BG60556B1

BG60556B1 - Амиди на циклометилен-1,2-дикарбоксилни киселинис терапевтична активност,методи за получаването им и фармацевтични състави, които ги съдържат

Info

Publication number: BG60556B1
Application number: BG88028A
Authority: BG
Inventors: Luigi Turbanti; Guido Cerbai; Marco Criscuoli
Original assignee: Laboratori Guidotti S.P.A.
Priority date: 1988-04-12
Filing date: 1989-04-12
Publication date: 1995-08-28
Also published as: IL89895A0; DD294014A5; IT8820172A0; US5095137A; NO891484L; PL278804A1; JPH026452A; YU73889A; UA15920A; FI891712A0; AU3265589A; RU1838294C; ATE101126T1; NO891484D0; NZ228688A; EP0337348A3; MX15635A; IT1224627B; NO177851C; ES2061759T3

Abstract

Съединенията са полезни като антихипертонични средства. Получават се чрез кондензация на циклометилен-1,2-дикарбоксилна киселина или нейно производнос аминопроизводно, съдържащо защитена хидроксамова група, която група след това се отстранява, или с аминоестер и след това с хидроксиламин или n-алкилхидроксиламин.

Description

Изобретението се отнася до серия амиди на циклометилен-1,2-дикарбоксилни киселини с аминохидроксамова киселина, които притежават антихипертонична активност, до методите за тяхното получаване и до фармацевтичните състави, които ги съдържат.

Предшестващо състояние на техниката

Известно е, че за лечение на няколко форми на артериална хипертония са известни и широко се използват АСЕ-инхибиращи лекарствени средства, които същевременно се използват и за лечение на тромбозна сърдечна декомпенсация.

Първото и основно АСЕ-инхибиращо лекарствено средство е било и е 1-/3-меркапто2-метил-пропионил/-1-пиролидин-2-карбоксилна киселина, известно още с търговското наименование (DCI) каптоприл, с формула ниско съдържание на ангиотензин II, ефектът на АСЕ-инхибиторите може да бъде приписан на едно непряко действие, което се дължи на намесата на неврогенната вазоконстрикция 5 (чрез която трансмисията през симпатичната нервна система става по-лесна).

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Понастоящем, освен каптоприл, се използват и други известни в целия свят АСЕинхибитори, а именно, еналаприл и лизиноприл.

Счита се, че терапевтичното действие на тези съединения се дължи на инхибирането на ензима, който превръща ангиотензин I, както плазмени, така и определени тъканни системи, със съпътстващо намаление на нивото на антагониста ангиотензин II, притежаващ силно ендогенно налягане.

От друга страна, благодарение на това, че АСЕ-инхибирането води също и до метаболизъм на брадикинина, който трябва да бъде намален, увеличаването на нивото на съдоразширяващото и диуретичното вещество може отчасти да обясни антихипертоничното действие на лекарствените средства, за които става дума.

В случай на хипертония, комбинирана с

Съгласно настоящото изобретение са синтезирани съединения с обща формула

R’

R⁴—Ο—N R¹ \ I С-СН—(СН₂)„ о

където А означава

(СН_:), κΙ ,

N-C-A 1

II Ο

COOR'

R] означава -Н, -СН/СН /

R² означава -H, -СН₃, -СН₂-СН₃, -сн/сн₃/₂, -СН₂-СН₂-СН₃, -сн₂-сн/сн₃/₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₃, -СН₂-С₆Н₅, -С₆Н₅;

R³ означава -Н, -СН₃, -С₂Н₅, —С—СН), -С-С(Л₅

II о

-СЩ-СН₃, ' £ ^;

R⁵ означава -Н, -СН₃, -С₂Н₅, -СН₂-С_бН₅, —нс—о—с—z

I II γ о

Y = -н, -сн₃, -сн/сн₃/₂

Z = -н, -сн₃, -с/сн₃/₃, -сн/с₂н₅/₂,

-сн₂-,

R⁴ = R⁵, -C-Z

II о m е 0 или 1, а η е цяло число, което приема стойности от 0 до 3.

По-специално, съединенията от настоящото изобретение включват серия амиди на циклометилен-1,2-дикарбоксилните киселини с цис или транс конфигурация, прикрепени към първичната или вторичната аминогрупа на аминохидроксаминовата киселина.

Въз основа на резултатите от ин витро тестовете е известно, че съединенията от настоящото изобретение притежават инхибиращо действие срещу АСЕ (ензимът, чрез който ангиотензин 1 се превръща в агониста ангиотензин II със силно изразено ендогенно налягане) и имат антихипертонично действие, което се счита, че е свързано с първия вид и което се проявява за някои съединения при плъхове със спонтанна хипертония и особено при животните, или в будно състояние или анестезирани, засегнати от хипертония, индуцирана от ангиотензин I.

Съединенията съгласно настоящото изобретение се отличават от гореописаните съединения, както и от други АСЕ-инхибитори, известни от литературата по техния карбоксилен край (може би способен да взаимодейства с определени активни центрове на АСЕензимите), състоящ се от амид на циклометилен-1,2-дикарбоксилна киселина (формула Ша), докато във всички известни АСЕ-инхибитори тази част се състои от амид на циклени или линейни аминокиселини (формули Шв и с).

II о ;сн₂>.

CH ^N —(	Шв
/ СООН
II о
1 \ / СН N—СН / \ Z X	Шс

С СООН

II о

Благодарение на химичната си природа, която е обща за всички съединения съгласно изобретението, тези съединения, освен новост, притежават сами по себе си и оригинални структурни особености в сравнение с извест ните съединения. Същите имат оригинални характеристики по отношение на фармацевтично-терапевтичните им свойства.

От фармакологична гледна точка, съединенията съгласно изобретението, както вече беше споменато, притежават АСЕ-инхибиращо действие, което се потвърждава от ин витро тестовете и което в теста за функционална активност отстъпва място на лесно възникващия и продължително действащ антихипертоничен ефект.

Друга задача на изобретението е да предложи методи за получаване на съединенията с обща формула /I/.

Съгласно първия метод, циклометилен1,2-дикарбоксилна киселина, по-специално нейната киселинна част, се кондензира с аминопроизводно, което има хидроксаминогрупа, заместена с алкил или бензил. Кондензационният продукт, на свой ред, при положение, че заместващата група е бензил, се подлага на каталитично хидриране за отстраняване на бензилната група и по този начин се получава съединение с обща формула /I/, където R³ и R⁴ са водород. В рамките на метода, етапът на кондензация може да се извърши по два начина, а именно:

Метод а) по време на взаимодействието между споменатото аминопроизводно и анхидрида на циклометилен-1,2-дикарбоксилната киселина;

Метод в) по време на взаимодействието на споменатото аминопроизводно с дикарбоксилна киселина в присъствие на кондензиращо вещество. Последното е от познат вид и за предпочитане е или етил-1Ч’-/3-диметил-амино-пропил/карбодиимид или дициклохексилкарбодиимид.

Съгласно втория метод, кондензацията се извършва, като се излиза от аминоестери както в първия метод, като по този начин се получават съответните аминопроизводни, които след това се превръщат в съответните хидроксамови производни чрез взаимодействието им с хидроксиламин или N-алкилхидроксиламин, в който алкил означава метил или етил.

В този случай също, двата метода (а) и (в) на кондензация могат да се предвидят.

