JP2010529979A - システイン−プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
式Ia又はIbの実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物を含むその薬学的に許容可能な塩であって、PGが保護基であり;R1がフェニルメチル、4−ヒドロキシフェニルメチル、(1H−インドール−3−イル)メチル及び(1H−イミダゾール−4−イル)メチルからなる群から選択される基であり;R2が−H、−CH3、−CH2SH、−CH2OH、−CH2Ph、−CH2CO2H、−CH2CONH2、−CH(OH)CH3、−CH(CH3)CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−(CH2)2SCH3、−(CH2)2CO2H、−(CH2)CONH2、−(CH2)3NHC(NH)NH2、−(CH2)4NH2、イミダゾール−4−イルメチル、4−ヒドロキシフェニルメチル、(1H−インドール−3−イル)メチル、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル及び−(CH2)n−Arからなる群から選択される基であり、R3が、−O(C1−C4)アルキル、−O(C2−C4)アルケニル、−O(C2−C4)アルキニル、−O(C1−C4)アルキル−Ar、−OAr、−NRaAr、−N(Ra)[(C1−C4)アルキル−Ar],及び−NRaOAr及び−N(Ra)[O(C1−C4)アルキル−Ar]からなる群から選択される基である。これらの化合物はシステイン−プロテアーゼのクルザイン,ロデサイン及びファルシパインの阻害剤であり、よってシャーガス病、アフリカトリパノソーマ症又はマラリアのような病態の治療及び/又は予防に有用である。
Description
本発明は、新規なシステイン−プロテアーゼ阻害剤、並びにその調製のための有用な中間体及び方法、及びそれを含む薬学的組成物に関する。
トリパノソーマ症及びマラリアは開発途上国における主要な寄生虫疾患である。
シャーガス病又はアメリカトリパノソーマ症は、中南米の16から18百万人を罹患させ、毎年50000人の死亡を引き起こす寄生原虫クルーズトリパノソーマ(Trypanosoma cruzi)によって引き起こされる熱帯病である。中南米の人口の25パーセント(90百万)がその疾患に罹るリスクがあると算定されている (Weekly Epidemiological Record, World Health Organization, 2000, 2:10-12)。
シャーガス病又はアメリカトリパノソーマ症は、中南米の16から18百万人を罹患させ、毎年50000人の死亡を引き起こす寄生原虫クルーズトリパノソーマ(Trypanosoma cruzi)によって引き起こされる熱帯病である。中南米の人口の25パーセント(90百万)がその疾患に罹るリスクがあると算定されている (Weekly Epidemiological Record, World Health Organization, 2000, 2:10-12)。
アフリカトリパノソーマ症又は睡眠病はサハラ以南のアフリカで約50万の人々を罹患させ、36カ国の66百万人がそれに感染するリスクがあると算定されている。該疾患の東部の変異形はローデシアトリパノソーマ(Trypanosoma brucei rhodesiense)によって引き起こされ、西部の変異形はガンビアトリパノソーマ(Trypanosoma brucei gambiense)によって引き起こされ、何れの場合も感染性病原体はアフリカ中に広く分布しているツェツェバエである。
更に、マラリアは、プラスモジウム(Plasmodium)種、主に熱帯熱マラリア原虫 (Plasmodium falciparum)の原虫によって引き起こされ、ハマダラカ属の蚊によって人々に伝染する。マラリアは世界の人口の略40%を罹患させ、30億を越える人々にリスクがあり、アフリカ、アジア及び中南米の非常に窮乏した熱帯地域から約100の国で生じている。症例の90%以上と死亡の80%以上が熱帯アフリカで生じている (World Malaria Report 2005)。
これまで、アメリカトリパノソーマ症又はシャーガス病に対するワクチンはなかった。使用される薬剤(ベンズニダゾール及びニフルチモックス) は初期段階で有用であるに過ぎず、低効能と望ましくない副作用を示す。更に、メラルソプロールはアフリカトリパノソーマ症又は睡眠病に対して唯一利用できる薬剤である。それは、その解毒剤と共に投与される毒性のヒ素化合物からなり、個体の10%をヒ素脳症の危険にさらし、そのおよそ1000人の人々が薬物毒性のために毎年死亡する。最近、エフロールニチンが睡眠病の治療に対して開発されたが、効果があり耐容性が良好であることが証明されたにもかかわらず、多くの不具合を示している。
最後に、クロロキンやメフロキンのようなマラリアを予防するための幾つかの薬剤があるが、これらは副作用を示し、その何れも全体的な予防を保証するものではない。
シャーガス病、アフリカトリパノソーマ症及びマラリアは、感染性病原体(昆虫)が病原体をヒトに伝染させる類似の感染サイクルを有している。これらの疾患の全ての病原体はそのライフサイクルに対して共通の必須の酵素活性、つまりシステイン−プロテアーゼ活性を有している:クルーズトリパノソーマでのクルザイン、ブルセイトリパノソーマ (T. Brucei)でのロデサイン及び 熱帯熱マラリア原虫でのファルシパイン(C.R. Caffrey等, Mol. Biochem. Parasitol. 2001, vol. 1, pp. 61-73)。
これらの疾患のための薬剤の探索に関する最近の研究は、上述のシステイン−プロテアーゼの阻害に基づいているので、これら酵素に対する阻害剤の合成が、疾患と闘うための新規な薬剤を、特に耐性生物における伝統的な治療法に対する代替として生じせしめうる(J.H. McKerrow等, Bioorg. Med. Chem. 1999, vol. 7, pp. 639-644)。
