PT90254B

PT90254B - Processo para a preparacao de amidas de acidos ciclometileno -1,2-dicarboxilicos com actividade terapeutica e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT90254B
Application number: PT90254A
Authority: PT
Inventors: Luigi Turbanti; Guido Cerbai; Marco Criscuoli
Original assignee: Guidotti & C Spa Labor
Priority date: 1988-04-12
Filing date: 1989-04-11
Publication date: 1994-07-29
Also published as: FI891712A; JPH026452A; HU206194B; IL89895A0; NO891484L; NO177851C; ES2061759T3; HUT50105A; PL159413B1; RU2004538C1; RO104347B1; AU3265589A; CA1314903C; DK173689A; KR900016097A; ATE101126T1; FI891712A0; NO891484D0; BG60556B1; IT1224627B

Description

RES jJT.IO

A invenção refere-se ao processo para a preparação de amidas de ácidos ciclometileno-1,2-dicarboxílicos de fórmula ,2

I

Í-C-A

II na qual

A representa

R¹ representa -H, -CHp -CH₂-CH₃, -CH(CR₃)₂,

-CII^CIÍ

R' representa -H, CH₃, -CI^-CHp -CH(CH₃)₂, -CH₂-CH₂-CH₃, -CÍI₂-CII(CH₃) ₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃ , -CH₂-CgH₅ , -C₆H₅;

representa -H, -CHp -C-CH_3> -C-CgH^ ;

representa -H, -CHp -HC-O-C-Z ;

Y O em que

Y= -II, -CH₃, -CH(CH₃)₂Z= -H, -CH₃, -c(ch₃)₃, -ch(c₂h₅)₂ ,

CII

R⁵, -C-Z

méOoulenéum número inteiro que varia entre 0 e 3, que possuem actividade de inibição da enzima de transformação da angiotensina (AGE) e, dessa forma, são terapeuticamente úteis como agentes anti-hipertensivos, caracterizado por se condensar ácido ciclometileno-1,2-dicarboxílico, ou um seu derivado, ou com um derivado de amino que contém um grupo hidroxâmico , protegido, ou com um amino-éster, e, em seguida, remover-se ι o grupo de protecçao no primeiro caso, ou fazer-se reagir comi hidroxilamina ou com N-alquil-hidroxilamina no segundo caso.

A presente invenção refere-se a novas amidas de ácidos ciclo- I metileno-1,2-dicarboxílicos como agentes anti-hipertensivos, ί processos para a sua preparação e a composições farmacêuticas ! que as contêm. ;

;0s compostos da invenção são representados pela seguinte fórmula geral:

R

C-GH-(CH_O) -N-C-A ^{2 m} II

I (I) qual representa

L-,

COOR'

-CH_o-CH_n-CH

representa -H, -CHp -CI^-CHp -CH(CH₃)

-ch₂-cii₂ <P>

representa -H, CH^, -CF^-CH^, -CH(CH₃)₂, -CHg-CH^CH^, -CH₂-CH(CH₃)₂ -CH₂-OH₂-CH₂-CH₃, -CH₂-C₆H₅, ^-c6^h5’ representa -H, -CH_3> -C-CH₃, -Ο-ΟθΗ^

O O representa -H, -CH_3> -CR^-CgH^, -HC-O-C-Z

Y O

Y = -H, -CH₃, -OH(CH₃)₂z = -H, -ch₃, -o(ch₃)₃, -ch(c₂h₅)₂

O

(ιη é 0 ou 1 e n é um número inteiro que varia entre o e 3.

Mais especificamente os compostos da presente invenção consistem numa série de amidas de ácidos ciclometileno-1,2-dicarboxílicos possuindo a configuração cis ou trans, ligadas ao grupo amino primário ou secundário de um ácido amino-hidroxâmico.

Os compostos da invenção são dotados de acção inibidora contra ACE (a enzima responsável pela transformação de angiotensina I num poderoso agonista da pressão endógena - a angiotensirH.il) e de actividade anti-hipertensivas considerando-se relacionada com a anterior, com base nos resultados obtidos nos testes in vitro,que é demonstrado pela administração de !alguns compostos à ratazana espontaneamente hipertensiva e particularmente a animais, tanto acordados como anestesiados afectados por hipertensão induzida a partir da angiotensina I

São conhecidas e largamente usadas drogas possuindo activida|de de inibição relativamente à ACE, para tratamento da tenj são arterial, sendo também usadas no tratamento de descompenIsação cardíaca congestiva.

A primeira e principal droga com actividade de inibição relativamente à ACE tem sido e é o ácido 1-(3-mercapto-2metili-propionil)-l-pirrolidina-2-carboxílico, também conhecido na nomenclatura comum como (LCI) captopril e apresentando a seguinte fórmula;

(II)

Presentemente, além do captopril, outros agentes ds inibição da ACE são usados no campo farmacêutico à escala mundial; são o enalapril e lisinopril.

Crê-se que a actividade terapêutica destes compostos se efectua principalmente através da inibição da enzima de conversão da angiotensina I, tanto plasmática como a determinada por sistemas de tecidos, com a redação esperada de níveis da poderosa angiotensina II antagonista da pressão endógena.

Por outro lado, devido ao facto de a inibição ACE causar tam-! bém a redação do metabolismo da bradiqainina, o aamento dos ί níveis deste vasodilatador e agente diarético pode parcialmente explicar a actividade anti-hipertensiva, das referidas drogas.

Nos casos de hipertensão combinada com baixos níveis de angiotensina II, o efeito dos agentes inibidores de ACE pode seu atribaido a ama actividade indirecta devido à interferência com a vasoconstrição nearogénica (pela qaal a transmissão sistema nervoso-simpático é feita mais facilmente).

Os compostos da presente invenção são distintos dos compostos anteriores e dos oatros agentes inibidores de ACE referidos na liter atara visto qae o sea grapo terminal carboxilico (provavelmente capaz de interactaar com determinados centros activos das enzimas ACE) consiste em ama amida de um ácido ciclometileno-1,2-dicarboxílico (Fórmula (Illa) enquanto em todos os agentes inibidores de ACE esta porção consiste nama amida de aminoácidos cíclicos oa lineares (Fórmalas Illb e c).

0 (Illa) (Illb) (IIIc)

α / χ

Devido à sua estrutura química, a qual á comum a todos os comipostos da invenção, estes compostos, além da inovação, possuem uma configuração estrutural original própria e evidente em relação aos outros compostos conhecidos pelo que estão dotados de características originais também no que se refere às propriedades farmaco-terapêuticas. j

Do ponto de vista farmacológico, os compostos da invenção sãoί i i dotados, tal como já foi mencionado, de acção inibidora de '

ACE, facto que foi avaliado através de testes in vitro, que no teste de actividade funcional, o que origina o aparecimento fácil e de longa duração de efeito anti-hipertensivo.

Um outro objecto da presente invenção é constituído pelos processos de preparação dos compostos de fórmula I.

De acordo com um primeiro processo o ácido ciclometileno-1,2- !

dicarboxílico, particularmente a sua porção acídica, é condend ί

sada com um derivado de amino compreendendo um grupo hidroxâmico substituído por alquilo ou benzilo.

produto de condensação, por sua vez, se o grupo substituinte é o benzilo, sofre uma hidrogenação catalítica para remoção do grupo benzilo e obtém-se consequentemente um composto :

δ _z ' de fórmula I em que R e R são hidrogénio. Neste processo, o i passo de condensação pode ser levado a cabo de duas formas, ; • nomeadamente:

íMétodo a) através da reacção do referido derivado de amino < ! com o anidrido do ácido ciclometileno-1,2-dicarboxílico, ' l ι; :

d

HMétodo b) através da reacção do referido derivado de amino í

| com um ácido dicarboxílico na presença de um agente de condensação do tipo conhecido, sendo de prefeI rência etil-N(3-dimetilamino-propil) carbodiimida (WSC) ou diciclocarbodiimida (DCC).