В заключение, съгласно трети метод, полезен за получаване на съединенията с обща формула /I/, в която m = 1, анхидридът на дикарбоксилната киселина или циклометилен3

1,2-дикарбоксилната киселина директно се кондензират с аминохидроксамова киселина.

Съгласно четвърти метод, алкилов моноестер на циклометилен-1,2-дикарбоксилна киселина се кондензира с аминопроизводно с хидроксамова група, защитена с бензилна група.

Полученият амидоестер се:

c) хидрира каталитично за отстраняване на бензилната група, което води до получаване на съединения с обща формула /I/, в която R⁵ = метил, етил или се

d) подлага на алкална хидролиза и последващо каталитично хидриране, при което се получават съединения е обща формула /1/, в която R³=R⁴=R⁵=H.

Амидохидроксамовите киселини, получени съгласно описаните накратко по-горе методи, на свой ред могат да се използват като изходни вещества за получаване на други производни, които могат да бъдат включени в общата формула /I/ чрез взаимодействието им е анхидрид с формула (Z-C-hO

II о където Z има значението, дадено по-горе, при което се получават съединения с обща формула /I/, в която R³ и/или R⁴ означават

Z-C—

II , или обратно, междинното амиО досъединение, получено преди отстраняването на защитната бензилна група, взаимодейства с ацилоксиметилхалогенид, при което се получава междинно съединение, което след отстраняване на защитната бензилна група води до производно съединение с обща формула /1/, в която r5 = нс—о—с—Z

I II γ о където Y и Z имат значенията, опреде лени по-горе.

В заключение, ако едно съединение с обща формула /I/, в която R⁵ = СН₃, С₂Н_}, С₆Н₅-СН₂ взаимодейства с ацилоксиметилхалогенид и от полученото междинно съединение се отстрани защитната група при началната естерифицирана карбоксилна функционална група, тогава се получават съединения с обща формула /I/

R⁴ = НС—О—С—Z I II γ о

Следните схеми илюстрират описаните по-горе методи за получаване на съединенията, съгласно изобретението.

СХЕМА 1

R¹I

method (b

R⁶—OHN R¹

X I C-CH-(CHj) S o

COOH

COOH fH) .

COOH >

СХЕМА 2 /Sithod ι»

HjCOOC—CH-(^CH:^>'~^NH\ _т<|Ьс<]ДЬ_^

HOHN

X

R¹

HOHN

HNOH xj.

СХЕМА 3

I / method (a ^C-CH-tCHjk-NH'

O -X method (b d

HOHN

СХЕМА 4

R¹I

R¹

I

COOR⁷

COOH

	(СН₂).
НО—HN R¹	W
\ 1	1 /\
С—СН—(СН₂)„	,—N—С СООН
	II
О	о

СХЕМА 5 н I

HO—N R¹ \ I • С—CH—(CH₂)_m—N—C

II о о (CH₂)„

СООН

СХЕМА 6

К^а Hitogcn

СООН / О

с—СН—(CHjU-N-C II о

СХЕМА Ί

НО—HS

X / ο

R* Halogen

R⁵—Ο—HN R¹X I (CHO.

C—CH —(CH o

2).,-N-C COOR^b

II o

където m, n, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ имат посочените по-горе значения и R⁶ = -СН₂ -С₆Н₅, -СН₃, -С₂Н₅

R⁷ = Н, -СН₃, -С₂Н₅

В първия метод етапът на кондензация може да се извърши в среда от разтворител, като вода, алифатни алкохоли, като например, метанол, етанол, бутаноли и хлорирани алифатни разтворители, като например метиленхлорид, хлороформ, дихлоретани и при температура в интервала -5°С - 60°С, като при работа с ниска температура (между -5°С и стайна температура), когато разтворителят е вода или водна смес трябва да се внимава.

На свой ред, етапът каталитично хидриране се провежда в среда на алифатни алкохоли, като например, метанол или етанол с водород при атмосферно налягане и стайна температура и в присъствие на стандартен катализатор, като например, олово върху въглерод.

При провеждане на втория метод, кондензацията се извършва при същите условия, както по-горе, докато следващото взаимодействие с хидроксиламина изисква употребата на алкохоли като вода и разтворител и взаимодействието става при стайна температура.

При третия метод кондензацията се провежда във водно-алкална среда при температура не по-висока от 40°С и нормално при стайна.

Като се има предвид схема 4, първият етап се провежда при същите условия, които вече бяха посочени за първия метод (схема I), метод (в).

Каталитичното хидриране се извършва по същия начин, докато при алтернативния подход, включващ алкална хидролиза, реак ционните условия трябва да бъдат меки (а 20 именно, стайна температура, време на взаимодействие 2 часа и вода като разтворител).

Схемите 5, 6 и 7 се отнасят до получаване на производни съединения с обща формула /I/, като се изхожда от крайни или меж25 динни съединения, получени в схема 1 до 4, като е направен опис на посочените значения на заместителите.

По-специално на схема 5 е показано получаването на производни съединения с обща 30 формула /I/ О-ацилирани при хидроксамовата група. В този случай, взаимодействието с анхидрида се извършва при ниска температура (по-ниска от 20°С) поне в началото и в присъствие на каталитични количества 4-N, 35 N’-диметиламинопиридин.

В схеми 6 и 7 взаимодействието с ацилоксиметилхалогенид се извършва при ниска температура (по-ниска от 20°С) поне в началото, и в безводна среда, в азотна атмосфе40 ра.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примерни изпълнения илюстрират получаването на някои съединения, съг45 ласно изобретението. Това означава, че тези примерни изпълнения не ограничават обхвата на изобретението.

Точките на топене са правени на апарата на Кофлер и не са коригирани.

На всички съединения са направени инфрачервените спектри и *Н спектрите на ядрения магнитен резонанс, които са в съответ7 ствие с посочените им структури, както и елементен анализ в рамките на⁺0,4% от изчислената стойност, с изключение на случаите, където е посочено.

Някои разтворители и вещества са дадени с техните общоприети съкращения: ТХФ=гетрахидрофуран, ДЦК=дициклохексилкарбодиимид, ЕА=етилацетат, ЕДМК=етил-№/3-диметиламинопропил/карбодиимид.

Пример 1. Цис-2//Ь1-/2-/хидроксиамино/-2-оксоетил/амино/-карбонил/ циклохексанкарбоксилна киселина.

Към разтвор на 1,2 g (4,07 mmol) 0-бензил-аминоацетхидроксамова киселина в 30 ml вода се прибавят 1,0 ml 4N NaOH, при което се утаява кристален продукт.

Към тази суспензия се прибавят при разбъркване и при стайна температура 0,628 g (4,07 mmol) анхидрид на 1,2-циклохександикарбоксилна киселина и 1,02 ml 4N NaOH на порции в продължение на 1 час, така че реакционната смес да се поддържа при pH 1,0 през целия период на прибавянето на реагентите. Реакционната смес, която има опалесциращ ефект се поддържа при разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа и след това, след филтриране, чистият разтвор се подкислява до pH 1 с 10% НС1, като същевременно се охлажда с лед. Получава се утайка от 0бензиламидопроизводно под формата на кристали с цвят на слонова кост, 0,9 g, добив 66%, т.т. 141-143°С.