このため、様々なペプチドベースの不可逆的システイン−プロテアーゼ阻害剤が開発されており、例えばハロメチルケトン類、ジアゾメタン類、エポキシスクシニル誘導体、及びビニルスルホン誘導体である (H.Otto等, Chem. Rev. 1997, vol. 97, pp.133-171)。クロロメチルケトン類の欠点は、その高い反応性(それらはセリン−プロテアーゼ及び他のSH基含有分子と反応する)と、その結果としての選択性の欠如であり、インビボ毒性を生じる。選択性を増加させ、これらの化合物の反応性を減少させるために、他の反応性が低い分子が開発されており、例えばモノフルオロメチルケトン類(D.Rasnick, Anal. Biochem. 1985, vol. 149, pp. 461-465)及びエポキシ誘導体(W.R. Roush等, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, pp. 2809-2812)である。しかしながら、これらの化合物はその低い生物学的利用能のためインビボで効果的ではない。
よって、過去に費やされた研究努力にもかかわらず、かかる寄生虫疾患の治療は満足するにはほど遠い。従って、これらの疾患の治療のための新規な化合物の開発は尚非常に重要である。
本発明者等は、カテプシン Bに対してもまた選択的である、システイン−プロテアーゼのクルザイン、ロデサイン及びファルシパインの新規な阻害剤を見出した。
よって、本発明の一態様は、式Ia、あるいはIb
[上式中、PGは保護基であり;
R1は、フェニルメチル、4−ヒドロキシフェニルメチル、(1H−インドール−3−イル)メチル及び(1H−イミダゾール−4−イル)メチルからなる群から選択される基であり;
R2は、−H、−CH3、−CH2SH、−CH2OH、−CH2Ph、−CH2CO2H、−CH2CONH2、−CH(OH)CH3、−CH(CH3)CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−(CH2)2SCH3、−(CH2)2CO2H、−(CH2)CONH2、−(CH2)3NHC(NH)NH2、−(CH2)4NH2、イミダゾール−4−イルメチル、4−ヒドロキシフェニルメチル、(1H−インドール−3−イル)メチル、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル及び−(CH2)n−Arからなる群から選択される基であり;
R3は、−O(C1−C4)アルキル、−O(C2−C4)アルケニル、−O(C2−C4)アルキニル、−O(C1−C4)アルキル−Ar、−OAr、−NRaAr、−N(Ra)[(C1−C4)アルキル−Ar]、−NRaOAr及び−N(Ra)[O(C1−C4)アルキル−Ar]からなる群から選択される基であり;
ここで、nは、2と3の間で選択される値を表し;
Arは、N、S及びOから選択される1から3のヘテロ原子を含んでいてもよい既知の5−6員の炭素環芳香族単環式環又は8−10員の二環式環の炭素又は窒素基であり、−OH、−CHO、−SH、−NO2、−CN、−F、−Cl、−Br、−(C1−C4)アルキルであって、−F、−Cl、−Br及び−OHからなる群から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいもの;−O(C1−C4)アルキルであって−F、−Cl、−Br及び−OHからなる群から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいもの;−CO(C1−C4)アルキル、−OCO(C1−C4)アルキル、−S(C1−C4)アルキル、−SO(C1−C4)アルキル、−SO2(C1−C4)アルキル、−SO2O(C1−C4)アルキル、−OSO2(C1−C4)アルキル、−NRaRb、−CONRaRbから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
Ra及びRbは独立して−H又は−(C1−C4)アルキル基を表す]の実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物に関する。
[上式中、PGは保護基であり;
R1は、フェニルメチル、4−ヒドロキシフェニルメチル、(1H−インドール−3−イル)メチル及び(1H−イミダゾール−4−イル)メチルからなる群から選択される基であり;
R2は、−H、−CH3、−CH2SH、−CH2OH、−CH2Ph、−CH2CO2H、−CH2CONH2、−CH(OH)CH3、−CH(CH3)CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−(CH2)2SCH3、−(CH2)2CO2H、−(CH2)CONH2、−(CH2)3NHC(NH)NH2、−(CH2)4NH2、イミダゾール−4−イルメチル、4−ヒドロキシフェニルメチル、(1H−インドール−3−イル)メチル、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル及び−(CH2)n−Arからなる群から選択される基であり;
R3は、−O(C1−C4)アルキル、−O(C2−C4)アルケニル、−O(C2−C4)アルキニル、−O(C1−C4)アルキル−Ar、−OAr、−NRaAr、−N(Ra)[(C1−C4)アルキル−Ar]、−NRaOAr及び−N(Ra)[O(C1−C4)アルキル−Ar]からなる群から選択される基であり;
ここで、nは、2と3の間で選択される値を表し;
Arは、N、S及びOから選択される1から3のヘテロ原子を含んでいてもよい既知の5−6員の炭素環芳香族単環式環又は8−10員の二環式環の炭素又は窒素基であり、−OH、−CHO、−SH、−NO2、−CN、−F、−Cl、−Br、−(C1−C4)アルキルであって、−F、−Cl、−Br及び−OHからなる群から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいもの;−O(C1−C4)アルキルであって−F、−Cl、−Br及び−OHからなる群から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいもの;−CO(C1−C4)アルキル、−OCO(C1−C4)アルキル、−S(C1−C4)アルキル、−SO(C1−C4)アルキル、−SO2(C1−C4)アルキル、−SO2O(C1−C4)アルキル、−OSO2(C1−C4)アルキル、−NRaRb、−CONRaRbから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
