assoc.）上でカラムクロマトグラフイにより既
に精製された10mMロイシン−エンケフアリン
3H（39Ci／ｍモル）、及びアミノペプチダーゼの
抑制剤である0.1mMのプロマイシンの存在下に、
最終容積の100μ中において25℃で培養される。
培養時間は、エンケフアリンジペプチジルカルボ
キシペプチダーゼ（エンケフアリナーゼ）活性に
特有なトリペプチドTyr−Gly−Gly−3Hの生成
の初期速度を決定するために、一般に15分間と決
められる。反応は25μの0.2N NClを添加する
ことにより終了する。トリペプチドは、マルフロ
イ等により記載された方法（B.Malfroy，J.P.
Swerts，C.Llorens＆J.C.Schwartz，Neuro−
Science Letters，11，329，1979）によつて、ポ
ロパクＱ又はシリカ薄層上でカラムクロマトグラ
フイにより分離される。 いずれの方法により得られる結果も、常に一致
していた。 トリペプチドの放射能の測定は、液体シンチレ
ーシヨンスペクトルにより行われる。 抑制剤の効果は、該物質の濃度を増加させる実
験により立証される。それは、Parker＆Wandの
方法（J.Pharmacol.Exper.Ther.177，1971）に
よるデータによつて計算される50％抑制濃度の測
定につながる。 いくつかの場合には、抑制の競合的性質が抑制
剤の濃度を固定し、基質の濃度を増加させる培養
実験により立証された。 化合物の番号 50％抑制濃度 ２ ７×10-8M ４ １×10-7〃 28 ８×10-9〃 30 １×10-7〃 38 ３×10-9〃 40 ５×10-9〃 47 ３×10-9〃 63 ５×10-8〃 69 ７×10-9〃 71 ２×10-7〃 99 ３×10-9〃 脳切片の消極により遊離される内生エンケフ
アリナーゼの保護 ネズミの線条体切片はクレブス−リンガー
（Krebs−Ringer）の媒体中で培養され、50mM
KClの添加により遊離される（Met5）エンケフ
アリンは放射線免疫学的投薬により評価される
（Patey＆Coll.，Science，1981，212，1153−
1155）。エンケフアリナーゼの抑制剤であるチオ
ルフアンの存在下においては、ペンタペプチドの
増加した回収が見られ、それは約２倍となる。 本発明による多数の化合物の存在下において
は、チオルフアンが極量以上の濃度で存在する場
合でさえも、チオルフアンにより得られるペンタ
ペプチドの回収に比較して、はるかに高い回収が
見られる。これらの化合物が与える遊離エンケフ
アリンへのより高い保護は、チオルフアンに感応
するペプチダーゼ以外のもの（おそらくアミノペ
プチダーゼ）の抑制によるものである。 【表】 Ｂ 薬理学的研究 上記した生成物についての薬理学的研究は、特
異な鎮痛効果、止瀉効果、抗うつ効果、降圧効
果、及びエンケフアリン、Ｄ Ala2 Metエンケ
フアリンの効果（特に鎮痛性と血圧降下性）の相
乗作用を示した。 次の薬理学的テストが行われた。 急性毒性 ネズミにおける死亡率の測定は、テスト化合物
を単一の静脈内にその投与量を増加させながら投
与した後に、観察される。 テストされる全ての化合物に対して、LD50は100
mg／Kg／i.v.以上であり、腹腔内ルートによれば
400mg／Kgである。 亜急性毒性 化合物63は、１日３回50mg／Kgの投与量（150
mg／Kg／日）で、ネズミに対して３週間腹腔内ル
ートにより投与された。ネズミは、対照と比較し
て、体重の増加割合における変化又は毒性の徴候
を何等示さなかつた。ネズミは解剖した後の組織
の重量及びその病理解剖試験は、対照と比較して
何等差異を示さなかつた。 更に処理が終了した後に可逆性テスト（rever
sability test）が行われたネズミの中には、耐性
又は常用性形成の徴候、及び乳離れ現象は何等見
られなかつた。 鎮痛活性 １ ホツトプレートテスト ヤコブ等の方法（Arch.Int.Pharmacodyn.