De acordo com um segundo processo, a condensação é realizada a partir de ésteres aminados tal como no primeiro processo, em que os derivados de amido correspondentes são preparados i e depois convertidos nos derivados hidroxâmicos corresponden-| tes através da reacção com hidroxilamina ou com N-alquilo-hi-ί droxilamina, em que o alquilo significa metilo e etilo. !

Neste caso, também ambos os métodos de condensação (a) ou (b)ί tal como acima mencionado, são previstos. ;

Por último, de acordo com um terceiro processo útil para a jpreparação de compostos da invenção de fórmula (I), na qual í jm = 1, o anidrido do ácido dicarboxílico ou do ácido ciclomei itileno-1,2-dicarboxilico sao directamente condensados com o •ácido amino-hidroxâmico.

i • De acordo com um quarto processo, um monoéster de alquilo de um ácido ciclometileno-1,2-dicarboxílico é condensado com um |derivado de amino que possui um grupo hidroxâmico protegido _; com um grupo benzilo.

• i •0 aminoéster resultante é alternativamente:

ι

I

Jc) hidrogenado cataliticamente para remoção do grupo benziló, ^!i _ c '! obtendo-se compostos de fórmula (±) na qual R - metilo, etilo;

I ¹ ίd) submetido a hidrólise alcalina e subsequente a hidrogejj nação catalítica para obtenção de compostos de fórmula j (I) na qual R³=R⁴=R⁵=H. í

Os ácidos aminohidroxâmicos obtidos de acordo com os processos sumariamente acima descrito, podem ser por sua vez usados como compostos de partida para a preparação de outros derivados abrangidos pela fórmula (I), através da reacção com um anidrido de fórmula:

(Z - c9₂o na qual Z tem os significados acima mencionados, obtendo-se compostos de fórmula (I) na qual e/ou R⁴ representam

Z - CSe, pelo contrário, o intermediário de amido obtido antes da remoção do grupo benzilo protegido reagiu com um halogeneto de aciloximetilo, obtém-se um intermediário que, sob hidrogenação catalítica para remoção do grupo benzilo, origina um derivado de fórmula (I) na qual:

R⁵ = HC - 0 - C-Z

I II

I Y 0

I

I na qual Y e Z têm os significados acima indióados.

í 5 |?or último, se um composto de fórmula (I) na qual R =CHp

CgH^-CH₂, reage com um halogeneto de aciloxi-metilo e a partir do composto intermediário resultante o grupo protector ia função carboxilica esterificada inicial é removido, obtém-se os compostos de fórmula (i) na qual

R⁴ = HC - 0 - C - Z

I tl

Y 0

Os esquemas que se seguem ilustram sinteticamente os processos anteriormente descritos.

Η-ΝΟΗ

Esquema

1	CM
I
1	tá
	β ω tá cr ω W

Esquema 2 (cont.

Esquema 4 (cont.

ff ο

cu ο =ο I ο

Ρ4

I cu ο

«

Ο

κ ο

CU a

cu w

ο

I

Η μ-ι

Ρί -Ο

Λ

ΙΙΛ w

ι ο

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Η W (Χ -Ο

I ο

txi -ο - S ό

I ο

I

CSJ /\ d

a ο

σ ω

Η

!)

Ο φ

'φ &β ο »—I tá m

ΙΟ

CO

Pi ο

CM w

ο r—4

-ο ο

I

LO

CM w

ο ι—I ίο pi -ο

I ο

/\\

Í3 Ο ítá

I

Ο

I

ΙΟ

PÍ tá a

•Η

Ο tá tá •Η tá •Η <Η

Φ τ3

Φ ra ο

β ο

ο

Ο LO ítá Κ ra cm ο

ΙΟ |

Pi τμ- m to Pi W W

O CM

- I o ro I

PÍ

LO - ítá rtá

CM tá K Pi O O I I

- CM ·—I ítá pi o ítá I tá II ii

-Ό O β Pi. Pi φ Φ T tá o

íf

Na realização do primeiro processo, a operação de condensação pode ser levada a cato num dissolvente seleccionado de entre ¹água, álcoois alifáticos, tais como por exemplo, metanol, etanol, butanois, e dissolventes alifáticos clorados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, diclorometanos e a uma temperatura entre -5°C e 60°C, tomando-se a precaução de operar a baixas temperaturas (entre -5⁹C e a temperatura ambiente) quando o solvente reaccional é água ou uma mistura aquosa.

Por aua vez, a operação de hidrogenação catalítica é realiza-ί da em álcoois alifáticos, tais como metanol ou etanol, com j hidrogénio à temperatura e pressão ambiente em presença de um' catalisador usual tal como Pd sobre carbono.

ÍNa realização do segundo processo, a condensação é levada a i cabo sob as condições já acima mencionadas, em que a reacção seguinte com hidroxilamina comtempla o uso de álcoois bem como o de água como'solventes e-realizam-se à temperatura ambientej i

t

Para o terceiro processo, a condensação é levada a cabo numa j solução aquosa alcalina a temperaturas não superiores a 40⁵C e normalmente à temperatura ambiente.

Considerando agora o esquema 4, a primeira operação realizaí i-se sob as condições já anteriormente mencionadas para o primeiro processo (esquema I), método b).

í |A hidrogenação catalítica é igualmente levada a cabo, enquanto na alternativa que envolve a hidrólise alcalina, as condições deverão ser suaves (nomeadamente temperatura ambiente, tempo jde reacção 2 horas, água como dissolvente). Os esquema 5, 6 e ^:,7 referem-se ã preparação de derivados de fórmula (l) a parjtir de produtos intermediários ou finais dos processos dos esr jquemas 1 a 4, tendo em conta os significados dos grupos subsi

Itituintes.

s liais parti cularmente, no Esquema 5 são preparados derivados de fórmula (I) O-acilados no grupos hidroxâmico; neste caso, a reacção com o anidrido é realizada a baixas temperaturas (inferiores a 20-C) pelo menos na fase inicial, em presença de quantidades catalíticas de 4-N,N'-dimetilaninopiridina.

Mos Esquemas S e 7, as reacções com o halogeneto de aciloxi-metilo são realizadas a baixas temperaturas (inferiores a 20^QC) pelo menos na fase inicial, sob condições anidras e sob) azoto).

Os Exemplos que se seguem ilustram a preparação de alguns compostos de acordo com a invenção; especifica-se que estes exemplos não têm qualquer intenção limitativa.

Os pontos de fusão foram medidos num aparelho de medição de pontos de fusão Kofler e não foram corrigidos.

i

Todos os compostos apresentaram espectros de infravermelho e } de ressonância magnética nuclear protónica condizentes com as} suas estruturas e as análises elementares dentro de + 0,4 /í dos valores calculados, sendo no entanto anotadas as excep- i ções. ' i }

Alguns reagentes e solventes são mencionados usando a sua abreviatura comum: THE = tetrahidrofurano, DOO = diciclohexilcarbodiimida; ACOEt = acetato de etilo; 7,’SC = etil-N^r-(3- j -dimetilaminopropil)carbodiimida. }

EXEMPLO 1

Scido Cis-2-^/N-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7amino7carbonil-ciclo-hexanocarboxílico.

A uma solução de 1,2 g (4,07 mmoles) de trifluoreto de ácido O-benzil-aminoaceto-hidroxâmico em 30 ml de E^O adiciona-se 1,0 ml de NaOH 4N, originando a precipitação de um produto cristalino.

Esta suspensão é adicionada à temperatura ambiente a 0,628 g (4,07 mmoles) de anidrido 1,2-diclohexanodicarboxílico e 1,02 ml de NaOH 4N, durante um período de 1 hora de forma a que a mistura se mantenha a pH=l,0 durante todo o tempo de adição.

