JPH11263783A - エポキシスクシナム酸誘導体 - Google Patents

エポキシスクシナム酸誘導体

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JPH11263783A
JPH11263783A JP10347194A JP34719498A JPH11263783A JP H11263783 A JPH11263783 A JP H11263783A JP 10347194 A JP10347194 A JP 10347194A JP 34719498 A JP34719498 A JP 34719498A JP H11263783 A JPH11263783 A JP H11263783A
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JP
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group
compound
formula
carbon atoms
benzyl
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JP10347194A
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English (en)
Inventor
Mitsuo Murata
充男 村田
Mayumi Murayama
真由美 村山
Kazuyuki Tomizawa
一雪 冨沢
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 システインプロテアーゼの一種、特にカテプ
シンＬに対して特異的かつ強力な阻害活性を有する化合
物を提供する。 【解決手段】 下記式（１） （式中、Ｒ1は炭素原子数１〜５のアルキル基、フェニ
ル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル
基、フェニルブチル基、α-ナフチルメチル基などを示
し、Ｒ2は水素原子又は炭素原子数１〜３のアルキル基
を示し、Ｒ3は水素原子、水酸基、炭素原子数１〜５の
アルキルオキシ基又はベンジルオキシ基を示し、Ｒ4は
水素原子又は炭素原子数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ
5は炭素原子数１〜５のアルキル基、フェニル基、「ベ
ンジル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基及びフッ
素原子から選ばれる１〜３個」で置換されたベンジル
基、フェネチル基などを示す。）で表されるエポキシス
クシナム酸誘導体又は医薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はエポキシスクシナム
酸誘導体に関し、更に詳しくはカテプシンＬ特異的阻害
作用を有する新規なエポキシスクシナム酸誘導体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】カテプシンＬのシステインプロテアーゼ
は、生体内において種々の生理作用を担っている一方、
骨粗鬆症、リューマチ性関節炎、ガン転移、筋ジストロ
フィー症等の疾病に関与していると考えられている。カ
テプシンＬに対する特異的阻害剤は、これら疾病の治療
薬として応用できるものと期待される。
【０００３】従来、数種のシステインプロテアーゼを阻
害する化合物として、Ｎ−（Ｌ−３−トランス−カルボ
キシオキシラン−２−カルボニル−Ｌ−ロイシルアグマ
チン（アグリカルチュアル アンド バイオロジカル
ケミストリー(Agric.Biol.Chem.)第42巻、第523頁(1978
年)に記載）や、Ｎ−（Ｌ−３−トランス−カルボキシ
オキシラン−２−カルボニル−Ｌ−ロイシン イソアミ
ルアミド（Hashida,Sら、ジャーナル オブ バイオケ
ミストリー(J.Biochem.)第88巻、第1805頁(1980年)に記
載）等のエポキシコハク酸誘導体が知られている。
【０００４】カテプシンＬに対して特異的阻害作用を有
する化合物としては、ペプチジルジアゾメタン誘導体
（Kirschke,H.ら、バイオケミカル アンド バイオフ
ィジカルリサーチ コミニュケーションズ(Biochem. Bi
ophys. Res. Commun.)第101巻、第404頁(1981年)及びＦ
ＥＢＳレターズ(FEBS Lett.)第228巻、第128頁(1988
年)）やペプチジルアルデヒド誘導体（Woo,J.-T.ら、バ
イオオーガニック メディシナル ケミストリー レタ
ーズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)第5巻、第1501頁(1995
年)）等が報告されているものの、その特異性が充分な
ものでなかったり、阻害活性が弱いものであったりし、
カテプシンＬに対して充分な特異性を有しかつ強力な阻
害活性を有する化合物の開発が望まれている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、シス
テインプロテアーゼの一種、特にカテプシンＬに対して
特異的かつ強力な阻害活性を有する化合物を提供するこ
とにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々のエ