122，287−300，1959：133，296−300，1961）
による55℃に加熱されたプレート上におけるネ
ズミの舌でなめる反射現象。 ａ Ｄ Ala2 Metエンケフアリンの鎮痛効果
における相乗作用： α 室内ルート（ivt）による場合 表は、室内ルートにより投薬された場合
に亜活性量（0.3γ）のＤ Ala2 Metエンケ
フアリンによる効果が30γの投与量で誘導体
28と38により著しく相乗される（Ｐ＜0.05）
こと、及びこの効果がナロキソンにより対抗
されることを示している。 β 静脈内ルートによる場合 静脈内ルートにより投薬される場合には、
30mg／Kgの投与量で誘導体２，30及び63は、
Ｄ Ala2 Metエンケフアリン（0.3μ、室内
ルート）で処理されたネズミに比較して、舌
でなめる時間（licking time）において100
％の増加をもたらす。 【表】 ｂ 特異な鎮痛性効果 静脈内ルートによる場合 次の表は、誘導体２，30及び63がホツトプ
レートテスト（55℃）において鎮痛性効果を
有することを示している。誘導体 ED50（mg／Kg／i.v.） ２ 30 30 18 63 ３ 47 25 99 30 ２ スウエルとスペンサーの方法
（Neuropharmaco logy，1976，15，p.683−
688）による48℃に加熱された水中に沈められ
たネズミに対するしつぽの引き上げテスト。 30mg／Kgの投与量で静脈内ルートにより投薬
された誘導体２と30は、室内ルートによりその
15分後に投薬されたＤ Ala2 Metエンケフア
リン（投与量は10から30γ／ネズミまで変え
る）を極めて著しく強化する。 この効果は持続性であり、２時間を越える。
またそれは誘導体63を５mg／Kgの投与量で用い
た場合においても見られる。 ３ シーグマンド等の方法（Proc.Soc.Expert
Biol.Med.1957，95，729−731）によるフエニ
ルベンゾキノン又は“苦悩”（writhing）テス
ト。 静脈内ルートにより15，18及び１mg／Kgの投与
量で各々注射された誘導体２，30及び63は、対照
（ｐ＜0.01）と比較して、処理されたネズミがフ
エニルベンゾキノンにより誘発される苦痛を受け
るのを著しく防止する。この効果はナロキソンに
より対抗される。 ここで再び、これらの化合物による抗有害受容
器性効果をエンケフアリナーゼの選択的抑制剤で
あるチオルフアンによるものと比較すると、明ら
かに大きい最大効果が観察される。例えばチオル
フアンは多量の投与の場合でさえもネズミの腹部
の伸縮を決して完全に排除しないのに対して、こ
れらの化合物の場合にはその完全な排除が観察さ
れる。このより顕著な鎮痛効果は、エンケフアリ
ナーゼのみならずまたそれらの加水分解中に含ま
れるアミノペプチダーゼの抑制と関連して、内生
のオピオイドペプチドに対する改善された保護に
よるものである。 抗うつ活性 ポルソルト法による強制水泳又は“ネズミ絶
望”テスト。 このテストは、抗うつ効果を表示する。 静脈内ルートによる１mg／Kgの投与量で、誘導
体63は、対照と比較して、静止期間の持続（秒単
位で）を著しく減少させる（ｐ＜0.001）。 止瀉活性 ニーメジイーアーズ等の方法（Arzneim，
Forsh22，516，1972）により研究された。この
方法においては、ヒマシ油により下痢がネズミに
もたらされている。 この効果は10−30mg／Kgの投与量に対して観察
された。そしてそれはナロキソンにより対抗され
る。 降圧活性 特異なエンケフアリン強化活性（Laubie Ｍ
Schmith H.，Vincent M.，Remon D.「犬にお
けるモルフイン様ペプチドの中央心臓血管効果」、
European Journal of Pharmacology，46，67
−71，1977）。 静脈内ルートにより、誘導体63は10mg／Kgの投
与量で血圧の降下をもたらした。 以上、これらの研究の結果は、本発明の誘導体
が低い毒性をもち、有益なエンケフアリナーゼ抑
制性、鎮痛性、抗うつ性、止瀉性、及び降圧活性
をもつことを立証している。 このことからみて、これらの化合物は人間用及
び動物用の薬剤として適用することができる。 本発明の製薬的組成物は、経口、非経口又は直
腸ルートにより人間に投薬される。 各単位投与量は好ましくは0.5〜100mgの活性成
分を含有する。また投薬しうる日用量は0.5mgか
ら1200mgの活性成分まで変えることができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（）を有するアミノ酸誘導体