A mistura reaccional de aspecto opalescente é mantida sob agitação à temperatura ambiente durante 2 horas e então, após filtração, a solução límpida é acidulada a pH 1 com HC1 a 10 % sob arrefecimento com gelo, dando origem à precipitação do derivado O-benzílico sob a forma de cristais de cor de marfim, 0,9 g, rendimento 66 %, pf. 141-143°C.

0,7 g (2,09 mmoles) deste intermediário O-benzílico, dissolvidas em 45 ml de etanol são hidrogenadas à temperatura e à pressão ambiente em presença de Pd 10 % em carbono. A quantidade de hidrogénio calculada, 51 ml, é absorvida em cerca de 4 horas. A solução de etanol, após a filtração do catalisador é evaporada à secura e o resíduo formado por cristais higrocó picos é purificado por cristalização usando para tal acetona obtendo-se o derivado amido esperado, 0,27 g, rendimento 53 % pf. 133-135°C (com decomposição).

í |ί ίEXEMPLO 2 i

íAcido trans-2-^/N-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7-N-etilamino7carbonil $-ciclo-hexanocarboxílico.

Uma solução de 5 g (45,7 mmoles)deN-etil-aminoacetato de etilo em 130 ml de cloreto de metileno é adicionada sob agitação a 5²C a 7,05 g (45,7 mmoles) de anidrido trans-l,2-ciclo-hexanodicarboxílico e a solução resultante é mantida à temperatura ambiente durante 20 horas.

Após numerosas lavagens com 40 ml de HC1 5 7 θ com duas porições de 40 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de só—< !dio, a solução reaccional é desidratada com sulfato de sódio anidro e é evaporada à secura sob vácuo de modo a obter-se 13 g (rendimento; 99 /) de um resíduo sólido branco, cromatogra:ficamente puro, consistindo no composto indicado em titulo. ι

I

Uma solução de 6 g (21,03 mmoles) deste ácido em 30 ml de me- ! tanol é adicionada sob agitação a 5⁹C com 2,77 g (69,4 mmoles) jde NaOH em 30 ml de metanol, e, então, com 1,5 g (23,1 mnioles); ijde cloridrato de hidroxfamina. | i

A suspensão resultante reage sob agitação vigorosa a 15²C du- ; 'rante 4 horas; em seguida a mistura reaccional é evaporada à ^secura, sob vácuo à temperatura ambiente obtendo-se 9,8 g de i|um resíduo incolor resinoso. Este resíduo é dissolvido sob ágitação em 10 ml de água e a solução límpida é acidulada a :jpH=2 com HC1 SN e levada à saturação com cloreto de sódio e ídepois extraída com porções de 20 e 10 ml de acetato de etilo.

íj i|0s extractos orgânicos combinados são desidratados em llgSO^ e ievaporados à secura sob vácuo para se obter 5,59 g de um resíjiuo cristalino incolor. Este produto é tratado com 50 ml de ¹ , _χ ^clorofórmio, e a suspensão resultante e filtrada sob vacuo e o;

resíduo é tratado com 90 ml de 1,2-dicloroetano de modo a formar-se uma suspensão, a qual é mantida em repouso à temperatura ambiente.

Por filtração sob vácuo, são obtidas 4,58 g (rendimento: 80 %) do produto esperado, como cristais incolores; p.f. 137-139°C (Kofler).

EXENPLO 3 i

ScicLo cis-2-^/N-/2-benzil-3-(hidroxiamino)-3-oxopropil7amino7carbonil^-ciclo-hexanocarboxilico.

Uma solução de 4 g (20,0 mmoles) de ácido 2-benzil-3-amino-propionico-hidroxâmico (preparado pela reacção do éster de metilo do ácido 2-benzil-3-amino-propiónico com hidroxilamina) em 70 ml de água e 6 ml de NaOH 4-N, é adicionado sob agitação e à temperatura de 20-25°C, simultaneamente, durante 1 hora, com 3,1 g (20,0 mmoles) de anidrido 1,2-ciclo-hexanodicarboxílico e 4 ml de NaOH 4-N mantendo-se o pH da mistura reac cional igual a 11 durante todo o período de adição.

í

I

ÍApós 2 horas de agitação a 20-25°C, a mistura é acidulada a ÍpH=l com HC1 10 / e extraída com CHCl^. 0 CHCl^ é evaporado e o resíduo cor de marfim é cristalizado usando para tal acetona obtendo-se assim o composto esperado sob a forma cristalina, 1,48 g, rendimento: 26,ó /, p.f. 171-175°C.

ácido cis-2Í/N-/2-(hidroxiamina)-2-oxoetil/-N-metilamino/

ΞΧΞΝΡΙΟ 4 ι I (

car-ΐ ί bonilj-ciclo-hexanocarboxílico. i ί ' ; ι

I A uma solução agitada de anidrido cis—ciclohexanocarboxílico I (l,60 g, 10,4 mmol) em diclorometano (20 ml), sob azoto, foi adicionada uma solução de trifluoracetato do ácido 0—benzil-sarcosina-hidroxâmico (3,08 g, 10 mmol) e trietilamina (3,0 ml, 21,5 mmol) em diclorometano (30 ml). Depois de 3 horas a mistura foi lavada com HC1 a 5 $ frio (10 cnp x 2), neutralizado com NaHCO^ 10 $ e seco com Γ-ZgSO^. 0 solvente foi evapora do sob pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado a partir de acetona/éter para originar a amida 0—benzílica intermediá ria (3,40 g, 95 $ como cristais brancos, p.f. 130-0. Este composto (2,35 g, 6,75 mmol) foi hidrogenado em metanol (30 ml) em presença de Pd 10 $/C durante duas horas. Após a evaporação dos solventes a pressão reduzida e à temperatura de 5-C, o produto foi tomado em diclorometano originando o composto indicado em título (l,25 g, 71 $) sob a forma de cristais brancos: p.f. 131-133^ç3.

EXEL7P1Q 5

Acido cis-2-{/N-/2-(hidroxiamino )-2—oxoet il/-N-fenilamino/carbonilj-ciclohexanocarboxílico.

Uma solução de 1,32 g de NaOH (33 mmoles) em 32 ml de metanol é adicionada sob agitação à temperatura de 10^eC, com 3,19 g (10 mmoles) de ácido cis-2£/7f-/z!-metoxi-2-oxoet il )-N-fenilamino7carbonilj-ciclo-hexanocarboxílico e N-fenil-aminoacetato de metilo de acordo com um processo idêntico ao descrito no

Exemplo 2, e seguidamente com 0,764 g (11 mmoles) de cloridrato de hidroxilamina. A suspensão resultante é mantida sob !agitação durante 6 horas a 15²C e deixada depois em repouso durante a noite.

Após evaporação à secura sob vácuo, o resíduo é tomado com 55 ml de água, a suspensão é tratada com norite, filtrada e posteriormente acidulada sob arrefecimento com HC1 10 % a PH= =3. 0 precipitado resinoso é extraído com duas porções de 60 j ml de cloreto de metileno e os extractos orgânicos combinados;

são lavados com água saturada com cloreto de sódio, desidra- j tados com sulfato de sódio anidro e evaporado sob vácuo a fim j de originar 2,7 g (rendimento: 84 %) de um sólido resinoso !

incolor. Este é purificado por dissolução em 27 ml de acetona^ a partir do que precipita depois de um longo repouso a O^C ; originando o composto esperado como cristais incolores, pf. lóO-16l°C.

i

EXEMPLO $ i ι

Ácido trans-2-^/N-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7-N-metilamino7carbonil^-ciclopentanocarboxílico.