Ra及びRbは独立して−H又は−(C1−C4)アルキル基を表す]の実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物に関する。
式IaあるいはIbの本発明のある種の化合物は、上記のキラル中心に加えて、他のキラル中心を有し得、それが様々な立体異性体を生じせしめうる。各々の個々の立体異性体並びにそれらの混合物を提供することが本発明の目的である。
更に、本発明のある種の化合物はシス/トランス異性を示しうる。各幾何異性体並びにそれらの混合物を提供することが本発明の目的である。
更に、本発明のある種の化合物はシス/トランス異性を示しうる。各幾何異性体並びにそれらの混合物を提供することが本発明の目的である。
式IaあるいはIbの本発明の化合物は、クルザイン、ロデサイン及びファルシパインからなる群から選択されるシステイン−プロテアーゼの阻害剤である。
従って、本発明の他の態様は、治療的に有効量の式IaあるいはIbの実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物を適切な量の薬学的に許容可能な賦形剤と共に含有する薬学的組成物に関する。
従って、本発明の他の態様は、治療的に有効量の式IaあるいはIbの実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物を適切な量の薬学的に許容可能な賦形剤と共に含有する薬学的組成物に関する。
本発明の他の態様は、クルザイン、ロデサイン及びファルシパインからなる群から選択されるシステイン−プロテアーゼの阻害によって媒介される疾患の治療及び/又は予防のための医薬の調製のための、式IaあるいはIbの本発明の化合物の使用に関する。
本発明の他の態様は、シャーガス病又はアフリカトリパノソーマ症の治療及び/又は予防のための医薬の調製のための、式IaあるいはIbの本発明の化合物の使用に関する。 本発明の他の態様は、マラリアの治療及び/又は予防のための医薬の調製のための、式IaあるいはIbの本発明の化合物の使用に関する。
本発明の他の態様は、シャーガス病又はアフリカトリパノソーマ症の治療及び/又は予防のための医薬の調製のための、式IaあるいはIbの本発明の化合物の使用に関する。 本発明の他の態様は、マラリアの治療及び/又は予防のための医薬の調製のための、式IaあるいはIbの本発明の化合物の使用に関する。
本発明はまたシャーガス病、アフリカトリパノソーマ症及びマラリアからなる群から選択される疾患に罹患しているか罹患しやすいヒトを含む哺乳動物の治療及び/又は予防のための方法に関する。この方法は、治療的に有効量の式IaあるいはIbの本発明の化合物を、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と共に上記患者に投与することを含む。
本発明の他の態様は、式IaあるいはIbの本発明の化合物の調製方法であって、式IIaあるいはIIbの化合物の適切な酸化剤での酸化を含む方法に関し、ここで、PG、R1、R2及びR3は上に記載の意味を有する。
本発明の他の態様は、式IaあるいはIbの本発明の化合物の調製方法であって、式IIaあるいはIIbの化合物の適切な酸化剤での酸化を含む方法に関し、ここで、PG、R1、R2及びR3は上に記載の意味を有する。
本発明の他の態様は、式IIaあるいはIIbのジアステレオ異性体中間体化合物、その薬学的に許容可能な塩、又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物に関し、ここで、PG、R1、R2及びR3は上に記載の意味を有する。
本発明の他の態様は、式IIIaあるいはIIIbの化合物の適切なエポキシ化剤でのポキシド化を含む式IIaあるいはIIbの本発明の化合物の調製方法に関し、ここで、PG、R1、R2及びR3は上に記載の意味を有する。
上記の定義において、(C1−C4)アルキルなる用語は、1から4の炭素原子を有する直鎖又は分枝状の飽和炭化水素鎖の基を意味する。例にはとりわけメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチル基が含まれる。
(C2−C4)アルケニルなる用語は、1から4の炭素原子と少なくとも一つの二重結合を有する直鎖又は分枝状の不飽和炭化水素鎖の基を意味する。例にはとりわけエテニル、プロペニル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル及び1,3−ブタジエニル基が含まれる。
(C2−C4)アルケニルなる用語は、1から4の炭素原子と少なくとも一つの二重結合を有する直鎖又は分枝状の不飽和炭化水素鎖の基を意味する。例にはとりわけエテニル、プロペニル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル及び1,3−ブタジエニル基が含まれる。
(C2−C4)アルキニルなる用語は、1から4の炭素原子と少なくとも一つの三重結合を有する直鎖又は分枝状の不飽和炭化水素鎖の基を意味する。例にはとりわけエチニル、プロピニル、イソプロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル及び3−ブチニル基が含まれる。
「一又は複数の置換基で置換されていてもよい」という表現は、基が一又は複数の置換基、好ましくは1、2、3又は4の置換基で、該基が置換されうる1、2、3又は4位を有している場合はいつでも、置換されれう可能性を意味する。
Arは、N、S及びOから選択される1から3のヘテロ原子を含んでいてもよい既知の5−6員の炭素環芳香族単環式環又は8−10員の二環式環の炭素又は窒素基であり、場合によっては上に示されたように置換されうる。Ar基の例には、限定されないが、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、チエノフラニル、チエノピロリル、ピロロピラゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキノリニル、キノリニル、キノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びナフチルが含まれる。