    と、その薬物的に許容しうる酸または塩基との付
    加塩。 ただし、 Ａはカルボニル基、アミノ基およびＢ＝NHの
    とき−CH2−CO−基のうちから選ばれた基； Ｂはカルボニル基；アミノ基；C1-4のアルキル
    基で置換されたアミノ基、三番目の原子価がR2
    基と炭素数２〜４のアルキレン鎖を形成し、その
    中に１個の硫黄原子または１個の窒素原子を含有
    していてもよく、かつ／または１個のヒドロキシ
    またはC1-4のアルコキシ基で置換されていてもよ
    い置換アミノ基から選ばれ； R1は水素原子；１種のハロゲン原子でモノま
    たはポリ置換されていてもよい直鎖または分枝
    C1〜6アルキル基；シクロヘキシル基；１種のハロ
    ゲン原子、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ
    基でモノまたはポリ置換されていてもよいフエニ
    ルまたはナフチル基；チエニル基；チアゾリル
    基；フリル基；インドリル基；イミダゾリル基； Ｚは−（CH2）o−または＝（CH）−； ｎは０，１または２； ｐはＺが＝CH−のとき０、その他のときは
    １； R2は水素原子；直鎖または分枝C1〜6アルキル
    基；αまたはβチエニル、αまたはβフリル、α
    またはβチアゾリル、αまたはβインドリル、α
    またはβイミダゾリル、αまたはβベンゾチエニ
    ル、αまたはβベンゾイミダゾリル、１種のハロ
    ゲン原子でモノまたはポリ置換されていてもよい
    ナフチルまたはフエニル残基で置換されたC1〜4ア
    ルキル基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシ基
    の一部がフエニル、ベンズヒドリルまたはフエニ
    ル核自体が１個以上のハロゲン原子で置換されて
    いてもよいフエニルアルキル基でＮ−置換されて
    いてもよいピリジル基で置換されていてもよいア
    ルコキシアルキル基；フエノキシアルキル基；硫
    黄原子上で直鎖または分枝アルキル基、フエニル
    またはベンジル基により置換されていてもよいメ
    ルカプトアルキル基； R3はヒドロキシ基；１種のハロゲン原子でモ
    ノまたはポリハロ置換されていてもよい直鎖また
    は分枝C1〜8アルコキシ基；ヒドロキシC3〜6シクロ
    アルキル基、C1〜4アルキル基でモノまたはジ置換
    されていてもよいアミノまたはアミノキシド基、
    複素環基がヒドロキシまたはヒドロキシC1〜4アル
    キル基で置換されていてもよいチエニル、チアゾ
    リル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル
    またはモルホリニル基で置換したC1〜8アルコキシ
    基；フエニル核が１種のハロゲン原子、ヒドロキ
    シ、C1〜4アルコキシまたはトリハロゲノメチルで
    モノまたはポリ置換されていてもよいフエノキシ
    またはフエニルC1〜4アルコキシ基；アミノ基；１
    種のハロゲン原子、ヒドロキシ、メルカプト、
    C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルフイニル基
    でモノまたはポリ置換されていてもよい直鎖また
    は分枝C1〜8アルキル基でモノまたはジ置換された
    アミノ基；フエニル核が１種のハロゲン原子でモ
    ノまたはポリ置換されていてもよいフエニルまた
    はフエニルC1〜4アルキル基でモノまたはジ置換さ
    れていてもよいアミノ基；式【式】で示され る基、ただしR4とR5はそれらに結合した窒素原
    子と一緒に５または６員の複素環を形成し、その
    環はＮ，Ｏ，Ｓから選ばれたもう一つのヘテロ原
    子をもつていてもよく、またヒドロキシ、ヒドロ
    キシC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ基、フエニル
    基がC1〜4アルキル基、ヒドロキシ、C1〜4アルコキ
    シ基または１種のハロゲン原子で置換されていて
    もよいフエニル基で置換されたC1〜4アルコキシ基
    でモノまたはジ置換されていてもよく、さらにこ