I l

1,16 g (7,34 mmoles) de ácido trans-1,2- ciclopentanodicarboxí-Í lico são dissolvidos numa solução de I^O/t-butanol. A solução é adicionada com 1,42 g (7,34 mmoles) de ácido O-bensil-N-metil-aminoaceto-hidroxâmico e então o pH é ajustado a 4,5 com? ÍNaOH IN. 1,30 g (7,34 mmoles) de WSC são adicionados aos poucos mantendo o pH=4,5. Após 22 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura reaccional é extraída três vezes com CHGl^ Por evaporação da solução em clorofórmio o derivado de 0-benzilamina é obtido sob a forma de cristais brancos, 1,15 g (re idimento: 47 7). 0 produto assim obtido é dissolvido em 10 ml ii ίί

I I il )

de metanol e é hidrogenado cataliticamente a 20^QC e à pressão iambiente em presença de Pd 10 >7 em carbono, pelo que o composto esperado é obtido sob a forma de cristais brancos, pf. 107-lll°C, 0,7 g rendimento: 83 %·

Os compostos que são em seguida indicados em lista foram preparados de acordo com os Exemplos prévios, mas para assegurar a abreviação das descrições não são aqui repetidos, sendo apenas indicados os parâmetros químicos destes compostos.

Nos Exemplos que se seguem, os Exemplos 7, 8, 9, 10, 11, 12 e 13 foram realizados pelo método do Exemplo 4, a partir dos reagentes adequados.

Os Exemplos 14, 15, e 16, por sua vez, foram realizados pelo processo descrito anteriormente para os Exemplos 1, 5 e 2 respectivamente.

EXEMPLO 7

- J

Ácido trans- (IR, 2R)-2-^/N-/2- (.hidroxiamino)-2-oxoetil7-N-etilamino7-carbonil^-ciclo-hexanocarboxílico.

‘A uma solução agitada de 2,0 g (11,6 mmoles) de ácido (1R,2R)1(-)-1,2-ciclo-hexanodicarboxílico e 1,52 g (11,6 mmoles) de N-etilaminoacetato de etilo em 60 ml de TH? a 5²C foram adiI (cionadas 2,38 g (11,6 mmol) de LCG. A solução foi agitada a 15-C durante 2 h e â temperatura ambiente durante a noite. 0 precipitado de diciclo-hexilureia foi removido por filtração e o solvente foi evaoorado. 0 óleo residual foi dissolvido ι

em lavado com água (10 ml) e seguidamente cornai duma (solução aquosa de NaHCO^. j extracto aquoso foi lavado com (10 ml), foi acidulado' ^com HC1 oN, e então extraído com 20 ml de CH^C^, e os extractos foram secos (Na^SO^) e evaporados a fim de se obter o amido-éster intermediário: 1,9 g, 53 % de rendimento, cristais oleosos.

Este intermediário foi tratado com cloridrato de hidroxilamina de acordo com o processo descrito para o Exemplo 2, a fim de se obter 1,33 g (87 ¢) do composto indicado em título puro sob a forma de um sólido branco: 10,7 (C 1,5 etaSXEMPiO 8 ácido cis-2-^ /N-/1- (2-feniletil)-2- (hidroxiamino)-2-oxoe til7-N/

-metilamino7carbonii^-ciclo-hexanocarboxílico.

A uma solução agitada de 1,24 g (8,0 mmol) de anidrido cis-ciclo-hexanocarboxílico em 50 ml de CI^C^ foram adicionadas lentamente à temperatura ambiente 100 ml de uma solução [em C^Clp compreendendo 2,24 g (8,0 mmol) de ácido 0-benzil- -2-metilamino-4-fenil-butano-hidroxâmico e 0,81 g (8,0 mmol) de trietilamina.

I

ÍA mistura reaccional foi então agitada durante 5 horas à terci peratura ambiente. 0 OI^C^ foi evaporado sob pressão reduzi- | da e o resíduo foi dissolvido numa solução aquosa de NaOH 57; a acidulação desta solução foi feita com HC1 concentrado obtendo-se 2,5 g (68 7) do intermediário de 0-benzilamida, o Íjqual foi hidrogenado em 20 ml de metanol, com 0,24 g de Pd/C í10 7 à temperatura e à pressão ambiente durante 2 horas.

!

Após filtração do catalisador e evaporação do solvente sob !

vácuo, obteve-se um resíduo que foi então dissolvido em 10 ml

I I

Ide acetona quente, deixando-se então arrefecer e o primeiro precipitado obtido foi removido por filtração.

Deixou-se a solução em repouso durante 4 dias à temperatura de 0²C enquanto um segundo jacto de cristais começou precipitando; o sólido foi recolhido por filtração (0,27 g) e foi tratado com acetona quente (20 ml) sob agitação durante meia hora. A suspensão quente foi filtrada obtendo-se um sólido branco (p.f. 165-lo9°C) correspondendo a um dos dois compostos racémicos definidos pelo nome químico do título.

filtrado acétónico foi evaporado para originar um resíduo o qual foi recristalizado a partir de CHCl^ originando um sólid branco (p.f. 137-139⁹C) correspondendo ao outro composto racé mico definido pelo nome químico em título.

EXE;.'PIO 9

Acido cis-(IS,2R)-2-^/N-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil)-N-metilamino7-carbonilç-ciclo-hexanocarboxílico.

ácido 2-metoxicarbonil-(IR,2S)-ciclo-hexanocarboxílico foi obtido seguindo a literatura (P. jActa, 1913, 55, 2501). /~o(_7|°₈o.p. =53,1 p.

Mohr et al., Helv. Chim. _: +4,23 (0=5,5, etanol);

Uma amostra de semi-éster (2,7 g, 14,5 mmol) foi dissolvido em TH? (10 ml) e arrefecida a O^C. Uma solução de trifluracetsto do ácido O-benzilsarcosino-hidroxâmico (4,47 g, 14,5 mmol) e trietilamina (2 ml, 14,5 mmol) em CHCl^ (10 ml), 1I

-hidroxi-henzotriazol (16-20 >' em água, 2,45 g, 14,5 mmol) em THP (20 ml) e diciclo-hexilcarbodiimida (3,29 g, 14,65 mmol) em THP (15 ml) foram adicionados sucessivamente. A solução foi agitada a 0-0 durante 1 hora e à temperatura ambiente durante a noite. Após a filtração da diciclohexilureia e evaporação dos solventes, o resíduo foi dissolvido em AcOEt. Após

filtração da diciclo-hexilureia residual, a solução foi lavada com água (2 x 20 ml), ácido cítrico a 10 ¢- (3 x 20 ml), água (20 ml), ITaHCO^ a 5 (3 x 20 ml) e água (20 ml). A camada orgânico foi seca sobre MgSO^ e evaporado sob vácuo. 0 óleo foi purificado por flashPcromatografia (AcOEt/éter de oetróleo = 80/20). 0 produto oleoso (2,55 g, 45 /í aoresentan20 do / = +14,89 (0=6,2, etanol). 0 óleo (2,27 g, 6,27

578 mmol) foi dissolvido numa solução aquosa-NaOH IM (50 ml) e a mistura foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente. A solução foi acidulada com HC1 a 10 % a 0-C e extraído com CHCl-j (3 x 30 ml). A fase orgânica foi extraída com MaHCO (3 x 20 ml), a solução básica foi acidulada com HG1 a 10 / a 0⁵C e extraída com CHCl^ (3x20 ml). A fase orgânica foi seca sobre EgSO^ e evaporado sob vácuo. 0 resíduo cristalizado a partir de acetona, originou um sólido branco (1,42 g, 65 7) p.f. 110-113°C; ~ +12,7° (0=5,0, etanol). 0 composto anterior foi hidroge^.Z§o com Pd 10 % em carvão (100 mg) em metanol (40 ml) e, após filtração, o solvente foi evaporado em vácuo. 0 resíduo cristalizado a partir de metanol/éter origina um sólido branco (300 mg, 50 : p.f. 127-128°C, /A_7²⁰ = +26,1° (0=1,5, etanol).