0,7 g (2,09 mmol) от това 0-бензилно междинно съединение, разтворено в 45 ml етанол се хидрира при стайна температура и атмосферно налягане в присъствие на 10% олово върху въглен. Изчисленото количество водород, 51 ml, се абсорбира в сместа за около 4 часа. Етаноловият разтвор, след филтриране на катализатора, се изпарява до сухо и остатъкът, представляващ хигроскопични кристали, се пречиства чрез кристализация из ацетон, при което се получава очакваното амидно производно съединение, добив 0,27 g (53%), т.т. 133135°С (с разлагане).

Пример 2. Транс-2//^/2-хидроксиамино/- 2-оксоетил / - N-етиламино/карбонил / циклохексанкарбоксилна киселина.

Към разтвор на 6 g (45,7 mmol) етил Nетил-аминоацетат в 130 ml метиленхлорид се прибавят при разбъркване при 5°С 7,05 g (45,7 mmol) анхидрид на транс-1,2-циклохександикарбок силна киселина и полученият разтвор се поддържа при стайна температура в продължение на 20 часа.

След многократно промиване с 40 ml 5% HCI и две порции 40 ml наситен воден разтвор на натриев хлорид, реакционният разтвор се дехидратира над безводен натриев сулфат и изпарява до сухо под вакуум, при което се получават 13 g (добив 99%) хроматографски чист бял твърд остатък, представляващ транс2//^/2-етокси-2-оксоетил/ N-етиламино /карбонил/ -циклохексанкарбоксилна киселина.

Метил-^етил-карбамил-1 -циклохексанкарбоксилна киселина.

Към разтвор на 6 g (21,03 mmol) от тази киселина в 30 ml метанол се прибавят при разбъркване при 5°С 2,77 g (69,4 mmol) NaOH в 30 ml метанол и след това още 1,6 g (23,1 mmol) хидроксиламинхидрохл орид.

За да се извърши взаимодействието, получената суспензия се разбърква интензивно при 15°С в продължение на 4 часа, след което реакционната смес се изпарява до сухо под вакуум при стайна температура, при което се получават 9,8 g смолист безцветен остатък.

Този остатък се разтваря при разбъркване в 10 ml вода и чистият разтвор се подкислява до pH 2 с 6N НС1, изсолва до насищане с натриев хлорид и най-накрая се екстрахира с порции от 20 и 10 ml етилацетат.

Смесените органични екстракти се дехидратират над магнезиев сулфат и се изпаряват до сухо във вакуум, при което се получават 5,59 g безцветен остатък под формата на кристали. Този продукт се улавя с 50 ml хлороформ и получената суспензия се филтрира във вакуум, след което остатъкът се обработва с 90 ml 1,2-дихлоретан до получаване на суспензия, която се държи в покой при стайна температура.

Чрез филтриране във вакуум се получават 4,58 g (добив 80%) от очакваното съединение под формата на безцветни кристали, т.т. 137-139°С (определена с апарата на Кофлер).

Пример 3. Цис-2-//^/2-бензил-3-/хидроксиамино/-3-оксопропил/амино/карбонил/ циклохексанкарбоксилна киселина.

Към разтвор на 4 g (20,0 mmol) 2-бензил-3-амино-пропион-хидроксамова киселина (получена при взаимодействие на метилов естер на 2-бензил-З-амино-пропионова кисели на с хидроксиламин) в 70 ml вода и 6 ml 4N NaOH се прибавят при разбъркване и при температура 20-25°С, едновременно, в продължение на 1 час, 3,1 g (20,0 mmol) анхидрид на 1,2-циклохександикарбоксилна киселина и 4 ml 4N NaOH, като сместа се поддържа при pH 11 през цялото време на прибавянето на реагентите. След изминаване на 2 часа от началото на разбъркването при 20-25°С сместа се подкислява до pH 1 с 10% НС1 и екстрахира с СНС1₃. Последният се изпарява и остатъкът с цвят на слонова кост се кристализира из ацетон, при което се получава очакваното съединение под формата на бели кристали, 1,48 g, добив 26,6%, т.т. 171-175°С.

Пример 4. Цис-2//^/2-/хидроксиамино/-2-оксоетил/-^метиламино/карбонил/циклохексанкарбоксилна киселина.

Към разтвор на цис-циклохександикарбоксилна киселина (1,60 g, 10,4 mmol) в дихлорметан (20 ml), при разбъркване и в азотна атмосфера, се прибавя разтвор на трифлуорацетат на 0-бензил метилгликол хидроксамова киселина (3,08 g, 10,0 mmol) и триетиламин (3,0 ml, 21,5 mmol) в дихлорметан (30 ml). След 3 часа сместа се промива с 5%-ен студен разтвор на НС1 (10 cm³ х 2), неутрализира се с 10% NaHCO₃ и суши над MgSO₄. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се кристализира из ацетон/етер, като се получава междинното съединение “0-бензиламид” (3,40 g, 95%) във вид на бели кристали, т.т. 130°С. Това съединение (2,35 g, 6,75 mmol) се хидрира в метанол (30 ml) в присъствие на 10% Pd/C в продължение на 2 часа. След изпаряване на разтворителите при понижено налягане при 5°С, продуктът се улавя в дихлорметан, при което се получава очакваното съединение (1,25 g, 71%) във вид на бели кристали, т.т. 131-133°С.

Пример 5. Цис-2-//^/2-/хидроксиамино/-2-оксоетил/-N-фениламино/карбонил/циклохексанкарбоксилна киселина.

Към разтвор на 1,32 g (33 mmol) NaOH в 32 ml метанол се прибавят при разбъркване при 10°С, 3,19 g (10 mmol) цис-2-//N-/2-Meтокси-2-оксоетил/-^фениламино/карбонил/ циклохексанкарбоксилна киселина (получена от анхидрида на цис-1,2-циклохексанкарбоксилна киселина и метил N-фенил-аминоацетат, съгласно метод, подобен на този, описан в пример 2), след това се прибавят 0,764 g (11 mmol) хидроксиламин хидрохлорид. Получената суспензия се разбърква при 15°С в продължение на 6 часа, след което се оставя в покой през нощта.

След изпаряване до сухо във вакуум остатъкът се улавя с 55 ml вода, суспензията се обработва с “norite”, филтрира и накрая се подкислява на студено с 10% НС1 до рН 3. Смолистата утайка се екстрахира с 2 порции по 60 ml метиленхлорид и обединените органични екстракти се промиват с вода, наситена с натриев хлорид, обезводняват се над безводен натриев сулфат и се изпаряват под вакуум, като се получава 2,7 g (добив 84%) безцветен смолист твърд остатък. Последният се пречиства чрез разтваряне в 27 ml ацетон, като отново се утаява след продължително стоене при 0°С, при което се получава очакваният продукт във вид на безцветни кристали, т.т. 160161°С.

Пример 6. Транс-2//^/2-/хидроксиамино/-2-оксоетил / - N -метиламино/ карбонил/ циклопентанкарбоксилна киселина.

1,16 g (7,34 mmol) транс-1,2-циклопентандикарбоксилна киселина се разтварят в разтвор: Н₂0/трет.бутанол. Към разтвора се прибавят 1,42 g (7,34 mmol) О-бензил-N-Meтил-аминоацетхидроксамова киселина и след това рН се наглася до рН 4,5 с IN NaOH. Прибавят се 1,30 g (7,34 mmol) ЕДМК на порции, като рН се поддържа на 4,5. След 22часово разбъркване при стайна температура реакционният разтвор се екстрахира три пъти с СНС1₃. О-бензиламидното производно се получава във вид на бели кристали, 1,15 g (добив 47%) чрез изпаряване на хлороформения разтвор. Така полученият продукт се разтваря в 10 ml метанол и се хидрира каталитично при 20°С и атмосферно налягане в присъствие на 10% Pd върху въглен, при което се получава очакваният продукт във вид на бели кристали, т.т. 107-111°С, 0,7 г, добив 83%.