    の複素環はモノまたはジ置換基としてカルボキ
    シ、C1〜4アルコキシカルボニル、アルコキシ基が
    C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシまた
    は１種のハロゲン原子で置換されていてもよいフ
    エニル基で置換されているC1〜4アルコキシカルボ
    ニル； Ｘはホスホノ基；式−PO（OR）2の置換ホスホ
    ニル基、ただしＲはC1〜4アルキル基またはアラル
    キル基；スルホ基；アミノ基；式NHR′のモノ置
    換アミノ基、ただしR′はアルキル基、シクロア
    ルキル基、フエニル基、モノまたはポリハロフエ
    ニル基、フエニルC1〜4アルキル基、モノまたはポ
    リハロフエニルC1〜4アルキル基、ヒドロキシ基、
    C1〜6アルコキシ基、アラルコキシ基、アルコキシ
    基の部分が１〜４炭素原子を有するモノまたはポ
    リハロアルコキシ基、ホスホノ基、式−PO
    （OR）2（Ｒは上に定義したと同じ）の置換ホスホ
    ニル基またはスルホ基；式【式】 のジ置換アミノ基（R″は水素、C1〜6アルキル、
    C1〜4アルコキシカルボニル、アロイル、アリール
    核が１種のハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、
    ニトロまたはトリフルオロメチル基から選ばれた
    基でモノまたはポリ置換されていてもよいC1〜4ア
    ラルキル基、Ｒは水素原子、１種のハロゲン原
    子またはトリフルオロメチル基でモノまたはポリ
    置換されていてもよいアルキル基、アリール核が
    １種のハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニト
    ロまたはトリフルオロメチル基から選ばれた基で
    モノまたはポリ置換されていてもよいC1〜4アラル
    キル基）；式【式】のモノまたは ジ置換カルバモイル基（R″とＲは上に定義し
    たと同じ）；ホスホノ基、式−PO（OR）2のジ置換
    ホスホノ基（Ｒは上に定義したと同じ）またはス
    ルホ基でモノまたはポリ置換されたC1〜4アルキル
    基；アミノアルキル基；式−（CH2）n−NHR′の
    モノ置換アミノアルキル基（R′は上に定義した
    と同じ、ｍは１から４までの整数）；式
    【式】のジ置換アミノア ルキル基（R″，Ｒおよびｍは上に定義したと
    同じ）；式【式】のモノま たはジ置換カルバモイルアルキル基（R″，Ｒ
    およびｍは上に定義したと同じ）；ただし、R1＝
    R2＝Ｘ＝Ｈ且つR3＝OH且つｎ＝Ｏ且つＡ＝CO
    且つＢ＝NHである場合を除く。 ２ 特許請求の範囲第１項によるアミノ酸誘導
    体、ただしＡはカルボニル基、アミノ基またはＢ
    がNHのとき−CH2−CO−基； Ｂはカルボニル基、アミノ基または三番目の原
    子価がR2と他のヘテロ原子を含んでいてもよい
    C2〜4アルキレン基を形成する置換アミノ基； R1は水素原子；C1〜4アルキル基；１種のハロ
    ゲン原子でモノまたはポリ置換されていてもよい
    フエニル基；インドリル基； R2は水素原子；インドリル基で置換されてい
    てもよい直鎖または分枝アルキル基； ＺとＰは上に定義したと同じ； ｎは０または１； R3は水素原子；１種のハロゲン原子でモノま
    たはポリ置換されていてもよいC1〜4アルコキシ
    基；アルキル基が１〜４個の炭素原子、ジアルキ
    ルアミノキシド、ピペリジノまたはヒドロキシピ
    ペリジノ基を含んでいるジアルキルアミノ基で置
    換されたC1〜4アルコキシ基；フエニル基が１種の
    ハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル
    C1〜4アルコキシ基；アミノ基；アルキル基が１種
    のハロゲン原子、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜4
    アルキルチオ、C1〜4アルキルスルフイニル基でモ
    ノまたはポリ置換されていてもよいC1〜6アルキル
    アミノ基；フエニル基が１種のハロゲン原子でモ
    ノまたはポリ置換されていてもよいフエニルC1〜4
    アルキルアミノ基；ヒドロキシ、カルボキシ、