578

EXEMPIO 10 ^{* 2}

Ácido cis—2—^/M-/I-benzi 1-2-(metoxiamino)-2-oxoetil7-M-metila”iino7- carbonil^ ci cl o-hexano carboxilico .

A uma suspensão agitada de 1,28 g (8,32 mmol) de anidrido cis· -ciclo-hexanodicarboxílico em 50 ml de CH^C^ foram adicionados gota a gota 120 ml de uma solução em CH₉C1₉ compreendendo g de ácido M-metil-O-metil-fenilalanil-hidroxâmico (sob a ί

forma de formiato de al) e 0,84 g (8,32 mmol) de trietilamina! e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h.

A mistura reaccional foi lavada duas vezes com HC1 5 7 θ com água, e depois foi extraída com JaHCO^ a 10 /. Os extractos foram arrefecidos e acidulados com HC1 concentrado para originar um sólido que por recristalização feita a partir de metanol originou o composto indicado em título como cristais brancos, p.f. 168-171°C.

I

EXEliPLO 11

Ácido trans-2-^/N-/2- (N '-hidroxi-N'-metilamino)-2-oxoetil7-N-etilamino7carbonil^-ciclo-hexanodicarboxílico.

i

A uma solução agitada de 4,28 g (15 mmol) de ácido trans-2/2-(e t oxi)-2-oxo e ti17N-et ilamino7 c arb oni 1 c i c 1 o-he xano-ΐ carboxílico (o amido-éster intermediário descrito no Exemplo !

2) em 21 ml de metanol a 5^{* 2}C adicionaram-se 2,0 g (49,5 mmol) de XaOH dissolvidos em 21 mililitros de metanol e então 1,38 i g (16,5 mmol) de cloridrato de X-metil-hidroxilamina. Após a ΐ mistura ser agitada a 10^0 durante 4 horas, o solvente foi re-:

movido por destilação em vácuo e o resíduo foi dissolvido em ;

í ml de água e 10 ml de acetato de etilo. A mistura foi aci- j ₍dulada com HC1 a 5 Á, a fase orgânica foi separada e a soluçã^ iaquosa foi novamente extraída com 10 ml de acetato de etilo,

Os extractos foram secos (Na^SO^) e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter um resíduo que recristalizado por meio de éter, originou 3,4 g (79 (Ó) do composto em título como um sólido branco, p.f. 132°C. í

8,06 mmol) e trietilamina (1,1 ml, 8,06 mmol) ml) .

arrefecida a 0²G e foram adicionadas 1.65 exeaplo 12

Cis-2-^/7-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7-N-metilamino?carbonil-ciclo-hexanocarboxílico de metilo

Acido 2-metoxicarbonil-ciclo-hexanocarboxílico (1,6 g, 8,06 mmol) foi dissolvido em CH^C^ (10 ml) e adicionou-se uma solução de trifluoracetato de ácido O-benzil-sarcosino-hidroxâmico (2,48 g, em CH₂C1₂ (10 A solução foi (8,06 mmol) de diciclohexilcarbodiimida em CH₂C1₂ (20 ml) com agitação rápida. Após meia hora a 0^0, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e a diciclohexil-ureia (LCU) resultante foi removido por filtração. Após evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em AcOEt e, após a filtração do resíduo de DCU, foi lavado sucessivamente com agua ; (30 ml), ácido cítrico a 10 % (30 x 20 ml), água (30 ml), NaHCO^ a 5 r (3 x 20 ml) e água (30 ml). A fase orgânica foi seca sobre I.ígSO^ e evaporada em vácuo. Um produto oleoso foi obtido (1,85 g, 62 A)· 0 composto anterior (1,57 g, 4,34 mmol) foi hidrogenado em metanol (50 ml) com Pd a 10 A em carvão

I ((0,15 g). Após a filtração do catalisador, a solução foi evaporada em vácuo e o óleo foi cristalizado a partir de acetona/ /dietilico. Foi obtido um sólido branco (0,71 g, 60 A): p.f. 101-102°C.

bxELlPLO 13 í

Acido trans-2-^/N-/2-(acetiloxiamino)-2-oxoetil7-N-etilamino7carbonil^-ciclo-hexanocarboxilico.

Λ uma solução agitada de 2,0 g (7,3 mmol) de ácido trans-229

^/n—/2— (h idr oX i am ino) ~ 2— oxoeti l/— N— e t i 1 am ino/c ar b o n il^ — c i c lo -hexanocarboxílico (Bxemplo 2) em 20 ml de CH₂C1₂ a 5²C foram adicionadas 2,1 g (21,2 mmol) de anidrido acético e depois go ta a gota 1,48 g (14,7 mmol) de trietilamina. A solução obtida foi então adicionada a 0,04 g (0,36 mmol) de 4,N,N’-dimet ilamino—piridina e agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.

A mistura reaccional foi lavada com 2 x 10 ml de uma solução aquosa de HC1 a 5 $ e então saturada com NaCl aquoso (10 ml), seca (CaCl₂), e o solvente foi evaporado. 0 óleo residual é lavado com éter e recristalizado a partir de éter-Ct^Clp (2:1) originando 0 composto indicado em título sob a forma de cristais brancos p.f. 140-141²C.

EXBCTIO 14

Acido cis-2-^/N-/2- (Ν’-acet oxi-Ν'-acet ilamino )-2-oxoet il7-N— -met ilamino/ carbonilj—ciclo-hexanocarbox ílico.

A uma solução do composto do Bxemplo 4 (330 mg, 1,28 mmol) adicionaram-se trietilamina (0,55 ml, 3,95 mmol) e N, N-dimetilaminopiridina (10 mg) em dicloroetano (10 ml) agitadas e sob azoto e arrefecida a 0²C, foi adicionado anidrido acético (270 mg, 2,65 mmol). Permitiu-se o aquecimento até à temperatura ambiente e ensaioa—se uma alíquota com tricloreto férrico para verificação da acilação completa do agrupamento·) hidrjo xâmico. Então a mistura foi lanada com HC1 a 10 (2 x 10 ml)

NaHCO^ a5/í (2 x 10 ml) e água, e finalmente seca com MgSO^. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida â temperatura ambiente e 0 produto bruto foi recristalizado a partir de éter dietílico originando um sólido branco (306 mg, 70 p.f. 1O8-1O9²C.

EXERPLO 15

Cis-2-^/?l-₍/2-(h.idroxiamino )-2-oxoet il/-Ií-met ilamino?-carbonil· ciclo-hexanocarboxilato de acetoximetilo.

Uma mistura de amida intermediária do Exemplo 4 de 0-benzilamida (4,5 g, 13 mmol) e trietilamina (1,8 ml, 13 mmol) dissolvida em THF (30 ml) foi adicionada gota a gota sob azoto, a uma solução de acetado de iodometilo (3,0 g, 15 mmol) no mesmo solvente (20 ml) e arrefecida a -5^eG. A mistura foi agi tada durante 30 minutos e então permitiu—se o seu aquecimento até à temperatura ambiente. 0 sólido branco precipitado foi removido por filtração, e concentrado a vácuo. 0 resíduo foi retomado por AcOEt (20 ml), lavado com NaHCO^ (2 x 20 ml), ãgua e seco (MgSO^).

solvente foi removido sob pressão reduzida originando o derivado de acetoxi metilo 0-benzílico (3,88 g, VI /) como um óleo viscoso amarelo, o qual foi hidrogenado (6 h) em THF (30 ml) em presença de Fd/C 10 / para originar o composto indicado em título (quantidade quantitativa) com a forma de vidro branco.