ポキシスクシナム酸誘導体について鋭意研究した結果、
ある種のエポキシスクシナム酸誘導体が、カテプシンＬ
に対して特異的かつ強力な阻害作用を有することを見い
だし本発明を完成した。
【０００７】すなわち本発明は、式（１）
【０００８】
【化２】
【０００９】（式中、Ｒ1は炭素原子数１〜５のアルキ
ル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニ
ルプロピル基、フェニルブチル基、α-ナフチルメチル
基、１〜３個の水酸基で置換されたフェネチル基、炭素
原子数３〜８のシクロアルキル基、シクロヘキシルメチ
ル基、イソアミルカルバモイルメチル基、ベンジルカル
バモイルメチル基又はα-ベンジルオキシカルボニルフ
ェネチル基を示し、Ｒ2は水素原子又は炭素原子数１〜
３のアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子、水酸基、炭素
原子数１〜５のアルキルオキシ基又はベンジルオキシ基
を示し、Ｒ4は水素原子又は炭素原子数１〜５のアルキ
ル基を示し、Ｒ5は炭素原子数１〜５のアルキル基、フ
ェニル基、「ベンジル基、メトキシ基、トリフルオロメ
チル基及びフッ素原子から選ばれる１〜３個」で置換さ
れたベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、
１〜３個の水酸基で置換されたフェネチル基、α-ナフ
チルメチル基、炭素原子数３〜８のシクロアルキル基又
はシクロヘキシルメチル基を示す。）で表されるエポキ
シスクシナム酸誘導体又は医薬上許容される塩である。
【００１０】本発明において、炭素原子数１〜５のアル
キル基とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１〜５の
アルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などである。
炭素原子数３〜８のシクロアルキル基とは、例えば、シ
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基、シクロペプチル基、シクロオクチル
基である。
【００１１】本発明の化合物は、たとえば次のような方
法で製造することができる。
【００１２】
【化３】
【００１３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は前記
と同意議、Ｒ6はペプチド合成化学の分野で通常用いら
れるカルボキシル基の保護基を示し、たとえばベンジル
基、パラメトキシベンジル基、パラニトロベンジル基、
ｔ−ブチル基、ベンツヒドリル基、メチル基、エチル基
などである。Ｒ7はペプチド合成化学の分野で通常用い
られるアミノ基の保護基を示し、たとえばｔ−ブトキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル基などである。） 工程Ａ：ケミカル ファーマシューティカル ブルチン
（Chem.Pharm.Bull.），第35巻，第1098〜1104頁（1987
年）に記載の方法に準じて製造することが出来る、式
（３）で示されるエポキシコハク酸誘導体と式（２）で
示されるアミン１．０〜２．０モル当量を、クロロホル
ム、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドなどの溶媒中反応させ、式（４）で示される
化合物を得る。
【００１４】工程Ｂ：式（４）で示される化合物のカル
ボン酸の保護基を、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、パラジウム炭素、
パラジウム黒などの触媒を用いる接触還元法、カタリテ
ィックトランスファーハイドロゲネーション（ＣＴＨ）
法、あるいはトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、臭
化水素酸、塩酸などの酸、又は水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどのアルカリを用いる加水分解法など、ペ
プチド合成化学の分野で通常用いられる方法、条件によ
り除去し、式（５）で示される化合物を得る。
【００１５】工程Ｃ：フェニルアラニン、チロシンなど
から、ペプチド合成化学の分野で通常用いられる方法、
条件を用いて合成された、式（６）で示されるアミノ酸
誘導体と、式（７）で示されるアミン１．０〜５．０モ
ル当量を、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、Ｎ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ
−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾ
ール−Ｎ−ヒドロキシトリスジメチルアミノホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）、カルボ
ニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を用いる方
法、混合酸無水物法、酸ハライド法、酸アジド法、活性
エステル法などペプチド合成化学の分野で通常用いられ