本発明の文脈において、「実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物」なる用語は、工業的規模でのその調製に対して十分なジアステレオ異性体過剰の化合物を意味し、当業者が決定するそれぞれの特定の場合に依存する。殆どの場合、95%より高いジアステレオ異性体過剰で十分である。
本発明は上に述べた化合物の全てを含むが、本発明の特定の実施態様は、式Iaの実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物に関する。
他の特定の実施態様では、式IaあるいはIbの実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物において、R1はフェニルメチルであり;R2は−(CH2)n−Ar基であり;R3は、−O(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル−Ar、−OArからなる群から選択される基であり、nは2を表し;Arは、N、S及びOから選択される1から3のヘテロ原子を含んでいてもよい、既知の5−6員の炭素環式芳香族単環式環の炭素基である。
他の特定の実施態様では、式IaあるいはIbの実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物において、R1はフェニルメチルであり;R2は−(CH2)n−Ar基であり;R3は、−O(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル−Ar、−OArからなる群から選択される基であり、nは2を表し;Arは、N、S及びOから選択される1から3のヘテロ原子を含んでいてもよい、既知の5−6員の炭素環式芳香族単環式環の炭素基である。
他の特定の実施態様では、式IaあるいはIbの本発明の化合物において、PGは、ベンジルオキシカルボニル、モルホリノカルボニル及びN−メチルカルボニルからなる群から選択される基であり;R1はフェニルメチル基であり、R2は2−フェニルエチル基であり、R3は−O(C1−C4)アルキル基である。
他の特定の実施態様では、式IaあるいはIbの本発明の化合物において、PGはベンジルオキシカルボニル基であり;R1はフェニルメチル基であり、R2は2−フェニルエチル基であり、R3はエトキシル基である。
他の特定の実施態様では、式IaあるいはIbの本発明の化合物において、PGはベンジルオキシカルボニル基であり;R1はフェニルメチル基であり、R2は2−フェニルエチル基であり、R3はエトキシル基である。
上述したように、本発明はまた式IIaあるいはIIbの中間体、又はその薬学的に許容可能な塩、及び水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物に関する。
よって、他の特定の実施態様は、式IIaの実質的に純粋なジアステレオ異性体中間体、又はその薬学的に許容可能な塩、又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物に関する。
よって、他の特定の実施態様は、式IIaの実質的に純粋なジアステレオ異性体中間体、又はその薬学的に許容可能な塩、又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物に関する。
他の特定の実施態様では、式IIaあるいはIIbの本発明の化合物において、R1はフェニルメチルを表し;R2は−(CH2)n−Ar基を表し;R3は、−O(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル−Ar、−OArからなる群から選択される基であり、nは2を表し;Arは、N、S及びOから選択される1から3のヘテロ原子を含んでいてもよい、既知の5−6員の炭素環式芳香族単環式環の炭素基である。
他の特定の実施態様では、式IIaあるいはIIbの本発明の化合物において、PGは、ベンジルオキシカルボニル、モルホリノカルボニル及びN−メチルカルボニルからなる群から選択される基であり;R1はフェニルメチル基であり、R2は2−フェニルエチル基であり、R3は−O(C1−C4)アルキル基である。
他の特定の実施態様では、式IIaあるいはIIbの本発明の化合物において、PGは、ベンジルオキシカルボニル、モルホリノカルボニル及びN−メチルカルボニルからなる群から選択される基であり;R1はフェニルメチル基であり、R2は2−フェニルエチル基であり、R3は−O(C1−C4)アルキル基である。
他の特定の実施態様では、式IIaあるいはIIbの本発明の化合物において、PGはベンジルオキシカルボニル基であり;R1はフェニルメチル基であり、R2は2−フェニルエチル基であり、R3はエトキシル基である。
また、上に記載した実施態様のあらゆる可能な組合せがまた本発明の一部を構成する。
また、上に記載した実施態様のあらゆる可能な組合せがまた本発明の一部を構成する。
本発明の化合物は一又は複数の塩基性窒素原子を含み得、よって、有機酸と無機酸双方の酸と塩を形成し得、これもまた本発明の一部を形成する。上記塩の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸又はリン酸のような無機酸との塩;及びとりわけメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸、酢酸又はマレイン酸のような有機酸との塩が含まれる。
本発明の化合物は一又は複数の酸性プロトンを含み得、よって塩基と塩を形成するかも知れず、これもまた本発明の一部を形成する。上記塩の例には、無機カチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、亜鉛等との塩;薬学的に許容可能なアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、リジン、アルギニン、N−メチルグルカミン、プロカイン等で形成される塩が含まれる。治療目的に使用された場合に薬学的に許容可能である限り、これらの塩の性質には制約はない。該円葉、式Ia、Ib、IIa又はIIbの化合物を十分な量の所望の酸又は塩基で処理して一般的な形態の塩を生じせしめることによって、調製することができる。Ia、Ib、IIa又はIIbの化合物の塩は、ついで、イオン交換樹脂を使用するイオン交換によって、式Ia、Ib、IIa又はIIbの他の塩にそれぞれ転換せしめうる。