Съединенията, които са изброени по-долу са получени съгласно предишните примери, но за краткост описанията не са повторени, а само са съобщени техните химически характеристики.

Примерите с номера 7,8,9,10,11,12 и 13 повтарят методиката, дадена в пример 4, като се използват съответните изходни съединения.

Примери 14, 15 и 16, на свой ред, се провеждат съответно чрез повторение на при9 мери 1, 5 и 2.

Пример 7. TpaHC-/lR,2R/-2//N-/2-/ хидроксиамино/-2-оксоетил/Н-етиламино/карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина.

При разбъркване, към 2,0 g /11,6 mmol/ разтвор на /1 R,2R//-/-1,2-циклохександикарбоксилна киселина и 1,52 g /11,6 mmol/ етил N-етил-аминоацетат в 60 ml ТХФ при 5°С се прибавят 2,38 g /11,6 mmol/ ДЦК. Разтворът се разбърква 2 часа при 5°С и при стайна температура през цялата нощ. Утаеният дициклохексилкарбамид се филтрира и разтворителят се изпарява. Маслообразният остатък се разтваря в СН₂С1₂, промива с вода (10 ml), след това с 15 ml 5%-ен воден разтвор на NaHCO₃.

Водният екстракт се промива с СН₂С1₂(10 ml), подкислява се с 6N НС1, след което се екстрахира с 20 ml СН₂С1₂ и екстрактите се сушат над Na₂SO₄. След изпаряване се получава “амидоестерът” - като междинно съединение: 1,9 g, добив 58%, маслообразни кристали.

Това междинно съединение се обработва с хидроксиламин хидрохлорид, съгласно методиката, описана в пример 2, при което се получават 1,38 g (87%) чист продукт във вид на бяло твърдо вещество: /а /_о10° = 10,7 (С

1,5 етанол).

Пример 8. Цис-2//М-/1-/2-фенилетил/ -2-/хидроксиамино/-2-оксоетил/-Ь4-метиламино/карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина.

При разбъркване към разтвор на 1,24 g (8,0 mmol) анхидрид на цис-циклохександикарбоксилна киселина 50 ml СН₂С1₂ се прибавят бавно при стайна температура 100 ml разтвор на СН₂С1_г, съдържащ 2,24 g (8,0 mmol) 0-бензил-2-метиламино-4-фенил-бутанхидроксамова киселина и 0,81 g (8,0 mmol) триетиламин. След това реакционната смес се разбърква в продължение на 5 часа при стайна температура. СН₂С1₂ се изпарява при понижено налягане и остатъкът се разтваря в 5%-ен воден разтвор на NaOH; след подкисляването на този разтвор с концентрирана НС1 се получават 2,5 g (68 %) “0-бензиламид” - като междинно съединение, което се хидрира в 20 ml метанол с 0,24 g 10% (Pd/C) при стайна температура и атмосферно налягане в продължение на 2 часа.

След филтрирането на катализатора и изпаряването на разтворителя във вакуум, се получава остатък, който се разтваря в 10 ml горещ ацетон. След това се оставя ацетоновият разтвор да се охлади и утаеното първо количество кристали (0,1 g) се филтрира.

Разтворът престоява 4 дни при 0°С, след което започва да се утаява второто количество кристали; твърдата маса се събира чрез филтриране (0,27 g) и се обработва с горещ ацетон (20 ml) при разбъркване в продължение на 0,5 часа. Горещата суспензия се филтрира и се получава твърд продукт (т.т. 165-169°С), съответстващ на едно от двете рацемични съединения, определени от химичното съединение, посочено в заглавието на този пример.

Ацетоновият филтрат се изпарява и се получава остатък, който се прекристализира из СНС1₃, като се получава бяло твърдо вещество (т.т. 137-139°С), съответстващо на другото рацематно съединение, определено съгласно заглавието на примера.

Пример 9. Uhc-/1S,2R/-2//N-/2-/xhjроксиамино/-2-okcoe™i/-N-метиламино/карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина.

Съгласно методиката, описана в литература (Р. Mohr и сътр., Helv. Chim. Acta, 1983, 66, 2501) се получава 2-метоксикарбонил-/Щ, 2S/-циклохексанкарбоксилна киселина.

/а/_J7g ^2O = +4,23° (С = 5,5, етанол); с концентрация на алкохол = 63,1 обемни %.

Проба от 2,7 g (14,5 mmol) полуестер се разтваря в 10 ml ТХФ и охлажда при 0°С. Последователно се прибавят: разтвор на трифлуорацетат на 0-бензилметилгликолхидроксамова киселина (4,47 g, 14,5 mmol) и триетиламин (2 ml, 14,5 mmol) в 10 ml СНСЦ 1-хидроксибензотриазол (16-20% вода, 2,45 g, 14,5 mmol) в 20 ml ТХФ и дициклохексилкарбодиимид (3,29 g, 14,65 mmol) в 15 ml ТХФ. Разтворът се разбърква при 0°С в продължение на 1 час и при стайна температура - през цялата нощ. След филтриране на дициклохексилкарбамида и изпаряване на разтворителите, остатъкът се разтваря в етилацетат. След филтриране на остатъчния дициклохексилкарбамид, разтворът се промива с вода (2 х 20 ml), 10% лимонена киселина (3 х 20 ml), вода (20 ml), 5% NaHCO₃ (3 х 20 ml) и вода (20 ml). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и изпарява във вакуум. Маслообразният продукт се пречиства чрез флаш хроматография (етилацетат/петролев етер = 80/20). Маслообразният продукт (2,55 g, 45%) има следната характеристика; /α/₅₇₈ ²⁰ =+14,89° (С = 6, 2, етанол). Маслообразният продукт (2,27 g, 6,27 mmol) се разтваря в 1М воден разтвор на NaOH (50 ml) и сместа се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура. Разтворът се подкислява с 10% НС1 и екстрахира с СНС1₃ (3 х 30 ml). Органичният слой се екстрахира с 5% NaHCO₃ (3 х 20 ml), основният разтвор се подкислява с 10% НС1 при 0°С и екстрахира с СНС1₃ (3 х 20 ml). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и изпарява под вакуум. Остатъкът кристализира из ацетон, като се получава бяло твърдо вещество (1,42 g; 65%); т.т. 110-113°С; Iа/_S1t ^№ = +12,7° (С = 5,0, етанол). Горното съединение (0,82 g, 2,36 mmol) се хидрира с 10% Pd върху въглен (100 mg) в метанол (40 ml) и след филтриране, разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът кристализира из метанол/етер, като се получава бяло твърдо вещество (300 mg, 50%): т.т. 127-128°С /(7^ = +26,1° (С =1,5, етанол).

Пример 10. Цис-2//М-/1-бензил-2-/метоксиамино/-2-оксоетил/-N-метиламино/карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина.