る方法、条件を用いて縮合し、式（８）で示される化合
物を得る。
【００１６】工程Ｄ：式（８）で示される化合物のアミ
ノ基の保護基を、メタノール、エタノール、酢酸エチ
ル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの
溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒などの触媒を用
いる接触還元法、カタリティックトランスファーハイド
ロゲネーション（ＣＴＨ）法、あるいはトリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸などの酸を用
いる方法、又はピペリジン、ピペラジンなどの塩基を用
いる方法など、ペプチド合成化学の分野で通常用いられ
る方法、条件により除去し、式（９）で示される化合物
を得る。
【００１７】工程Ｅ：工程Ｂで得られる式（５）で示さ
れる化合物と、工程Ｄで得られる式（９）で示される化
合物（１．０〜２．０モル当量）を、クロロホルム、ジ
クロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・Ｈ
Ｃｌ）、ベンゾトリアゾール−Ｎ−ヒドロキシトリスジ
メチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（ＢＯＰ試薬）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）
などの縮合剤を用いる方法、混合酸無水物法、酸ハライ
ド法、酸アジド法、活性エステル法などペプチド合成化
学の分野で通常用いられる方法、条件を用いて縮合し、
式（１）で示される化合物を得る。
【００１８】工程Ｆ：ケミカル ファーマシューティカ
ル ブルチン（Chem.Pharm.Bull.），第35巻，第1098〜
1104頁（1987年）に記載の方法に準じて製造することが
出来る、式（３）で示されるエポキシコハク酸誘導体
と、工程Ｄで得られる式（９）で示される化合物１．０
〜２．０モル当量を、クロロホルム、ジクロロメタン、
酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒
中反応させ、式（１０）で示される化合物を得る。
【００１９】工程Ｇ：式（１０）で示される化合物のカ
ルボン酸の保護基を、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、パラジウム炭
素、パラジウム黒などの触媒を用いる接触還元法、カタ
リティックトランスファーハイドロゲネーション（ＣＴ
Ｈ）法、あるいはトリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、臭化水素酸、塩酸などの酸、又は水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリを用いる加水分解法
など、ペプチド合成化学の分野で通常用いられる方法、
条件により除去し、式（１１）で示される化合物を得
る。
【００２０】工程Ｈ：工程Ｇで得られる式（１１）で示
される化合物と、式（２）で示されるアミン（１．０〜
５．０モル当量）を、クロロホルム、ジクロロメタン、
酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒
中、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ベンゾ
トリアゾール−Ｎ−ヒドロキシトリスジメチルアミノホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試
薬）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合
剤を用いる方法、混合酸無水物法、酸ハライド法、酸ア
ジド法、活性エステル法などペプチド合成化学の分野で
通常用いられる方法、条件を用いて縮合し、式（１）で
示される化合物を得る。
【００２１】なお、式（２）、（７）で示されるアミン
体および式（９）で示されるアミノ基遊離の化合物は、
塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢
酸などとの塩を用いてもよく、この場合には、トリエチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、ピリジン等の塩基の存在下に反応を
行なうことができる。
【００２２】
【発明の効果】本発明の化合物は強力なカテプシンＬ阻
害作用を示す一方、カテプシンＢに対する阻害活性は弱
く、カテプシンＬ特異的阻害剤として極めて有用であ
る。カテプシンＬ特異的阻害剤は骨粗鬆症等の骨疾患の
予防及び治療に有効である。
【００２３】
【実施例】以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を具
体的に説明する。
【００２４】実施例１ N-(L-3-トランス-ベンジルカルバモイルオキシラン-2-
カルボニル)-L-フェニルアラニン ベンジルアミドの製
造 工程Ａ：L-3-トランス-ベンジルカルバモイルオキシラ
ン-2-カルボン酸ベンジルエステルの製造 L-トランス-エポキシコハク酸 ベンジル p-ニトロフェ
ニルエステル 11.9g(34.7mmol)を酢酸エチル 70mlに溶