EXEMPLO 16

Cis-2—^/N-/_2—( acetox imet iloxi) amino- 2-oxo et il/-U-met ilamino/ — carbonilj-ciclo—hexanocarboxilato de metilo.

A uma mistura agitada do composto do Exemplo 12 (l g, 3,6 mmol e trietilamina ( 0,52 ml, 3,7 mmol ) em THF anidrido ( 25 ml) foi adicionado acetado de iodometilo (0,74 g, 3,6 mmol) num solvente (10 ml) sob azoto. A mistura foi deixada à temperatura ambiente durante 98 h. 0 filtrado sólido foi removido por filtração e a maior parte do filtrado foi evaporado

1) / D31 sob pressão reduzida. 0 resíduo foi fraccionado entre diclorometano e HCl a 5 aquoso frio; a fase orgânica foi lavada com HCl a 5 λ e NaHCO^ a 10 n e água sendo posteriormente seco com solvente foi evaporado sob pressão reduzida para originar o composto em título (0,9 g, 79 sob a forma de um óleo amarelo pálido.

Nos Exemplos que se seguem, os compostos 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 e 34 foram preparados de acordo com o Exemlo 4 utilizando os compostos de partida adequados;

o composto 24 de acordo com o Exemplo 1;

os compostos 25, 26, 36, 37, 38, 39, 40 e 41 de acordo com o Exemplo 2;

o composto 42 de acordo com o Exemplo 10; os compostos 43, 44 e 45 de acordo com o Exemplo 11;

o composto 35 de acordo com o Exemplo 8.

EXEEPLO 17 ijácido cis-2/ /N-/3- (hidroxiamino)-3-oxopropil7amino7 carboni l7-y Íj ciclo-hexanocarboxílico. ;

H ^! [Cristais brancos, pf. 145-14Q2C. í

EXELÍPLO 18 íAcido cis-2-/ /N-/1-benzi1-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7amino7Ί !

íj carbonil7~ciclohexanocarboxílico. j jjcristais brancos, p.f. 115-118RC. !

I

EXSNP10 19 í

Acido cis-2/~/N-/l-(2-feniletil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7- I j amino7carbonil7ciclohexanocarboxílico.

Cristais brancos, pf. 83-85⁵C.

EXEMPLO 20

Ácido cis-2-/~/N-/l- (3-fenilpropil)-2- (hidroxiamino)-2-CKoetil7amino7carbonil7-ciclohexanocarboxílico.

Cristais brancos, p.f. 148-15O^eC.

EXEMPLO 21

Trans-2-/^-/l-/2-(hidroxiamino)- 2-oxoet il7-N-met ilamino7 carbonil7-ciclohexanocarboxílico.

Cristais brancos, p.f. 172-174-C.

EXEMPLO 22 ! Ácido cis-2-/^-/^-/l-(2-feniletil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoet 117jamino7carboni17-ciclohexanocarboxílico. } í i jCristais brancos, p.f. 147-148^0. } ι

I

EXEMPLO 23

I 'Ácido cis-2-/-/71-/1- (3-fenilpropil)-2- (hidroxiamino)-2-oxoet il7amino7 carbonil7~ciclohexanocarboxílico. ;

ΐCristais brancos, pf. 122-126^0.

i i

EXEMPLO 24

I ___ _χ _

Acido cis-2-/ /í'T-/2-benzii-3-(hiiroxiamino)-3-oxopropil7ami- ; no7 carbonil7-pentanocarbo:cílico. | ί

Cristais marfins p.f. 143-145-C. '

EXEMPLO 25

Acido trans-2-//ii-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7-N-íenilamino7 ! carbonil7-ciclohexanocarboxílico.

Cristais brancos, p.f. 151-152²C.

EXEMPLO 26

Ácido cis-2-/~/X-/2-(¹nidroxiamino)-2-oxoetil7-N-etilaniino7carbonil7~ciclohexanocarboxílico.

Cristais brancos, p.f. 172-174²0

EXEMPLO 27

Acido cis-2/ /M-/l-metil-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7-N-metilamino7carbonil7-ciclohexanocarboxílico.

Cristais marfins, p.f. 83-84-C.

ί !

j ^! ΕΧΞΣΡΣΟ 28 ι _ _

Acido trans-2/ /N-/I-metil-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7-N-metilamino7 carbonil7-ciclohexanocarboxílico.

jCristais brancos, p.f. 132-134-C. !

!EXEMPLO 29 (Acido cis-2/^-/n-/l-benzil-2-(hidroxiamino¹ )-2-oxoetil7-X-metill ii amino7 carbonil7-ciclohexanocarboxílico. í ;Oleo viscoso.

EXEMPLO 30

Acido trans-2/ /N-/T-benzi 1-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7-X-me- j itilamino7carbonil7-ciclohexanocarboxílico. ' /Cristais marfins, p.f. 144-147-C. :

d' '

I

EXEMPLO 31 ί

Acido trans-2/^_/~í-/I- (2-feniletil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil -N—metilamino7carbonil7-ciclohexanocarboxílico .

Oleo viscoso.

EXEMPLO 32

Acido cis-2/ /Χ-/Ί-(3-fenilpropil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoet il7-M-metilamino7carbonil7- ciclohexanocarboxílico.

Cristais brancos, p.f. 192²C (dec.).

EXEMPLO 33

Acido trans-2/-/^^-/^-^- (3-fenilpropil)-2- (hidroxiamino)-2-oxoeti_l7-N-me tilamino7carbonil7-ciclohexanocarboxílico.

Cristais brancos p.f. 150-155-C.

EXEMPLO 34

Acido cis-2/72^-/¹- ( 2-feniletil)-2- (hidroxiamino)-2-cxoetil7-N-metilamino7 carbonil7-ciclohexanocarboxílico.

‘Cristais brancos, pf. 150-151-C.

i

I

Lxemplo 35

Acido trans-2/~/N-/l-benzil-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7-NLetilamino7carbonil7-ciclohexanocarboxílico·

Dois compostos racémicos i

Cristais incolores, p.f. 167-169-C

Cristais marfin, p.f. 96²C

EXEMPLO 36

Acido trans-2/^-/H-/2-benz il-3- (hidroximanio)-3-oxopropil7-N35

ί I j-etilanino/carbonil/-ciclohexanocarboxilieο. 1 ' í

Sólido branco, p.f. 94-C.

EXEIÍPLO 37

Acido cis-2-/~/K^T-/3-(hidroxiamino)-3-oxopropil7-N-etilamino7carbonil7-ciclohexanocarboxílico.

Cristais incolores pf. 146-14S2C.

ι

EXEISPLO 38

Acido trans-2/ /N-/3- (hidroxiamino)-3-oxopropil7-N-etilaniino7 carbonil7-ciclohexanocarboxílico.

Cristais incolores pf. 14c-15O²C.

EXEi.IPLO 39

Ácido cis-2//'i-/2- (hidroxiamino)-2-oxoetil7-f-propilamino7- j carbonil7~ciclohexanocarboxílico.

(Cristais incolores pf. 84-SS2C.

Ácido trans-2-/ /N-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7-X-propilaniiIno7carbonil7-ciclohexanocarboxílico.

Cristais incolores pf. 132-133-C.

EXEXPLO 41 !

incido trans-2/ /4-/2-(hidroxiamino)-2-oxoeti/7-4-(2-propil)!hmino7carbonil7-hiclohexanocarboxílico.

;Cristais incolores p.f. 1312c.

'1 ^x

iEXEMPLO 42

Acido trans-2/ /5Í-/l-benzil-2-(metoxiamino)-2-oxoetil7-N-metiiamino7carbonil7-ciclohexanocarboxí lico.

Cristais brancos, p.f. 100-102^0.

EXEMPLO 43

Ácido cis-2/^_/Z-/2-(N'-hidroxi-N'-metilamino)-2-cxoetil7-N-metilamino7carbonil7-ciclohexanocarboxílico.