При разбъркване, към суспензия на 1,28 g (8,32 mmol) анхидрид на цис-циклохександикарбоксилна киселина в 50 ml СН₂С1₂ се прибавят на капки 120 mi СН₂С1₂ (разтвор), съдържащ 2 g (8,3 mmol) N-метил-О-метил-фенилаланил-хидроксамова киселина (неин формиат) и 0,84 g (8,32 mmol) триетиламин, след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. Реакционната смес се промива два пъти с 5% НС1 и с вода и след това се екстрахира с 10%-ен воден разтвор на NaHCO₃. Екстрактите се охлаждат и подкисляват с концентрирана НС1 до получаването на твърдо вещество, което се прекристализира из метанол, при което се получава желаното съединение под формата на бели кристали с т.т. 168-171°С.

Пример 11. TpaHC-2//N-/2-/N’-XHflpokси-ЬГ-метиламино/-2-оксоетил/-N-етиламино/ карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина.

Към 4,28 g (15 mmol) разтвор на транс2//М-/2-/етокси/-2-оксоетил/N-етиламино/ карбонил/-циклохексан-карбоксилна киселина (междинният “амидоестер” е описан в пример 2) в 21 ml метанол при 5°С се прибавят при разбъркване 2,0 g (49,5 mmol) NaOH, разтворена в 21 ml метанол и след това - 1,38 g (16,5 mmol) N-метил-хидроксиламин хидрохлорид. След като сместа се разбърква при 10°С в продължение на 4 часа, разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разтваря в 10 ml вода и 10 ml етилацетат. Разбъркваната смес се подкислява бавно с 5% НС1, органичният слой се отделя и водният разтвор се екстрахира отново с 10 ml етилацетат. Екстрактите се сушат (над натриев сулфат) и разтворителят се отдестилира при понижено налягане, като остатъкът, прекристализиран из етер дава 3,4 g (79%) от желаното съединение под формата на бяло твърдо вещество с т.т. 132°С.

Пример 12. Метилов естер на цис-2// Н-/2-/хидроксиамино/-2-оксоетил/-М-метиламино/карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина.

2-метоксикарбонил-циклохексанкарбоксилна киселина (1,5 g, 8,06 mmol) се разтваря в СН₂С1₂ (10 ml) и се прибавя разтвор на 0бензилметилгликолхидроксаминова киселинатрифлуорацетат (2,48 g, 8,06 mmol) и триетиламин (1,1 ml, 8,06 mmol) в СН₂С1₂ (10 ml). Разтворът се охлажда при 0°С и с бързо разбъркване се прибавя дициклохексилкарбодиимид (1,66 g, 8,06 mmol), разтворен в 20 ml СН₂С1₂. След половинчасово разбъркване на сместа при 0°С бъркането продължава още 3 часа при стайна температура и полученият дициклохексилкарбамид (ДЦХК) се отстранява чрез филтриране. След изпаряване на разтворителя, остатъкът се разтваря в етилацетати след филтриране на остатъчния ДЦХК, се промива последователно с вода (30 ml), 10% лимонена киселина (30 х 20 ml/, вода (30 ml), 5% NaHCO₃ (3 х 20 ml) и вода (30 ml). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и изпарява под вакуум. Получава се маслообразен продукт (1,85 g, 62%). Горното съединение (1,57 g, 4,34 mmol) се хидрира в метанол (50 ml) с 10% Pd върху въглен (0,15 g). След филтриране на катализатора, разтворът се изпарява под вакуум и маслообразната маса кристализира из ацетон/диетилов етер. Получава се бяло твърдо вещество (0,71 g, 60%): т.т. 101-102°С.

Пример 13. Транс-2//^/2-/ацетилоксиамино/-2-оксоетил/-N-етиламино/карбонилциклохексанкарбоксилна киселина.

При разбъркване, към 2,0 g (7,3 mmol) суспензия на транс-2//^/2-/хидроксиламино/-2-оксоетил/-^етиламино/карбонил/-цик11 лохексанкарбоксилна киселина (пример 2) в 20 ml CHjClj при 5°С се прибавят 2,1 g (21,2 mmol) оцетен анхидрид и след това на капки 1,48 g (14,7 mmol) триетиламин. След това към получения разтвор се прибавят 0,04 g (0,36 mmol) 4-М,1Ч’-диметиламинопиридин и се разбърква при стайна температура 3 часа.

Реакционната смес се промива с 2 х 10 ml 5%-ен воден разтвор на НС1, след това - с наситен воден разтвор на NaCl (10 ml), суши се (СаС1₂) и разтворителят се изпарява. Маслообразният остатък се промива с етер и прекристализира из етер - СН₂С1₂ (2:1), при което се получава желаното съединение под формата на бели кристали с т.т. 140- 141°С.

Пример 14. U,HC-2-//N-/2-/N’-aueTokcHN’-ацетиламино/-2-оксоетил/-М-метиламино/ карбонил/ циклохексанкарбоксилна киселина.

Към разтвор на съединението, получено съгласно пример 4, (330 mg, 1,28 mmol), триетиламин (0,55 ml, 3,95 mmol) и Ν,Ν-диметиламинопиридин (10 mg) в 10 ml дихлорметан, разбъркван в азотна атмосфера и охладен при 0°С, се прибавя оцетен анхидрид (270 mg, 2,65 mmol). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура. Завършването на ацилирането на хидроксаминовата част се проверява с железен трихлорид. След това сместа се промива с 10% НС1 (2 х 10 ml), 5% NaHCO₃ (2 χ 10 ml) вода и накрая се суши с магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане при стайна температура и суровият продукт кристализира из диетилов етер, при което се получава твърдо бяло вещество (306 mg, 70%), т.т. 108-109°С.

Пример 15. Ацетоксиметилов естер на цис-2/ /Ν- /1 - метил-2-/ хидроксиамино-2-оксоетил/-К-метиламино/карбонил/циклохексанкарбоксилна киселина.

Смес от междинното съединение “О-бензиламид” от пример 4 (4,5 g, 13 mmol) и триетиламин (1,8 ml, 13 mmol), разтворена в безводен ТХФ (30 ml) се прибавя на капки в азотна атмосфера, към разтвор на йодометилацетата (3,0 g, 15 mmol) в същия разтворител (20 ml), охладен до -5°С. Сместа се разбърква 30 минути и след това се оставя да се затопли до стайна температура. Утаеното бяло твърдо вещество се филтрира и филтратът се концентрира във вакуум. Остатъкът се разбърква с етилацетат (20 ml), промива се с 5% NaCO₃ (2 х 20 ml), вода и се суши над магнезиев сулфат.

Разтворителят се отстранява при понижено налягане, при което се получава “О-бензилацетоксиметил производното (3,88 g, 71 %) във вид на жълто вискозно масло, което се хидрира (6 часа) в ТХФ (30 ml) в присъствие на 10% Pd/C. Получава се желаното съединение във вид на бяло стъкло.

Пример 16. Метилов естер на цис-2// N-/2-ацетоксиметилокси/амино-2-оксоетил/N-метиламино/карбонил/ циклохексанкарбоксилна киселина.

Към разбърквана смес на съединението от пример 12 (1 g, 3,6 mmol) и триетиламин (0,52 ml, 3,7 mmol) в безводен ТХФ (25 ml) се прибавя йодометилацетат (0,74 g, 3,6 mmol) в същия разтворител (10 ml) в атмосфера на азот. Сместа се оставя при стайна температура за 98 часа. Утаеният твърд продукт се филтрира и голямата част от разтворителя се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разделя между дихлорметан и студен 5%-ен воден разтвор на НС1, органичният слой се промива с 5% НС1, 10% NaHCO₃, вода и суши с MgSO₄.

Разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава желаното съединение (0,9 g, 79%) във вид на бледожълто масло.