かし、氷冷撹拌下、ベンジルアミン 4.47g(41.7mmol)の
酢酸エチル 10ml溶液を滴下し、氷冷１時間、室温で3.5
時間撹拌した。 反応溶液に酢酸エチル：ベンゼン(4:1)溶液300mlを加
え、1Nアンモニア水、水、5%塩酸水、水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し減
圧留去した。得られた残渣は酢酸エチル：n-ヘキサンよ
り再結晶して目的化合物 10.1gを白色固体として得た。
【００２５】ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm);3.71(1H,d,J=1.8
Hz),3.74(1H,d,J=1.8Hz),4.31(2H,d,J=5.8Hz),5.17(1H,
d,J=12.4Hz),5.24(1H,d,J=12.4Hz),7.17〜7.50(10H,m),
8.93(1H,t,J=5.8Hz) ＩＲνKBr maxcm-1;3288,1747,1656,1562,1456,1342,126
4,1232,1191,902 ｍｐ.:111〜113℃。
【００２６】工程Ｂ:L-3-トランス-ベンジルカルバモイ
ルオキシラン-2-カルボン酸 10%パラジウム炭素 127mgをメタノール200mlに懸濁さ
せ、工程Ａで得られた化合物 10.1g(32.5mmol)のメタノ
ール 10ml溶液を加え、水素気流下、室温で1.5時間撹拌
した後、触媒を濾去し、減圧留去した。得られた残渣は
酢酸エチル：n-ヘキサンより再結晶して目的化合物 6.6
7gを白色固体として得た。
【００２７】ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm);3.52(1H,d,J=1.8
Hz),3.61(1H,d,J=1.8Hz),4.32(2H,d,J=5.9Hz),7.19〜7.
39(5H,m),8.89(1H,t,J=5.9Hz),13.10〜13.80(1H,broad) ＩＲνKBr maxcm-1;3294,1745,1665,1568,1455,1388,126
3,1239,891 ｍｐ.:121〜123℃。
【００２８】工程Ｃ：ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニンベンジルアミドの製造 ｔ-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニン 3.74g(14.
1mmol)、N-ヒドロキシスクシンイミド 1.78g(15.5mmo
l)、ベンジルアミン 1.66g(15.5mmol)をＤＭＦ10mlに溶
解し、氷冷撹拌下、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣ
ｌ）2.96g(15.5mmol)のＤＭＦ5ml溶液を滴下した。氷冷
2時間、室温1.5時間撹拌した後、酢酸エチル：ベンゼン
(4:1)溶液300ml加え、5%塩酸水、水、飽和重曹水、水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濾過し減圧留去した。残渣は、アセトン：n-ヘキサ
ンより再結晶して目的化合物 4.53gを白色固体として得
た。
【００２９】ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm);1.31(9H,S),2.77
(1H,dd,J=13.6,9.7Hz),2.97(1H,dd,J=13.6,5.0Hz),4.20
(1H,dt,J=8.6,5.3Hz),4.26(2H,d,J=5.9Hz),6.93(1H,d,J
=8.6Hz),7.13〜7.42(10H,m),8.39(1H,t,J=5.9Hz) ＩＲνKBr maxcm-1;3342,2987,1681,1660,1526,1296,117
3,698。
【００３０】工程Ｄ，Ｅ：工程Ｃで得られた化合物 0.8
2g(2.31mmol)を4N塩酸−ジオキサン溶液20mlに溶解し、
室温にて3時間撹拌した。反応溶液を減圧乾固し、得ら
れた残渣をＤＭＦ30mlに溶解し、氷冷下撹拌しながら、
工程Ｂで得られた化合物 0.51g(2.31mmol)、N-ヒドロキ
シスクシンイミド 0.29g(2.55mmol)、Ｎ−エチル−Ｎ’
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ） 1.49g(2.55mmol)を加え、N-メチ
ルモリホリン(NMM) 0.24g(2.33mmol)のＤＭＦ5ml溶液を
滴下し、氷冷から室温で一晩撹拌した。反応溶液に酢酸
エチル：ベンゼン(4:1)溶液300mlを加え、5%塩酸水、
水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、濾過し減圧留去した。残渣は
アセトン-メタノールより再結晶して標題化合物：N-(L-
3-トランス-ベンジルカルバモイルオキシラン-2-カルボ
ニル)-L-フェニルアラニン ベンジルアミド 0.64gを白
色固体として得た。
【００３１】ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm);2.84(1H,dd,J=1
3.6,9.5Hz),3.05(1H,dd,J=13.6,5.1Hz),3.45(1H,d,J=1.