Cristais brancos, pf. 144²C.

EXEMPLO 44

Acido trans-2/^-/N-/2-(N'-hidroxi-X’-metilamino)-2-oxoetil7-N-etilamino7 carbonil7-ciclohexanocarboxílico Cristais incolores, p.f. 129²C.

jEXEMPLO 45 ! Acido trans-2/^-/Ã-/3-{N '-metil-N'-hidroxiamino)-3-oxopropil7-N-etilamino7carboni17-ciclohexanocarboxílico. óleo viscoso.

actividade inibidora ACE do composto da invenção tem sido i | (avaliada através da determinação da inibição da hidrólise do isubstracto artificial ippuril-glicil-glicina pela ACE contida

Lno soro do rato. Os valores IC_cr. foram calculados por análi!| 50 lises de regressão da parte linear da curva log dose / percentagem de inibição.

bía tabela seguinte os valores de IC 50 (nM) e ED 50 i.v. de um grupo de compostos representativo dos compostos da invenção .

í

A actividade anti-hipertensiva dependente da dose dos compos37

tos seleccionados foi calculada após a administração intraveínosa nos ganglios 'bloqueados dos ratos anestesiados. A inibição do aumento da pressão induzidas pelas injecções i.v. repetidas de angiotensina I foi medida e os valores ED 50 registados na Tabela, foram calculados no período de efeito máximo (1 mn para todos os compostos testados).

ty₂ min foram também calculados os tempos médios de vita da acção anti-hipertensiva.

Actividade anti-hipertensiva. inibição ACE ED 50 i.v

No. Es. ΙΟ^θ

1600

4	x- o	0,035	15
9	3,5	0,016
21	20	0,050	15
18	400
29	30
30	30
19	28000
8	62
3	3500
s	730
20	10000
32	135
26	25(15)	0,113
2	8	0,038	14
7	7,6	0,022
14	280	1,5
optopril	1,2	0,011	9

!) composto 4, como todos os agentes inibidores de ACE, não influenciaram peio contrário, a resposta da angiotensina II em termos de pressão, quando administrada i.v. uma dose superior a 1 mg/kg.

Se tomarmos em conta que os compostos da invenção apresentam uma toxicidade aguda muito baixa, com LL 50 superiores a 1000 mg/kg na administração i.v. em ratos, é evidente que os compos tos da invenção são adequados de forma excelente para uso terapêutico, para o que as doses previstas são da mesma ordem de grandeza das usadas como captopril.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção, dado o tipo de uso farmacêutico, são preferidas nas formas que posiSam ser administradas por via oral (comprimidos, cápsulas e semelhantes); contendo como princípio activo, um composto da invenção de fórmula I conjuntamente com excipientes e transportadores convencionais.

A preparação de formas farmacêuticas é realizada com as técnicas oadrão na arte.

-E_I_Y_I_N_P_I_Ç_A_Ç_Õ_E_S |1-· - Processo para a preparação de amidas de ácidos ciclomeI tileno-1,2-dicarboxílicos, de fórmula (I)

R⁴ - 0

RN·

P?

C-CH-(CH_O) -N-C-A 2 m (I) na qual

A representa

/0) - -ra₂-CH₂-CH₂7O) •CH₂-CH₂ representa -H, -CHp -CH₂-CH₃, -CH(CH₃)₉, -CH₂-CH₂-CH₃, -CH₂-CH(CH₃)₂, -GH₉-CH₂-GH₂-CH₃, -CH₉-CgH₅, — 8 ,

R^J representa -I

R^? representa -II, -CH}, -θ2^Η5’ “^CH2“^C6^H5’ -^HC-0~^c-2 Y 0 eni que

Y = -II, -CH}, -CII(CH})₂ e Z = -H, -CH}, -C(CH})}, -CH(C₂H₅)₂

-CH.

R⁴ = R^J, -C-Z;

H m é 0 ou 1, e n á um número inteiro que varia entre O e 3, caracterizado pelo facto de compreender as seguintes fases: (i) condensação de um derivado de amina, que contém um grupo hidroxâmico e tem a fórmula

R -OHN\ I

3-ΟΠR R c-Íh- (ch₂ Íjjj-Íh na qual

2

R , R em têm os significados anteriormente indicados e representa II ou um grupo de protecção com um ácido ciclometileno-1,2-dicarboxílico tendo a fórmula

COOH

COOH em que n tem os significados acima indicados ou um derivado do mesmo, e /* (ii) remoção do grupo de protecção R°, se for diferente de H, do derivado de ámino resultante da citada condensação.

2=. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de as amidas obtidas como produtos finais serem preparadas a partir dos seguintes compostos:

Ácido cis-2/-/N-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7amino7carbonil7ciclohexanocarboxilico,

Acido trans-2/~/K-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7-H-etilamino7carbonil7-ciclo-hexanocarboxílico,

Acido CÍS-2-/-/H-/2-(2-benzil-3-(hidroxiamino)-3-oxopropil7amino7carbonil7ciclo-hexanocarboxílico,

Ácido cis-2/-/1)-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7-H-metilamino7;carbonil7-ciclo-hexanocarboxílico,

Í! ~ il

IjAcido cis-2-/-/1)-/2- (hidroxiamino)-2-oxoetil7-N-f enilamino7:carbonil7-ciclo-hexanocarboxílico,

Acido trans-2/^-/N-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7-N-metilamino7carbonil7-cicio-pentanocarboxílico,

I

Ácido trans-(lR,2R)-.2//H-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7H-etilamino/carbonil7-ciclo-hexanocarboxílico, ι Acido cis-2/-/7-/1-(2-feniletil)-2-(hidroxiaminc)-2-oxoetil7;r-U-metilamino7carbonil7-ciclo-hexanocarboxílico,

Acido cis-(1Ξ,2R)-2/-/H-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7-H-metilí amino7carbonil7-ciclo-hexanocarboxílico,

Ácido cis-2/ /N-/1-benzi 1-2- (metoxiamino)-2-oxoetil7-N-metilamino7 carbonil7-ciclo-hexanocarboxílico,

Ácido trans-2/^-/N-/2- (N'-hidroxi-N'-metilamino)-2-oxoetil7-íT-etilamino7carbonil7-ciclo-hexanocarboxílico,

Cis-2/^-/H-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7-N-metilamino7carbonil7-ciclo-hexanocarboxílato de metilo,

Ácido trans-2/^-/T?-/2- (acetoxiamino)-2-oxoetil7-N-etilamino7carbonil7-ciclo-hexanocarbcxílico,

Acido cis-2-/^-/N-/I-metil-2-(N'-acetoxi-N^,-acetilamino)-2-oxoetil7-N-nietilamino7carbonil7- ciclo- hexano carboxí lico , ί

Cis-2/^-/N-/l-metil- 2- (hidroxiamino-)2-oxoetil7-N-metilamino7carbonil7-ciclohexanocarboxílato de acetoximetilo,

Cis-2/~/K-/l-metil-2- (acetoximetiloxi) amino-2-oxoetil7-iI-metilamino7carbonil7-ciclo-hexanocarboxíláto de metilo,

Ácido cis-2/^-/11-/3- (hidroxiamino)-3-oxopropil7amino7carbonil7ciclo-hexanocarboxílico,

Acido cis-2/~/N-/1-benzil-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7amino7carbonil7-ciclo-hexanocarboxílico,

Acido cis-2-/^-/^--/!- (2-feniletil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7amino7carbonil7-ciclo-hexanocarboxílico,

Acido cis-2/^-/N-/I- ( 3-f°nilpropil)-2- (hidroxiamino)-2-oxoetil7 amino7carbonil7-ciclo-hexanocarboxílico, •Acido trans-2/^-/N-/ 2- (hidroxiamino)-2-oxoetil7-N-metilamino7carbonil7-ciclo-hexanocarboxílico,