本発明はまた薬学的組成物を含む。選択される組成物は投与される化合物の性質及びその投与経路に依存する。例えば経口又は局所投与のような薬剤投与の異なった経路を使用することができる。
経口投与のための固形組成物は、錠剤、顆粒及びカプセル剤を含む。調製方法は、活性成分の賦形剤との単純な混合、乾式造粒又は湿式造粒に基づくことができる。これら賦形剤は、例えば希釈剤、バインダー、崩壊剤、又は潤滑剤でありうる。錠剤は、胃腸管におけるその脱凝集又は吸収を遅延させ、又はその感覚受容性又はその安定性を改善するために適切な賦形剤で被覆してもよい。活性成分はまた天然又は合成の皮膜形成ポリマーを使用して不活性なペレットに被覆することによって導入してもよい。
経口投与のための固形組成物は、錠剤、顆粒及びカプセル剤を含む。調製方法は、活性成分の賦形剤との単純な混合、乾式造粒又は湿式造粒に基づくことができる。これら賦形剤は、例えば希釈剤、バインダー、崩壊剤、又は潤滑剤でありうる。錠剤は、胃腸管におけるその脱凝集又は吸収を遅延させ、又はその感覚受容性又はその安定性を改善するために適切な賦形剤で被覆してもよい。活性成分はまた天然又は合成の皮膜形成ポリマーを使用して不活性なペレットに被覆することによって導入してもよい。
ソフトゼラチンカプセルが使用される場合は、活性成分は水又は油性媒体と混合される。粉末又は顆粒の経口懸濁体は、水を添加し、活性成分を分散又は湿潤剤;懸濁及び保存剤と混合することによって調製することができる。他の賦形剤、例えば甘味料、香味料及び着色料もまた添加することができる。
経口投与のための液体形態として、一般的に使用される不活性希釈剤を含むエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含めることができる。これらの組成物は、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、香味料、保存料、及びpH調節剤のようなコアジュバントをまた含みうる。
化合物はまたその局所投与のために製剤化することもできる。局所製剤は、化合物が適切な賦形剤に分散又は溶解されているクリーム、ローション、ゲル、軟膏、粉末、溶液及びパッチを含む。
式IaあるいはIbの実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物は、以下に記載する方法によって調製することができる。ある種の化合物の調製のために使用される正確な方法はその化学構造に依存して変わりうることは当業者には明らかであろう。別段の記載がない限り、変数PG、R1、R2及びR3の意味は上に示したものである。
更に、上記プロセスの幾つかにおいては、反応性又は不安定基を一般的な保護基によって保護することが必要であり又は簡便でありうる。上記保護基の種類とその導入又は除去の方法は共によく知られており先行技術の一部を構成する(Greene T.W.及びWuts P.G.M, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 3版, 1999)。使用できるアミノ官能性のための保護基の幾つかの例は、9−フルオレニルメトキシ−カルボニル(Fmoc)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジル(Bn)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、トリフルオロアセチル(TFA)、モルホリノカルボニル及びN−メチルカルボニル基である。ヒドロキシル基は例えばトリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBS)又はテトラヒドロピラニル(THP)基で保護しうる。これらの基の脱保護のための反応は有機合成の通常の条件下、例えば上述の文献に記載されたもので実施される。
式Iaの実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物は、式IIaの化合物の酸化によって得ることができる。この反応は、適切な温度、好ましくは室温で、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中で、例えばデス-マーチンペルヨージナンのような酸化剤の存在下で実施される。
式IIaの化合物は、式IIIaのアリルアルコールのエポキシ化反応によって得ることができる。この反応は、適切な温度、好ましくは室温で、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、例えばリチウムtert−ブチルヒドロペルオキシドのようなエポキシ化剤の存在下で実施される。これらの条件下で、syn−エポキシアルコールが、ヒドロキシル基に関連して通常得られる (S. Rodriguez等, Tetrahedron 2006, pp.11112-11123)。
式IIIaの化合物は、一連の様々な工程によって、式Vaのカルボン酸から調製することができ、ここで、PG’はヒドロキシル保護基、例えばtert−ブチルジメチルシリルである。第一工程において、式Vaのカルボン酸化合物が、クルチウス転位によってアミノ基に転換される。この反応は、適切な温度、好ましくは室温で、例えばN,N−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で、ジフェニルホスホリルアジドを使用して実施し、イソシアナート中間体を形成することができる。別法では、イソシアナート中間体は、式Vaのカルボン酸をクロロギ酸メチルと、ついでアジ化ナトリウムと反応させることによって形成することができる。