В следващите примери:

съединенията 17,18,19,20,21,22,23,27,28,29,30,31,32,33 и 34 са получени съгласно пример 4, като се използват съответните изходни съединения;

съединение 24 е получено съгласно пример 1;

съединенията 25,26,36,37,38,39,40 и 41 - съгласно пример 2;

съединение 42 - съгласно пример 10;

съединенията 43,44 и 45 - съгласно пример 11;

съединение 35 - съгласно пример 8.

Пример 17. Цис-2//М-/3-/хидроксиамино/-3-оксопропил/амино/карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина. Бели кристали, т.т. 145-148°С.

Пример 18. Цис-2//М-/1-бензил-2-/ хидроксиамино/-2-оксоетил/амино/карбонил/ -циклохексанкарбоксилна киселина. Бели кристали, т.т. 115-118°С.

Пример 19. Цис-2//М-/1-/2-фенилетил/-2-/хидроксиамино/-2-оксоетил/амино/ карбонил/циклохексанкарбоксилна киселина.

Бели кристали, т.т. 83-85°С.

Пример 20. Цис-2//М-/1-/3-фенилпропил/-2-/хидроксиамино/-2-оксоетил/амино/ карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина. Бели кристали, т.т. 148-150°С.

Пример 21. Транс-2-//М-/2-/хидроксиамино/-2-оксоетил/-N-метиламино/карбонил/ -циклохексанкарбоксилна киселина. Бели кристали, т.т. 172-174°С.

Пример 22. Цис-2//М-/1-/2-фенилетил/ -2-/хидроксиамино/-2-оксоетил/амино/карбонил/-циклопентанкарбоксилна киселина. Бели кристали, т.т. 147-148°С.

Пример 23. Цис-2//М-/1-/3-фенилпропил/-2-/хидроксиамино/-2-оксоетил/амино/ карбонил/-циклопентанкарбоксилна киселина. Бели кристали, т.т. 122-126°С.

Пример 24. Цис-2//М-/2-бензил-3-/ хидроксиамино/-3-оксопропил/амино/карбонил-циклопентанкарбоксилна киселина. Кристали с цвят на слонова кост, т.т. 143-146°С.

Пример 25. Транс-2//1Ч-/2-/хидроксиамино/-2-оксоетил/-М-фениламино/карбонилциклохексанкарбоксилна киселина. Бели кристали, т.т. 151-152°С.

Пример 26. Цис-2//М-/2-/хидроксиамино/-2-оксоетил/-М-етиламино/карбонил/циклохексанкарбоксилна киселина. Бели кристали, т.т. 172-174°С.

Пример 27. Цис-2//М-/1-метил-2-/хидроксиамино/-2-оксоетил/-N-метиламино/карбонил/ -циклохексанкарбоксилна киселина. Кристали с цвят на слонова кост, т.т. 83-84°С.

Пример 28. Транс-2//К-/1-метил-2-/ хидроксиамино/-2-оксоетил/-N-метиламино/ карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина. Бели кристали, т.т. 132-134°С.

Пример 29. Цис-2//М-/1-бензил-2-/ хидроксиамино/-2-оксоетил /- N-метиламино/ карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина. Вискозно масло.

Пример 30. Транс-2//М-/1-бензил-2-/ хидроксиамино/-2-оксоетил/-М-метиламино/ карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина. Кристали с цвят на слонова кост, т.т. 144147°С.

Пример 31. Транс-2//М-/1-/2-фенилетил/-2-/хидроксиамино/-2-оксоетил/-N-метиламино/карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина. Вискозно масло.

Пример 32. Цис-2//М-/1-/3-фенилпропил/-2-/хидроксиамино/-2-оксоетил/-Н-мети ламино/карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина. Бели кристали, т.т. 192°С (разлагат се).

Пример 33. Транс-2//М-/1-/3-фенилпропил/-2-/хидроксиамино/-2-оксоетил/-N-метиламино/карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина. Бели кристали, т.т. 150-155°С.

Пример 34. Цис-2//Н-/1-/2-фенилетил/ -2-/хидроксиамино/-2-оксоетил/-М-метиламино/карбонил/-циклопентанкарбоксилна киселина. Бели кристали, т.т. 150-151°С.

Пример 35. Транс-2//М-/1-бензил-2-/ хидроксиамино/-2-оксоетил/-N-етиламино/ карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина. Две рацемични съединения: - безцветни кристали, т.т. 167-169°С и кристали с цвят на слонова кост, т.т. 96°С (разлагат се).

Пример 36. Транс-2//М-/2-бензил-3/хидроксиамино/-3-оксопропил/-^етиламино/карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина. Бял твърд продукт, т.т. 94°С.

Пример 37. Цис-2//М-/3-/хидроксиамино/-3-оксопропил/-N-етиламино/карбонил/циклохексанкарбоксилна киселина. Безцветни кристали, т.т. 146-148°С.

Пример 38. Транс-2//М-/3-/хидроксиамино/-3-оксопропил/-М-етиламино/карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина. Безцветни кристали, т.т. 148-150°С.

Пример 39. Цис-2//^/2-/хидроксиамино/ -2-оксоетил / - N -пропиламино/карбонил /циклохексанкарбоксилна киселина. Безцветни кристали, т.т. 84-86°С.

Пример 40. Транс-2//М-/2-/хидроксиамино/-2-оксоетил/-М-пропиламино/карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина. Безцветни кристали, т.т.132-133°С.

Пример 41. Транс-2//М-/2-/хидроксиамино/-2-оксоетил/-М-/2-пропил/амино/карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина. Безцветни кристали, т.т. 131°С.

Пример 42. Транс-2//М-/1-бензил-2-/ метоксиамино/-2-оксоетил/-N-метиламино/ карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина. Кристали с бял цвят, т.т. 100-102°С.

Пример 43. IjHC-2//N-/2-/N’-XHflpokcHN-метиламино/-2-оксоетил/-N-метиламино/ карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина. Бели кристали, т.т. 144°С.

Пример 44. TpaHC-2//N-/2-/N’-xHflpokси-М’-метиламино/-2-оксоетил/-N-етиламино/ карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина.

Безцветни кристали, т.т. 129°С.

Пример 45. TpaHC-2//N-/3-/N’-Me™aМ’-хидроксиамино/-3-оксопропил/-М-етиламино/карбонил/-циклохексанкарбоксилна киселина. Вискозно масло. 5

ИЗПОЛЗВАНЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

АСЕ-инхибиращата активност на съединенията съгласно настоящото изобретение се 10 оценява чрез определяне на инхибирането на хидролизата на ипурил-глицил-глицинов субстрат по съдържанието на АСЕ в серума на плъх. (Субстратът е получен по изкуствен начин) . Стойностите 1С₅₀ се изчисляват с помощта 15 на регресионен анализ от линейната част на кривата на зависимостта: log дозата/инхибиране, %.

В следващата таблица са дадени стойностите IC_J0 /пМ/ и ED₅₀ /интравенозно/ на група от съединения, представители на съединенията съгласно настоящото изобретение.

Дозата, от която зависи антихипертоничната активност на избраните съединения се изчислява след интравенозното прилагане на анестезирани плъхове с блокирани ганглии. Инхибирането на повишаването на кръвното налягане, индуцирано чрез повтарящи се интравенозни инжекции с ангиотензин I се измерва и се изчисляват ED_J0 стойностите, съобщени в таблицата, по времето на максималния ефект (1 минута за всички изпитвани съединения).