8Hz),3.61(1H,d,J=1.8Hz),4.15〜4.41(4H,m),4.59(1H,d
t,J=8.4,5.2Hz),7.08〜7.41(15H,m),8.64(1H,t,J=5.8H
z),8.79(1H,d,J=8.4Hz),8.85(1H,t,J=6.2Hz) ＩＲνKBr maxcm-1;3280,3088,1646,1557,1497,1455,123
7,983. ｍｐ.:245〜248℃。
【００３２】実施例２〜２９ 実施例１の工程Ａ〜Ｅに開示した操作および反応条件に
準拠して、工程Ａで示されるアミンとしてベンジルアミ
ンの代りにそれぞれエチルアミン、アニリン、フェネチ
ルアミン、チラミン、４−フェニルブチルアミン、Ｎ−
メチルベンジルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロ
ヘキシルメチルアミン、α−ナフチルメチルアミン、
３，４−ジヒドロキシフェネチルアミンを用い、また工
程Ｃで示されるアミノ酸誘導体としてｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニンの代りに、それぞれｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシン、ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン、ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシンを、さらに工程Ｃ
で示されるアミンとしてベンジルアミンの代りに、それ
ぞれｏ−メトキシベンジルアミン、ｍ−メトキシベンジ
ルアミン、ｐ−メトキシベンジルアミン、ｍ−トリフル
オロメチルベンジルアミン、Ｎ−メチルベンジルアミ
ン、α−ナフチルメチルアミン、フェネチルアミン、ア
ニリン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロ
ヘキシルメチルアミン、チラミン、ｏ−フルオロベンジ
ルアミン、ｍ−フルオロベンジルアミン、ｐ−フルオロ
ベンジルアミンを用いて、工程Ａ〜Ｅと同様な反応を行
い下記表１〜８に示す化合物を得た。
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】
【表３】
【００３６】
【表４】
【００３７】
【表５】
【００３８】
【表６】
【００３９】
【表７】
【００４０】
【表８】
【００４１】実施例３０ N-(L-3-トランス-ベンジルカルバモイルオキシラン-2-
カルボニル)-O-t-ブチル-L-チロシン ベンジルアミド
の製造 10%パラジウム炭素 90mgをメタノール10mlに懸濁させ、
実施例１の工程Ｃに開示された操作および反応条件に準
拠して、ｔ−ブトキシ−Ｌ−フェニルアラニンの代りに
ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−チロ
シンを用いて得た白色結晶0.84g(1.81mmol)のメタノー
ル 20ml溶液を加え、水素気流下、室温で2時間撹拌した
後、触媒を濾去し、減圧留去した。
【００４２】得られた残渣をＤＭＦ20mlに溶解し、氷冷
下撹拌しながら、実施例１の工程Ｂで得られた化合物
0.34g(1.55mmol)、N-ヒドロキシスクシンイミド 0.20g
(1.77mmol)、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）
0.35g(1.80mmol)を加え、氷冷から室温で一晩撹拌し
た。 反応溶液に酢酸エチル：ベンゼン(4:1)溶液300mlを加
え、5%塩酸水、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し減圧留
去した。残渣はアセトン-n-ヘキサンより再結晶して表
題化合物 0.56gを白色結晶として得た。
【００４３】ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm);1.26(9H,S),2.79
(1H,dd,J=13.6,9.6Hz),3.00(1H,dd,J=13.6,5.3Hz),3.46
(1H,d,J=1.8Hz),3.62(1H,d,J=1.8Hz),4.14〜4.41(4H,
m),4.55(1H,dt,J=8.5,5.0Hz),6.86(2H,d,J=8.3Hz),7.14
(2H,d,J=8.3Hz),7.17〜7.42(10H,m),8.62(1H,t,J=5.8H
z),8.74(1H,d,J=8.5Hz),8.86(1H,t,J=6.0Hz) ＩＲνKBr maxcm-1;3288,2979,1645,1553,1509,1455,136