    C1〜4アルコキシカルボニルまたはベンジロキシ基
    でモノまたはジ置換されたピロリジノ基； Ｘはホスホノ基；少なくとも１個のベンジル基
    で置換されたホスホノ基；スルホ基；ヒドロキ
    シ、ベンジロキシ、ホスホノ基、またはベンジ
    ル、スルホ、ホルミル、ベンジルカルボニルまた
    はモノまたはポリハロC1〜4アルキルカルボニル基
    から選ばれた基でモノまたはジ置換されたアミノ
    基；ヒドロキシ基またはフエニル基が１種のハロ
    ゲン原子またはモノまたはポリハロベンジル基で
    モノまたはポリ置換されていてもよいベンジロキ
    シ基から選ばれた基でモノまたはジ置換されたカ
    ルバモイル基；ホスホノ基またはベンジル、スル
    ホ基でジ置換されたホスホノ基、窒素原子がC1〜4
    アルキル、ヒドロキシ、ベンジロキシ、ホスホ
    ノ、スルホ、ホルミル、アセチル、モノまたはポ
    リハロベンジルカルボニル、モノまたはポリハロ
    C1〜4アルキルカルボニル基から選ばれた基でモノ
    またはジ置換されたアミノアルキルから選ばれた
    基でモノまたはポリ置換されていてもよいアルキ
    ル基；アルキル、ヒドロキシ、フエニル基が１種
    のハロゲン原子、モノまたはポリハロベンジル、
    アセチルまたはベンゾイルでモノまたはポリ置換
    されていてもよいベンジロキシ基でモノまたはジ
    置換されたカルバモイル基で置換したC1〜4アルキ
    ル基。 ３ 次式から選ばれた、特許請求の範囲第１項に
    よる誘導体： ４ 次式から選ばれた、特許請求の範囲第３項に
    よる誘導体： ２ ４ 28 30 38 40 47 63 66 69 71 99 ５ エンケフアリナーゼ抑制活性を有し、活性成
    分として次の一般式（）を有するアミノ酸誘導
    体を用いることを特徴とする医療用組成物。 ただし、Ａはカルボニル基、アミノ基またはＢ
    がNHのとき−CH2−CO−基； Ｂはカルボニル基、アミノ基または三番目の原
    子価がR2と他のヘテロ原子を含んでいてもよい
    C2〜4アルキレン基を形成する置換アミノ基； R1は水素原子；C1〜4アルキル基；１種のハロ
    ゲン原子でモノまたはポリ置換されていてもよい
    フエニル基；インドリル基； R2は水素原子；インドリル基で置換されてい
    てもよい直鎖または分枝アルキル基； Ｚは−（CH2）o−または＝（CH）−； ｎは０または１， ＰはＺが＝CH−のとき０、その他のときは
    １； R3は水素原子；１種のハロゲン原子でモノま
    たはポリ置換されていてもよいC1〜4アルコキシ
    基；アルキル基が１〜４個の炭素原子、ジアルキ
    ルアミノキシド、ピペリジノまたはヒドロキシピ
    ペリジノ基を含んでいるジアルキルアミノ基で置
    換されたC1〜4アルコキシ基；フエニル基が１種の
    ハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル
    C1〜4アルコキシ基；アミノ基；アルキル基が１種
    のハロゲン原子、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜4
    アルキルチオ、C1〜4アルキルスルフイニル基でモ
    ノまたはポリ置換されていてもよいC1〜6アルキル
    アミノ基；フエニル基が１種のハロゲン原子でモ
    ノまたはポリ置換されていてもよいフエニルC1〜4
    アルキルアミノ基；ヒドロキシ、カルボキシ、
    C1〜4アルコキシカルボニルまたはベンジロキシ基
    でモノまたはジ置換されたピロリジノ基； Ｘはホスホノ基；少なくとも１個のベンジル基
    で置換されたホスホノ基；スルホ基；ヒドロキ
    シ、ベンジロキシ、ホスホノ基、またはベンジ
    ル、スルホ、ホルミル、ベンジルカルボニルまた
    はモノまたはポリハロC1〜4アルキルカルボニル基
    から選ばれた基でモノまたはジ置換されたアミノ
    基；ヒドロキシ基またはフエニル基が１種のハロ
    ゲン原子またはモノまたはポリハロベンジル基で
    モノまたはポリ置換されていてもよいベンジロキ
    シ基から選ばれた基でモノまたはジ置換されたカ
    ルバモイル基；ホスホノ基またはベンジル、スル
    ホ基でジ置換されたホスホノ基、窒素原子がC1〜4
    アルキル、ヒドロキシ、ベンジロキシ、ホスホ