得られたイソシアナート中間体の適切な温度、好ましくは100℃での水性処理によって、第1級アミンを生じる。第二工程において、第一工程で得られたアミンを、必要に応じて簡便に保護された、例えばベンジルオキシカルボニル基で保護されたアミノ基と式VIaのアミノ酸を反応させることによって、式IVaのアミドに転換させる。この反応は、適切な縮合剤、例えばN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、場合によっては1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、又は4−ジメチルアミノピリジン又はピリジンのような適切な塩基の存在下で、例えばジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で実施することができる。
別法では、第一工程で得られたイソシアナートは、必要に応じて簡便に保護された、例えばベンジルオキシカルボニル基で保護されたアミノ基と式VIaのアミノ酸を反応させることによって、式IVaのアミドに転換される。この反応は適切な塩基、例えば4−ジメチルアミノピリジンの存在下、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で実施されうる。
式XIIIのカルボン酸は、適切な温度で、好ましくは加熱することによって、例えばベンゼンのような適切な溶媒中で、例えば塩化チオニルのようなハロゲン化剤を用いた反応によって、式XI(ここで、Xはハロゲン、好ましくはクロロを表す)のアシル化誘導体に転換される。
ついで、式XIの化合物は、式XII(ここで、Xcはキラル補助基、例えば(S)−4−ベンジル−2−チオキソチアゾリジン−3−イルを表す)の化合物との反応によって式IXの化合物に転換される。この反応は、塩基、例えばトリエチルアミン又は2,6−ルチジンの存在下で、かつ場合によってはtert−ブチルジメチルシリルトリフラート(TBSOTf)の存在下で、例えばジクロロメタンのような適切の溶媒中で、又は溶媒なしで、例えば室温のような適切な温度で実施される。
ついで、式XIの化合物は、式XII(ここで、Xcはキラル補助基、例えば(S)−4−ベンジル−2−チオキソチアゾリジン−3−イルを表す)の化合物との反応によって式IXの化合物に転換される。この反応は、塩基、例えばトリエチルアミン又は2,6−ルチジンの存在下で、かつ場合によってはtert−ブチルジメチルシリルトリフラート(TBSOTf)の存在下で、例えばジクロロメタンのような適切の溶媒中で、又は溶媒なしで、例えば室温のような適切な温度で実施される。
式IXのケトンと式Xのアルデヒドとの間の不斉アルドール反応により、それぞれ式VIIIa及びVIIIbのsyn及びantiアルドールが生じ、これは定まった絶対立体化学を有しており、クロマトグラフィーによって分離可能である。この反応は、例えば、D.A. Evans等, Org. Lett. 2002, vol. 4, pp. 1127-1130;D.A. Evans等, J. Am. Chem. Soc. 2002, vol. 124, pp. 392-393及びD.A. Evans等, J. Am. Chem. Soc. 1981, vol. 103, pp. 2127-2129に記載されたようにして実施することができる。Xcが(S)−4−ベンジル−2−チオキソチアゾリジン−3−イル基であり、反応がD.A. Evans等, Org. Lett. 2002, 4, 1127に記載されているようにして実施される場合、大部分は式VIIIbの化合物が得られる。
式VIIIa及びVIIIbの化合物を分離した後、式VIIIaの化合物のヒドロキシル基を保護して式VIIaの化合物を得ることができ、ここで、PG’は保護基、例えばtert−ブチルジメチルシリルを表す。この反応は、例えばGreene T.W. 及びWuts P.G.M, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 3版, 1999に記載されたもののような、当業者によく知られた条件下で実施される。
式VIIaの化合物の加水分解は式Vaの化合物を生じる。この反応は、例えばテトラヒドロフラン−水混合物のような適切な溶媒中において、適切な温度、好ましくは室温で、過酸化水素及び例えば水酸化リチウムのような塩基の存在下で実施することができる。
式VIIaの化合物の加水分解は式Vaの化合物を生じる。この反応は、例えばテトラヒドロフラン−水混合物のような適切な溶媒中において、適切な温度、好ましくは室温で、過酸化水素及び例えば水酸化リチウムのような塩基の存在下で実施することができる。
化合物XIII、XII、X及びVIaは市販されているか又は常法によって容易に得ることができる。
式Ibの実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物は、式VIIIbの対応のアルドールから式Iaの化合物に対して使用されたものと類似の方法で得ることができる:
式Ibの実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物は、式VIIIbの対応のアルドールから式Iaの化合物に対して使用されたものと類似の方法で得ることができる:
更に、式IaあるいはIbの化合物は、式Ia又はIbの他の化合物に転換することができる。例えば、式IaあるいはIb(ここで、R3は−O(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル−Ar又は−OArを表す)の化合物は、当業者によく知られた反応によって、式IaあるいはIb(ここで、R3は−NHAr又は−NH−OArを表す)の化合物に転換することができる。同様に、R3基の他のR3基への相互変換反応は、また式IaあるいはIbの発明の化合物の中間体の何れかを通して実施できる。
明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む」なる語及びその語の変形は、他の技術的特徴、付加物、成分、又は工程を排除することを意図していない。
本発明の更なる目的、利点及び特徴は、一部は明細書を精査し、一部は本発明の実施によって当業者に明らかになるであろう。次の実施例は例示のために提供され、それらは本発明を限定することを意図するものではない。
本発明の更なる目的、利点及び特徴は、一部は明細書を精査し、一部は本発明の実施によって当業者に明らかになるであろう。次の実施例は例示のために提供され、それらは本発明を限定することを意図するものではない。