7,1237,1165, 899 ｍｐ.:196〜199℃。
【００４４】実施例３１ Ｎ−（Ｌ−３−トランス−イソアミルカルバモイルメチ
ルカルバモイルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニンベンジルアミドの製造 工程Ｄ，Ｆ：Ｎ−（Ｌ−３−トランス−ベンジルオキシ
カルボニルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニンベンジルアミドの製造 実施例１の工程Ｃで得られた化合物2.24g(6.32mmol)を4
N塩酸−ジオキサン溶液30mlに溶解し、室温にて2時間撹
拌した。反応溶液を減圧乾固し、酢酸エチル、10%水酸
化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し
減圧留去した。得られた残渣をＤＭＦ30mlに溶解し、氷
冷下撹拌しながら L-トランス-エポキシコハク酸 ベン
ジルp-ニトロフェニルエステル1.86g(5.41mmol)を加
え、氷冷から室温で一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチ
ル：ベンゼン(4:1)溶液300mlを加え、1Nアンモニア水、
水、5%塩酸水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、濾過し減圧留去した。残渣はア
セトンより再結晶して標題化合物 1.91gを白色固体とし
て得た。（収率 77.3%） ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；2.84(1H,dd,J=13.4,9.5Hz),
3.06(1H,dd,J=13.4,5.4Hz),3.51(1H,d,J=1.8Hz),3.69(1
H,d,J=1.8Hz),4.27(2H,d,J=5.6Hz),4.60(1H,dt,J=8.4,
4.5Hz),5.16(1H,d,J=12.3Hz),5.23(1H,d,J=12.3Hz),7.0
9〜7.35(10H,m),7.40(5H,S),8.59(1H,t,J=5.6Hz),8.74
(1H,d,J=8.4Hz) ＩＲνKBr maxcm-1；3275,3088,1751,1647,1559,1454,13
48,1229,1210,900 ｍｐ.;217〜217.5℃。
【００４５】工程Ｇ：Ｎ−（Ｌ−３−トランス−カルボ
キシオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニンベンジルアミドの製造 10%パラジウム炭素 0.91gをＤＭＦ 10mlに懸濁し、工程
Ｄ，Ｆで得られた化合物1.40g (3.05mmol)のＤＭＦ20ml
溶液とギ酸アンモニウム 0.83g(13.2mmol)を加え、室温
で1.5時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液に酢酸エチ
ル、飽和重曹水を加え、アルカリ層は氷冷下、6N塩酸水
を加えることによりｐＨを1〜2に調整した。再び酢酸エ
チルを加え、水、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濾過し減圧留去した。得られた残
渣はアセトン：n-ヘキサンより再結晶し、目的化合物
0.75gを白色固体として得た。
【００４６】ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；2.85(1H,dd,J=1
3.6,9.4Hz),3.06(1H,dd,J=13.6,5.4Hz),3.29(1H,d,J=1.
8Hz), 3.59(1H,d,J=1.8Hz),4.28(2H,d,J=5.9Hz),4.60(1
H,dt,J=8.5,4.6Hz),7.00〜7.46(10H,m),8.62(1H,t,J=5.
9Hz), 8.67(1H,d,J=8.5Hz),13.04〜13.98(1H,broad) ＩＲνKBr maxcm-1；3274,3087,1729,1647,1556,1497,14
55,1380,1230,1081,895. ｍｐ.;159〜161℃ 。
【００４７】工程Ｈ：工程Ｇで得られた化合物 2.68g
(7.27mmol)、N-ヒドロキシスクシンイミド 0.94g(8.17m
mol)、グリシンイソアミルアミド塩酸塩 1.25g(6.92mmo
l),Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）1.53g(8.