Изчислено е и полувремето (t_1/2) на антихипертоничната активност - също дадено в таблицата.

Таблица

Пример №	АСЕ инхибиране IC_J0 (пМ)	Антихипертонична активност
ЕД₅₀ (интравен.) mg/kg	t_1/2 мин
1	1600
4	6	0,035	15
9	3,5	0,016
21	20	0,060	. 15
18	400
29	30
30	30
19	28000
8	62
3	3500
6	730
20	10000
32	135
26	25/15/	0,113
2	8	0,038	14
7	7,6	0,022
14	280	1,5
коптоприл	1,2	0,011	9

Съединение № 4, като всеки АСЕ-инхибиращ агент не оказва въздействие, обратното е вярно за налягането, отговарящо на ангиотензин II до дозата 1 mg/kg (интравенозно).

Ако се вземе предвид фактът, че съединенията съгласно настоящото изобретение про явяват много ниска акутна токсичност, с LD_J0по-висока от 1000 mg/kg при интравенозно приложение при мишки, очевидно е, че съединенията съгласно изобретението са отлични терапевтични средства, като дозите за тази цел са предвидими - т.е. следват същата последователност на стойностите, както при каптоприла.

Фармацевтичните състави, съгласно настоящото изобретение, използвани като терапевтични средства, се прилагат орално (таблет- 5 ки, капсули и подобни), което е за предпочитане пред другите начини на приложение; те съдържат като активна съставна част съединение с обща формула /I/, съгласно изобретението, заедно с обичайните за практиката но- 10 сители и пълнители.

Приготвянето на фармацевтичните форми става съгласно стандартните техники, познати във фармацевтичната промишленост.

Claims

Патентни претенции

1. Амиди на циклометилен-1,2-дикарбоксилни киселини с обща формула

R·' r⁴-o-n RR\ I I!

С-CH-(CH₂)„-N-с-а 1 sд оО където А представлява (СН₂). (СН₂)„

R, представлява -Н, -СН₃, -СН₂-СН₃, -СН(СН₃)₂,

R₂ представлява -Н, СН₃, -СН₂-СН₃, -сн/сн₃/₂, -сн₂-сн₂-сн₃, -сн₂-сн/сн₃/₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₃, -CH₂-C₆H_S, -С₆Н₅;

R₃ представлява -Н, -СН₃, -С₂Н₅, -с-сн», -с-с*н₅ и в ;

ο о ’

Rj представлява -Н, -СИ,, -С₂Н₅, -CHj-C^, —нс—о— с—ζ

I II γ о

Y - -Н, -СН₃, -сн/сн₃/₂

Z - -н, -сн₃, -с/сн₃/₂, -сн/с₂н₃/₂, . 50

-сн₂-, m е 0 или 1, а η е цяло число, което приема стойност от 0 до 3.
2. Амид на циклометилен-1,2-дикарбоксилна киселина съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е

Цис-2 [ [Ν- [2-/ хидроксиамино/-2-оксоетил] амино] карбонил] -циклохексан-карбоксилна киселина,

Транс-2[[И-[2-/ хидроксиамино / - 2-оксоетил] -N-етиламино] карбонил] -циклохексанкарбоксилна киселина,

Цис-2-[ [N-[2-/2-бензил-3-/хидроксиамино/-3-оксопропил] амино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Цис-2 [ [N- [2-/хидроксиамино/-2-оксоетил] -N-метиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Цис-2- [ [N- [2-/хидроксиамино/-2-оксоетил] -N-фенил амино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Транс-2 [ [N- [2-/хидроксиамино/-2-оксоетил ] - N-метиламино] карбонил] циклопентанкарбоксилна киселина,

Транс-/1 R,2R/-2 [ [N- [2-/хидроксиамино/-2-оксоетил] - N-етиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Цис-2 [ [N- [ 1 -/2-фенилетил/-2-/хидроксиамино/ -2-оксоетил] -N-метиламино] карбонил] -циклохексанкарбоксилна киселина,

4hc-/1S,2R/-2 [ [N- [2-/хидроксиамино/ -2-оксоетил] -N-метиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Цис-2 [ [N- [ 1 -бензил-2-/метоксиамино/ -2-оксоетил] -N-метиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Транс-2 [ [N- [2-/М’-хидрокси-Ц’-метиламино/-2-оксоетил] -N-етиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Метилов естер на цис-2 [ [N- ^-/хидроксиамино/ -2-оксоетил] -N-метиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Транс-2 [ [N- [2-/ацетилоксиамино/-2оксоетил] - N-етиламино] карбонил] -циклохексанкарбоксилна киселина,

Цис-2- [ [N- [ 1 -метил-2-/К’-ацетокси-М’ацетиламино/-2-оксоетил] -N-метиламино] карбонил]-циклохексанкарбоксилна киселина,

Ацетоксиметилов естер на цис-2 [ [N- [ 1 метил-2-/хидроксиамино-2-оксоетил] -N-метиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Метилов естер на цис-2 [[Ν-[1-Μετκπ-2/ацетоксиметилокси/амино-2-оксоетил] -N-метиламино] карбонил] -циклохексанкарбоксилна киселина,

Цис-2 [ [N- [3-/хидроксиамино/-3-оксопропил] амино] карбонил] -циклохексанкарбоксилна киселина,

Цис-2 [ [N- [ 1 -бензил-2-/хидроксиамино/ -2-оксоетил ] амино] карбонил] -циклохексанкарбоксилна киселина,

Цис-2 [[N-[1 -/2-фенилетил/-2-/хидроксиамино/-2-оксоетил] амино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Цис-2( [N- [1-/3-фенилпропил/-2-/хидроксиамино/-2-оксоетил] амино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Транс-2- [ [N- [2-/хидроксиамино/-2-оксоетил] -N-метиламино] карбонил]-циклохексанкарбоксилна киселина,

Цис-2 [ [N- [ 1 -/2-фенилетил/-2-/хидроксиамино/-2-оксоетил] амино] карбонил] циклопентанкарбоксилна киселина,

Цис-2 [ [N- [ 1 -/3-фенилпропил/-2-/хидроксиамино/-2-оксоетил] амино] карбонил] циклопентанкарбоксилна киселина,

Цис-2 [ [N- [2-бензил-3-/хидроксиамино/ -3-оксопропил] амино] карбонил] циклопентанкарбоксилна киселина,

Транс-2 [ [N- [2-/хидроксиамино/-2-оксоетил] -N-фениламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Цис-2 [ [N- [2-/хидроксиамино/-2-оксоетил] -N-етиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Цис-2 [ [N- [1-метил-2-/хидроксиамино/2-оксоетил] -N-метиламино] карбонил] -циклохексанкарбоксилна киселина,

Транс-2 [ [N- [ 1 -метил-2-/хидроксиамино/-2-оксоетил] -N-метиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Цис-2 [ [N- [ 1 -бензил-2-/хидроксиамино/ -2-оксоетил] -N-метиламино] карбонил] -циклохексанкарбоксилна киселина,