反応に使用される溶媒は全て適切な乾燥剤によって使用される時点で蒸留した。1H−NMR及び13C−NMRスペクトルは、「Serveis Centrals d’Instrumentacio Cientifica de la Universitat Jaume I」の300MHzのMercury Varian又は500MHzのInnova Varian RMN 分光計で30℃にて、CDCl3溶液 (1H,7.24ppm;13C77.0ppm)中で記録した。質量スペクトルは、直交Z−スプレー−エレクトロスプレーインターフェース(Micromass, Manchester, UK)を備えたQTOFI質量分析計(四極子-六極子-TOF)で記録した。IRスペクトルは、Perkin-Elmerの2000FT−IR分光計でNaCl錠上の油性膜に記録した。カラムクロマトグラフィーには、EM Scienceのシリカゲル60を使用する一方、TLCをE. Merckシリカゲル被覆アルミニウムフォイル(Kieselgel 60, F254, 0.25 mm)で実施した。別の記載がなされていない限り、全ての反応は磁気撹拌しながら窒素雰囲気下で実施した。
次の略語を以下の実施例で使用する:
AcOEt:酢酸エチル
AMC:7−アミノ−4−メチル−クマリン
Arg:L−アルギニン
4−DMAP:4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMSO:ジメチルスルホキシド
DTT:ジチオスレイトール
Et3N:トリエチルアミン
Et2O:ジエチルエーテル
Hex:ヘキサン
HPhe:L−ホモフェニルアラニン
Phe:L−フェニルアラニン
TBHP:tert−ブチルヒドロペルオキシド
TBSOTf:tert−ブチルジメチルシリルトリフラート
THF:テトラヒドロフラン
TMSCl:トリメチルシリルクロリド
TX−100:トリトン−X(ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド)
Z:ベンジルオキシカルボニル
AcOEt:酢酸エチル
AMC:7−アミノ−4−メチル−クマリン
Arg:L−アルギニン
4−DMAP:4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMSO:ジメチルスルホキシド
DTT:ジチオスレイトール
Et3N:トリエチルアミン
Et2O:ジエチルエーテル
Hex:ヘキサン
HPhe:L−ホモフェニルアラニン
Phe:L−フェニルアラニン
TBHP:tert−ブチルヒドロペルオキシド
TBSOTf:tert−ブチルジメチルシリルトリフラート
THF:テトラヒドロフラン
TMSCl:トリメチルシリルクロリド
TX−100:トリトン−X(ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド)
Z:ベンジルオキシカルボニル
中間体XI.1(R2=2−フェニルエチル;X=Cl):4−フェニルブタノイルクロリド。
ベンゼン(147mL)中の4−フェニル酪酸(18.76g,114.23mmol)の溶液を塩化チオニル(25.27mL,348mmol)で処理し、得られた混合物を2時間還流させた後、溶媒を減圧下で除去し、得られた褐色油を、更なる精製をしないで次の工程に使用した。
ベンゼン(147mL)中の4−フェニル酪酸(18.76g,114.23mmol)の溶液を塩化チオニル(25.27mL,348mmol)で処理し、得られた混合物を2時間還流させた後、溶媒を減圧下で除去し、得られた褐色油を、更なる精製をしないで次の工程に使用した。
中間体IX.1(R2=2−フェニルエチル,Xc:(S)−4−ベンジル−2−チオキソチアゾリジン−3−イル):1−((S)−4−ベンジル−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)−4−フェニルブタン−1−オン。
CH2Cl2(266mL)中の氷浴で冷却させた(S)−4−ベンジルチアゾリジン−2−チオン(18.37g,87.87mmol)の溶液をEt3N(2当量)で、ついで塩化4−フェニルブタノイルで処理した(中間体XI.1,114.23mmol)。得られた混合物を室温で12日間攪拌した後、ブラインで反応停止させ、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。増加する極性のHex:AcOEt混合物(95:5,9:1,8:2,7:3及び6:4)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって24g(70%)の黄色油を得た。
13C−NMR(500MHz,CDCl3)δ201.06,173.73,141.53,136.56,129.44,128.88,128.53,128.36,127.19,125.96,68.53,37.93,36.79,35.11,31.90,26.43。
CH2Cl2(266mL)中の氷浴で冷却させた(S)−4−ベンジルチアゾリジン−2−チオン(18.37g,87.87mmol)の溶液をEt3N(2当量)で、ついで塩化4−フェニルブタノイルで処理した(中間体XI.1,114.23mmol)。得られた混合物を室温で12日間攪拌した後、ブラインで反応停止させ、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。増加する極性のHex:AcOEt混合物(95:5,9:1,8:2,7:3及び6:4)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって24g(70%)の黄色油を得た。
13C−NMR(500MHz,CDCl3)δ201.06,173.73,141.53,136.56,129.44,128.88,128.53,128.36,127.19,125.96,68.53,37.93,36.79,35.11,31.90,26.43。
中間体VIIIa.1(syn)及びVIIIb.1(anti)(R2=2−フェニルエチル,R3=エトキシル,Xc:(S)−4−ベンジル−2−チオキソチアゾリジン−3−イル):エチル(2E,4R,5S)−5−((4S)−4−ベンジル−2−チオキソチアゾリジン−3−カルボニル)−7−フェニル−4−ヒドロキシヘプタ−2−エノアート及びエチル(2E,4S,5S)−5−((4S)−4−ベンジル−2−チオキソチアゾリジン−3−カルボニル)−7−フェニル−4−ヒドロキシヘプタ−2−エノアート。