17mmol)をＤＭＦ35mlに溶解し、氷冷撹拌下、トリエチ
ルアミン 0.75g(6.92mmol)のＤＭＦ5ml溶液を滴下し
た。氷冷2時間、室温にて一夜撹拌した後、酢酸エチ
ル：ベンゼン(4:1)溶液300ml加え、5%塩酸水、水、飽和
重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濾過し減圧留去した。残渣は、メタノ
ール：水より再結晶して標題化合物：Ｎ−（Ｌ−３−ト
ランス−イソアミルカルバモイルメチルカルバモイルオ
キシラン−２−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンベ
ンジルアミド 1.54gを白色固体として得た。
【００４８】ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；0.86(6H,d,J=6.
6Hz),1.28(2H,dd,J=14.5,6.9Hz),1.44〜1.68(1H,m),2.7
5〜3.16(4H,m),3.47(1H,d,J=1.5Hz),3.60(1H,d,J=1.5H
z),3.68(2H,d,J=5.8Hz),4.28(2H,d,J=3.6Hz),4.50〜4.6
8(1H,m),7.12〜7.38(10H,m),7.87(1H,t,J=5.6Hz),8.53
(1H,t,J=5.9Hz),8.66(1H,t,J=5.7Hz),8.77(1H,d,J=8.6H
z) ＩＲνKBr maxcm-1；3384,3290,3064,2954,1658,1546,14
54,1376,1274,1238,1082, 976, 890. ｍｐ.;199.5〜200℃ 。
【００４９】実施例３２〜３４ 実施例３１の工程Ｄ〜Ｈに開示した操作および反応条件
に準拠して、実施例１の工程Ｃで得られた化合物、又は
実施例１の工程Ｃに開示された操作および反応条件に準
拠して、ｔ−ブトキシ−Ｌ−フェニルアラニンの代りに
ｔ−ブトキシ−Ｌ−チロシンを用いて得られた化合物を
用い、また実施例１の工程Ａで示されるベンジルアミン
の代わりにグリシンベンジルアミド塩酸塩又はＬ−フェ
ニルアラニンベンジルエステル塩酸塩を用いて下記表９
に示す化合物を得た。
【００５０】
【表９】
【００５１】試験例 Towatariらの方法（ヨーロピアン ジャーナル オブ
バイオケミストリー（Eur.J.Biochem.)，第102巻、第27
9頁(1979年)及びジャーナル オブ バイオケミストリ
ー(J.Biochem.)，第84巻、第659頁(1979年)に記載）に
より精製したラット肝臓由来のカテプシンＬおよびカテ
プシンＢを用い、被験薬及び対照薬として、被験薬Ａ：
実施例１の化合物、被験薬Ｂ：実施例３の化合物、被験
薬Ｃ：実施例５の化合物、被験薬Ｄ：実施例７の化合
物、被験薬Ｅ：実施例１０の化合物、被験薬Ｆ：実施例
１６の化合物、被験薬Ｇ：実施例１７の化合物、被験薬
Ｈ：実施例３１の化合物、対照薬１：Ｎ−（Ｌ−３−ト
ランス−カルボキシオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ
−ロイシン イソアミルアミド（ペプチド研究所（株）
製）（Hashida,Sら、ジャーナル オブ バイオケミス
トリー(J.Biochem.)第88巻、第1805頁(1980年)に記載の
化合物）、対照薬２：Z-Phe-Phe-CHN2（Bachem社製）
（Kirschke,H.ら、バイオケミカル アンド バイオフ
ィジカルリサーチコミニュケーションズ(Biochem. Biop
hys. Res. Commun.)第101巻、第404頁(1981年)に記載の
化合物）を用い、下記に示す試験方法で阻害活性を測定
し、ＩＣ50値の結果を表１０に示した。本発明の化合物
は、強力なカテプシンＬ阻害作用を示し、カテプシンＢ
に対する阻害活性は弱く、カテプシンＬ特異的阻害作用
を示した。
【００５２】試験方法：［カテプシンＬ及びカテプシン
Ｂの阻害活性測定］ A.J.Barrettらの方法（ザ バイオケミカル ジャーナ
ル(Biochem.J.)，第201巻，第189頁(1982年))に準じ、8
mM ジチオスレイトール、4mM エチレンジアミン四酢酸
ナトリウム、500mM 酢酸緩衝液(pH5.5)、0.1%ブリッジ
−３５（ナカライテスク製）及び種々濃度の被験薬及び
対照薬を含む反応液0.95mlに6.4nMカテプシンＬ溶液25
μlを加え、４０℃で５分間プレインキュベートした
後、800μMベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−アルギニン ４−メチルクマリール−７−
アミド［ペプチド研究所（株）製］25μlを加えて反応
を開始し、４０℃で１０分間インキュベートした後、10
0mMクロロ酢酸ナトリウムを含む100mM酢酸緩衝液（pH4.