Транс-2][N- [1-бензил-2-/хидроксиамино/-2-оксоетил] -N-метиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Транс-2 [ [N-[1-/2-фенилетил/-2-/хидроксиамино/-2-оксоетил] -N-метиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Цис-2 [ [N- [ 1 -/3-фенилпропил/-2-/хидроксиамино/-2-оксоетил] -N-метиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Транс-2] [Ν- [1-/3-фенилпропил/-2-/ хидроксиамино/-2-оксоетил] -N-метиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Цис-2 [ [N- (1-/2-фенилетил/-2-/хидроксиамино/-2-оксоетил] -N-метиламино] карбонил] циклопентанкарбоксилна киселина,

Т ранс-2 [ [N- [ 1 -бензил-2-/хидроксиамино/-2-оксоетил] -N-етиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Транс-2 [ [N- [2-бензил-3-/хидроксиамино/-3-оксопропил] -N-етиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Цис-2 [ [N- [3-/хидроксиамино/-3-оксопропил] -N-етиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Транс-2 [ [N- [3-/ хидроксиамино/-3-оксопропил] -N-етиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Цис-2 [ [N- [2-/хидроксиамино/-2-оксоетил] -N-пропиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Транс-2 [ [N- [2-/хидроксиамино/-2-оксоетил] -N-пропиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Транс-2 [ [N- [2-/хидроксиамино/-2-оксоетил] -N-/2-nponwi/aMHHo] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Транс-2[[N- [1-бензил-2-/метоксиамино/-2-оксоетил] -N-метиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Цис-2 [ [N- [2- [№-хидрокси-Ц’-метиламино/-2-оксоетил] -N-метиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Транс-2 [ [N- [2-/Ц’-хидрокси-Ц’-метиламино/-2-оксоетил] -N-етиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина,

Транс-2 [ [N- [3-/Ц’-метил-№-хидроксиамино/-3-оксопропил] -N-етиламино] карбонил] циклохексанкарбоксилна киселина.
3. Метод за получаване на съединенията съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се кондензира производно на амина, съдържащо хидроксамова група с обща формула

R⁶-OHN R¹ R² \ I I ^,С-СН-(СН₂)п^Н където Rp Rj и m имат значенията, посочени в претенция 1, a R₆ представлява Н сочени в претенция 1, a R₆ представлява Н или защитна група, с циклометилен-1,2-карбоксилна киселина с формула където η има значение, вече определено в претенция 1, или с нейно производно и защитната група R₆, ако не е Н се отстранява от амидното производно, получено в резултат на кондензационната реакция.
4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че споменатата защитна група R₆ представлява Н или се подбира от групата, съдържаща радикалите: -СН₃, -С₂Н₃, -с.н,·
5. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че кондензацията се извършва с анхидрид на избраната циклометилен-1,2-дикарбоксилна киселина.
6. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че кондензацията с циклометилен-1,2-дикарбоксилна киселина се извършва в присъствие на кондензиращо вещество.
7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че кондензиращото вещество е етил-N’- [3-диметиламинопропил] карбодиимид или дициклохексил карбодиимид.
8. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че когато R₆ е бензил, отстраняването на защитната група се извършва чрез каталитично хидриране.
9. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че кондензацията се провежда в среда от разтворител, подбран от вода, алифатни алкохоли и хлорирани алифатни разтворители, при температура от -5°С до 60°С.
10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че когато разтворителят е вода, реакционната температура е в интервала от -5®С до стайната температура.
11. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че хлорираните алифатни разтворители се подбират от групата, съдържаща метиленхлорид, хлороформ и дихлоретани.
12. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че каталитичното хидриране се извършва в среда на алифатен алкохол с водород при стайна температура и налягане в присъствието на стандартен за хидри рането катализатор.
13. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че когато R₆ е Н, кондензацията се провежда във водноалкална среда при температура, не по-висока от 40°С, а за предпочитане при стайна температура.
14. Метод за получаване на съединения с обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се кондензира аминоестер с обща формула

R¹ R²

Н₃С00С-СН-(СН₂)_m-NH където R_p R₂ и m имат посочените погоре значения, с циклометилен-1,2-дикарбоксилна киселина с формула

Х\-соон ^^СН2 СООН където η има посоченото по-горе значение, или с нейно производно съединение и полученото амидопроизводно взаимодейства с хидроксиламин или N-алкилхидроксиламин, като алкил е метил или етил, при което се получава желаното съединение с обща формула I.
15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че кондензацията се извършва при условията на всяка от претенциите 5,6,7,9,10,11.
16. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че взаимодействието с хидроксиламин или N-алкилхидроксиламин се провежда в среда на разтворител, като вода, алкохоли и техни смеси при стайна температура.
17. Метод за получаване на съединения с обща формула I, в която m е 1, характеризиращ се с това, че циклометилен-1,2-дикарбоксилна киселина или неин анхидрид се кондензира с аминохидроксаминокиселина във водноалкална среда при температура, не по-висока от 40°С.
18. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че кондензацията се извършва при стайна температура.
19. Метод за получаване на съединения с обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се кондензира алкиламиноестер на ациклометилен-1,2-дикар17 където R, е -СН₃, -С₂Н₅, а η е цяло чи- 5 сло, което приема стойности от 0 до 3, с аминохидроксаминово производно с обща формула

С Н -СН -Ο-ΗΝ R¹R ^{6 5 2} \ II 'C-CH-(CH₂)m-NH

СТ където R_p Rj и m имат посочените по-горе значения, и полученият амидоестер се обработва чрез каталитично хидриране за отстраняване на бензилната група, когато се цели получаване- 55 то на съединение с обща формула I, в която R_s е метил или етил, или чрез алкална хидролиза и последващо каталитично хидрира-не, когато се цели получаването на съединение с обща формула I, в която R₃=R₄=R₅=H-.
20. Метод съгласно претенция 19, харак- 20 теризиращ се с това, че кондензирането се извършва съгласно претенции 4,6,7,9,10 и 11.
21. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че каталитичното хидриране се извършва съгласно претенция 12.
22. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че алкалната хидролиза се извършва при умерени условия като стайна температура и вода като разтворител.
23. Метод за получаване на съединения с обща формула I съгласно претенция 1, където R₃ 30 и/или R₄ представляват радикала—c—z , о

характеризиращ се с това, че аминохидроксаминова киселина с обща формула (са.) 35 ? 1 .2 < ) ,С-СН-(СВ ) -Н-9 СООН ² “ л където R_p R₂, и m, η имат същите значения, както по-горе, взаимодейства с анхидрид 40 с обща формула където Ζ има горепосоченото значение, като взаимодействието се извършва при температура под 20°С в присъствие на каталитични количества от 4-1Ч,М’-диметиламинопиридин.
24. Метод за получаване на съединения с обща формула I съгласно претенция 1, където

R⁵ = НС—О—С— Ζ

I II

Υ о в която Ζ и Υ имат посочените по-горе значения, характеризиращ се с това, че амидоестер с обща формула взаимодейства с ацилокси-метилхалогенид и след това полученото съединение се хидрира каталитично.
25. Метод за получаване на съединения с обща формула I от претенция 1, където

R⁴ -= НС—О—С—Ζ I II

Υ о в която Υ и Ζ имат посочените по-горе значения, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула во-нк където R , R₂, ш, η и R₆ имат значенията, посочени по-горе, взаимодейства с ацилоксиметилхалогенид, след което от полученото междинно съединение се отстранява защитната група чрез 0-ацилиране на хидроксамино групата.
26. Метод съгласно претенции 24 и 25, характеризиращ се с това, че реакцията с ацилоксиметилхалогенида се извършва при температура под 20°С, поне в началото на взаимодействието, в безводна среда и в азотна атмосфера.