    ノ、スルホ、ホルミル、アセチル、モノまたはポ
    リハロベンジルカルボニル、モノまたはポリハロ
    C1〜4アルキルカルボニル基から選ばれた基でモノ
    またはジ置換されたアミノアルキル基から選ばれ
    た基でモノまたはポリ置換されていてもよいアル
    キル基；アルキル；ヒドロキシ、フエニル基が１
    種のハロゲン原子、モノまたはポリハロベンジ
    ル、アセチルまたはベンゾイルでモノまたはポリ
    置換されていてもよいベンジロキシ基でモノまた
    はジ置換されたカルバモイル基で置換したC1〜4ア
    ルキル基。 ６ 経口、非経口または直腸ルートで投与するに
    適した剤形にし、活性成分を薬物的に適当な賦形
    剤と配合することからなる特許請求の範囲第５項
    による医療用組成物。 ７ 活性成分0.5〜100mgを含む単位投薬の剤形に
    した、特許請求の範囲第５項による医療用組成
    物。 ８ 活性成分として次の一般式（）を有するア
    ミノ酸誘導体を用いることを特徴とする止瀉用医
    療用組成物。 ただし、Ａはカルボニル基、アミノ基またはＢ
    がNHのとき−CH2−CO−基； Ｂはカルボニル基、アミノ基または三番目の原
    子価がR2と他のヘテロ原子を含んでいてもよい
    C2〜4アルキレン基を形成する置換アミノ基； R1は水素原子；C1〜4アルキル基；１種のハロ
    ゲン原子でモノまたはポリ置換されていてもよい
    フエニル基；インドリル基； R2は水素原子；インドリル基で置換されてい
    てもよい直鎖または分枝アルキル基； Ｚは−（CH2）o−または＝（CH）−； ｎは０または１； ＰはＺが＝CH−のとき０、その他のときは
    １； R3は水素原子；１種のハロゲン原子でモノま
    たはポリ置換されていてもよいC1〜4アルコキシ
    基；アルキル基が１〜４個の炭素原子、ジアルキ
    ルアミノキシド、ピペリジノまたはヒドロキシピ
    ペリジノ基を含んでいるジアルキルアミノ基で置
    換されたC1〜4アルコキシ基；フエニル基が１種の
    ハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル
    C1〜4アルコキシ基；アミノ基；アルキル基が１種
    のハロゲン原子、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜4
    アルキルチオ、C1〜4アルキルスルフイニル基でモ
    ノまたはポリ置換されていてもよいC1〜6アルキル
    アミノ基；フエニル基が１種のハロゲン原子でモ
    ノまたはポリ置換されていてもよいフエニルC1〜4
    アルキルアミノ基；ヒドロキシ、カルボキシ、
    C1〜4アルコキシカルボニルまたはベンジロキシ基
    でモノまたはジ置換されたピロリジノ基； Ｘはホスホノ基；少なくとも１個のベンジル基
    で置換されたホスホノ基；スルホ基；ヒドロキ
    シ、ベンジロキシ、ホスホノ基、またはベンジ
    ル、スルホ、ホルミル、ベンジルカルボニルまた
    はモノまたはポリハロC1〜4アルキルカルボニル基
    から選ばれた基でモノまたはジ置換されたアミノ
    基；ヒドロキシ基またはフエニル基が１種のハロ
    ゲン原子またはモノまたはポリハロベンジル基で
    モノまたはポリ置換されていてもよいベンジロキ
    シ基から選ばれた基でモノまたはジ置換されたカ
    ルバモイル基；ホスホノ基またはベンジル、スル
    ホ基でジ置換されたホスホノ基、窒素原子がC1〜4
    アルキル、ヒドロキシ、ベンジロキシ、ホスホ
    ノ、スルホ、ホルミル、アセチル、モノまたはポ
    リハロベンジルカルボニル、モノまたはポリハロ
    C1〜4アルキルカルボニル基から選ばれた基でモノ
    またはジ置換されたアミノアルキルから選ばれた
    基でモノまたはポリ置換されていてもよいアルキ
    ル基；アルキル、ヒドロキシ、フエニル基が１種
    のハロゲン原子、モノまたはポリハロベンジル、
    アセチルまたはベンゾイルでモノまたはポリ置換
    されていてもよいベンジロキシ基でモノまたはジ
    置換されたカルバモイル基で置換したC1〜4アルキ
    ル基。
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