3）1mlを加えて反応を停止させた。遊離した７−アミノ
−４−メチルクマリンの蛍光を島津蛍光光度計RF-5000
を用いて励起波長380nm、蛍光波長440nmでカテプシンＬ
阻害活性を測定した。さらに、被験薬及び対照薬を加え
ないで同様の方法で測定した値を用いて算出した阻害率
より、50%阻害に必要な被験薬及び対照薬の濃度をIC50
値として示した。また、上記の500mM酢酸緩衝液の代わ
りに500mMリン酸緩衝液（pH6.0）、6.4nMカテプシンＬ
溶液の代わりに20.2nMカテプシンＢ溶液を用い、カテプ
シンＢ阻害活性を測定した。
【００５３】
【表１０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３ Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｃ ６４３Ｄ 31/335 ６０１ 31/335 ６０１

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒ1は炭素原子数１〜５のアルキル基、フェニ
    ル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル
    基、フェニルブチル基、α-ナフチルメチル基、１〜３
    個の水酸基で置換されたフェネチル基、炭素原子数３〜
    ８のシクロアルキル基、シクロヘキシルメチル基、イソ
    アミルカルバモイルメチル基、ベンジルカルバモイルメ
    チル基又はα-ベンジルオキシカルボニルフェネチル基
    を示し、Ｒ2は水素原子又は炭素原子数１〜３のアルキ
    ル基を示し、Ｒ3は水素原子、水酸基、炭素原子数１〜
    ５のアルキルオキシ基又はベンジルオキシ基を示し、Ｒ
    4は水素原子又は炭素原子数１〜５のアルキル基を示
    し、Ｒ5は炭素原子数１〜５のアルキル基、フェニル
    基、ベンジル基、「ベンジル基、メトキシ基、トリフル
    オロメチル基及びフッ素原子から選ばれる１〜３個」で
    置換されたベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピ
    ル基、１〜３個の水酸基で置換されたフェネチル基、α
    -ナフチルメチル基、炭素原子数３〜８のシクロアルキ
    ル基又はシクロヘキシルメチル基を示す。）で表される
    エポキシスクシナム酸誘導体又は医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】請求項１の式において、Ｒ1が炭素原子数
    １〜５のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、α-ナ
    フチルメチル基、１〜３個の水酸基で置換されたフェネ
    チル基又はイソアミルカルバモイルメチル基、Ｒ2が水
    素原子又は炭素原子数１〜３のアルキル基、Ｒ3が水素
    原子、Ｒ4が水素原子、Ｒ5がベンジル基又はα-ナフチ
    ルメチル基である請求項１に記載のエポキシスクシナム
    酸誘導体又は医薬上許容される塩。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2009054454A1 (ja) 2007-10-24 2009-04-30 National University Corporation Tokyo Medical And Dental University カテプシン阻害剤を有効成分として含有するＴｏｌｌ様受容体のシグナル伝達の調整剤
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