Acido cis-2/7N-(1-(2-feniletil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7amino7carboni17- ciclo-hexano c c.rboxí lico ,

Acido c is-2/~/^-r-/!-(3-fenUpropil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7amir.o/ carbonil7-ciclo-hexanocarboxílico,

Acido cis-2/^-/N-/2-benzil-3-(hidroxiamino)-3-oxopropil7amino/carbonil7~ ciclo-pentanocarboxílico,

íAcido trans-2/ /N-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7-N-fonilamino/ícarbonil7-ciclo-hexanocarboxílico,

Acido CÍS-2/7/7-/2- (hidroxiamino)-2-oxoetil7-N-etilanino7carbonil7-ciclo-hexanocarboxílico,

Acido cis-2/^-/Ã-/1-meti1-2-(hidroxiamino)-2-oxoeti17-U-metilamino7carbonil7-ciclo-hexanocarboxílico,

Acido trans-2/^-/N-/l-metil-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7-Nmetilamino7carbonil7-ciclo-hexanocarboxílico,

Acido cis-2/^-/H-/lbenzil-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7-N-metil- í amino7carbonil7-ciclo-hexanocarboxílico, !

Ácido trans-2/ /7-/l-benzil-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7-N-metilamino7car^,bonil7-ciclo-hexanocarboxílico, !

Acido trans-2-/^-/LÍ-/I-(2-feniletil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7-N-inetilamino7-carbonil7-c iclo-hexanocarboxílico, ι

Ácido cis2/ /N-/I-(3-fenilpropil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7-N-metilamino7carbonil7-ciclo-hexanocarboxílico,

Ácido trans-2/~/N-/l-(3-fenilpropil)-2-(hidroxiamino)-2-oxo- ί etil/-N-m3tilaminq/ carbonil/-ciclo-hexanocarboxílico, ;

!|Acido cis-2-/’ /N-/l-(2-feniletil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7- j ietil7-N-metilaminq7 carbonil7^-ci^cl^o_h.^exa-'^Iocar^^oxílic^o, ! _ j

Ácido trans-2/”/Ú-/l-benzil-2-(hidroxiamino)-2-oxeetil7-’T- ι e t ilamino/ carbonil7-ciclo-hexanocarboxí lico, iAcido trans-2 ΓΖ.Ν-/2 -benzil-3-(hidroxiar;.ino)-3-oxopropil7-Ni-etilaming7carboni/7-ciclo-hexanocarboxílico, ilÁcido cis-2/Γ/^-N-/3-(hidroxiamino)-3-oxopropil7-X-etilamino7 Ícarbonil7-ciclo-hexanocarboxílico, !

! í

Claims

/eido trans-
2/ /N-/3-(hidroxiamino)-3-oxopropily-N-etilaminq7carbonil/-ciclo-hexanocarboxílico,

Acido cis-2/”/N-/2- (hidroxiamino)-2-oxoetil7-N-propilaminq7- ί

-carbonil7-ciclo-hexanocarboxílico,

Acido trans-2/”/1:-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil7-d-propilami- j nq7 carboni l/^_célo-?-cxanoc£rboxí lico,

Acido trans-2/7 £β-£2- (hidroxiamino)-2-oxoetil7-X- (2-propil)amino7carbonil7-ciclo-hexanocarboxílico,

Acido trans-2/ /N-/Í-benzil-2- (metoxiamino)-2-oxoetiÍ7-N-mstil-amino/carbonil7-ciclo-hexanocarboxilico,

Acido cis-2/”/N-/2-(N’-hidroxi-N’-nietilamino)-2-oxoetil7-N-metilamino7 carhonii7-ciclo-hexanocarhoxílico,

Acido trans-2/” /ÍÍ-(2-(N'-hidroxi-N’-metilamino)-2-oxoetil7-N-etilaminq7-carbonil7-ciclo-hexanocarboxílico,

Acido trans-2/7 /N-/3-(N'-metil-N'-hidroxiamino)-3-oxopropil7-N-etilamino/carboni!/-ciclo-hexanocarboxílico.
3^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o citado grupo representar H ou um grupo de protecção escolhido de -CH^, -C₂H^, -CgH^.
4³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a mencionada condensação ser efectuada com um anidrido do ácido ciclometileno-1,2-dicarboxílico pretendido.
5§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a citada condensação com o referido ácido ciclo-1metileno-1,2-dicarboxílico ser realizada na presença de um ! agente de condensação. |

3ã. - Processo de acordo com a reivindicação

5, caracterizado peio facto de o citado agente de condensação ser de etil-N'-/3-dinetilamino-propil7carbodiimida ou diciclo-hexil-carbodi-f· imida. ι
7-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, quando = benzilo, a citada remoção do referido grupo de protecção ser efectuada por hidrogenação catalítica.
8^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadoj pelo facto de a citada condensação ser efectuada num dissol- ₍vente escolhido entre água, álcoois alifáticos e dissolventes!

alifáticos clorados, a uma temperatura compreendida entre j !

S-52C e 602C. i j I

I
9§. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizadoj pelo facto de, no caso de dissolvente ser água, a temperatura reaccional estar compreendida entre -5⁹C e a temperatura ambiente .
10—. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado ¹ ceio facto de os citados dissolventes alifáticos clorados se; -* 1 j rem escolhidos do grupo que inclui cloreto de metileno, cio- !

rofórmio e dicloroetanos. t

I i !

lis. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado de pelo facto de a citada hidrogenação cacalítica ser rea/ í lizada num álcool alifática, com hidrogénio, à temperatura ambiente e à pressão atmosférica na presença de um catalisaí dor de hidrogenação corrente.

)12-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteril o

Izado pelo facto de, quando R = H, a citada condensação ser realizada num meio aquoso alcalino, sob uma temperatura não superior a 40^0, preferivelmente à temperatura ambiente.

13-. - Processo para a preparação dos compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender as seguintes fases:

i) condensação de um aminoéster de fórmula

R¹ R²

H₃C 00C-CH-(CH₂)_m-NH
1 2 na qual R , R em têm as significações acima referidas com um ácido ciclometileno-1,2-dicarboxílico de fórmula

00H

COOH n;

qual n tem as significações acima referidas, ou um set derivado, e ii) a reacção do derivado de amida resultante com hidroxilamina ou N-alquil-hidroxilamina (em que o alquilo é metilo ou etilo se obter o composto de fórmula (l) pretendido.
14a. _ Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de a referida condensação se efectuar sob as condições de cada uma das reivindicações 4, 5, 6, 8, 9 e 10.
15^â· - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracteri47 zado pelo facto de a reacção com hidroxilamina ou com N-alquil-hidroxilamino so realizar no seio de um solvente escolhido entre água, álcoois e suaa misturas, à temperatura ambiente .
16^. - Processo para a preparação de compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que m = 1, caracterizado pelo facto de se condensar o ácido ciclometileno-1,2-dicarboxílico ou o seu anidrido com ácido amino-hiroxâmico, realizando-se a condensação num meio aquoso alcalino, a uma temperatura não maior do que 40°C.
17-. - Trocesso de acordo com a reivindicação 16, caracteri zado pelo facto de a condensação se realizar à temperatura ambiente.

1Q1. - Processo para a preparação (I) do acordo com a reivindicação de compreender as áases de dos compostos de fórmula 1, caracterizado pelo facft

i) condensação de um monoéster de alquilo de metileno-1,2-dicarboxílico de fórmula um ácido cicl

O—

COOR (CH₂)_n

COOH na qual

7 z _z

R é — CII^ ^ou “^2^5 ^{e n} é um número inteiro que varia entre 0 e 3, com um derivado de ácido amino-hidroxâmico com a fór