MgBr・EtO2(440.47mg,1.71mol)を、ドライボックス内の磁気攪拌棒を備えた二首フラスコ中に導入した。ついで、AcOEt(33mL)中の1−((S)−4−ベンジル−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)−4−フェニルブタン−1−オン(中間体IX.1,4.79g,13.12mmol)の溶液、(E)−3−ホルミルアクリル酸エチル(中間体X.1(R3=エトキシル),5.04g,39.35mmol)、Et3N(4.02mL,28.86mmol)及びTMSCl(2.83mL,22.30mmol)を連続して加え、得られた混合物を室温で12日間攪拌した。その後、粗物質を、溶離剤としてEt2Oを使用するシリカゲルを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をTHF(200mL)に溶解させ、水性の1MのHCl(46mL)で処理した。得られた混合物を室温で1.5時間攪拌した後、固形のNaHCO3で反応停止させ、濾過し、濃縮した。増加する極性のHex:AcOEt混合物(8:2,1:1,1:2,1:4及び1:7)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって所望の化合物を黄色油として得た(二つの化合物を合わせた重量:3.80g(60%))。
MgBr・EtO2(440.47mg,1.71mol)を、ドライボックス内の磁気攪拌棒を備えた二首フラスコ中に導入した。ついで、AcOEt(33mL)中の1−((S)−4−ベンジル−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)−4−フェニルブタン−1−オン(中間体IX.1,4.79g,13.12mmol)の溶液、(E)−3−ホルミルアクリル酸エチル(中間体X.1(R3=エトキシル),5.04g,39.35mmol)、Et3N(4.02mL,28.86mmol)及びTMSCl(2.83mL,22.30mmol)を連続して加え、得られた混合物を室温で12日間攪拌した。その後、粗物質を、溶離剤としてEt2Oを使用するシリカゲルを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をTHF(200mL)に溶解させ、水性の1MのHCl(46mL)で処理した。得られた混合物を室温で1.5時間攪拌した後、固形のNaHCO3で反応停止させ、濾過し、濃縮した。増加する極性のHex:AcOEt混合物(8:2,1:1,1:2,1:4及び1:7)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって所望の化合物を黄色油として得た(二つの化合物を合わせた重量:3.80g(60%))。
中間体VIIIa.1(sin):1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20−7.35(m,10H),6.94(1H,dd,J=15.5及び3.5Hz),6.14(1H,dd,J=15.5及び1.0Hz),5.14(1H,m),4.73(1H,m),4.46(1H,m),4.08(3H,m),3.31(1H,dd,J=12.0及び7.5Hz),3.08(1H,dd,J=13.0及び3.5Hz),2.94(1H,dd,J=13.5及び10.5Hz),2.80(1H,m),2.60(m,2H),2.45(1H,m),2.15(m,1H),1.85(m,1H),1.22(3H,t,J=7.0Hz)。
中間体VIIIb.1(anti):1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.10−7.25(m,10H),6.84(1H,dd,J=15.5及び3.5Hz),6.03(1H,dd,J=15.5及び1.0Hz),5.24(1H,m),4.83(1H,m),4.55(1H,m),4.17(3H,m),3.24(1H,dd,J=11.0及び6.5Hz),3.03(1H,dd,J=13.5及び4.0Hz),2.91(1H,dd,J=13.0及び10.0Hz),2.76(2H,m),2.57(m,1H),2.12(m,1H),2.03(m,1H),1.19(3H,t,J=7.0Hz)。
中間体VIIIb.1(anti):1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.10−7.25(m,10H),6.84(1H,dd,J=15.5及び3.5Hz),6.03(1H,dd,J=15.5及び1.0Hz),5.24(1H,m),4.83(1H,m),4.55(1H,m),4.17(3H,m),3.24(1H,dd,J=11.0及び6.5Hz),3.03(1H,dd,J=13.5及び4.0Hz),2.91(1H,dd,J=13.0及び10.0Hz),2.76(2H,m),2.57(m,1H),2.12(m,1H),2.03(m,1H),1.19(3H,t,J=7.0Hz)。
中間体VIIa.1(syn)及びVIIb.1(anti)(R2=2−フェニルエチル,R3=エトキシル,Xc:(S)−4−ベンジル−2−チオキソチアゾリジン−3−イル,PG’:tert−ブチルジメチルシリル):エチル(2E,4R,5S)−5−((4S)−4−ベンジル−2−チオキソチアゾリジン−3−カルボニル)−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−7−フェニルヘプタ−2−エノアート及びエチル(2E,4S,5S)−5−((4S)−4−ベンジル−2−チオキソチアゾリジン−3−カルボニル)−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−7−フェニルヘプタ−2−エノアート。
CH2Cl2(80mL)中の−70℃に冷却されたアルドール(中間体VIIIb.1,3.63g,8.05mmol)の溶液を2,6−ルチジン(3.75mL,32.19)及びTBSOTf(5.53mL,24.15mmol)で処理した。得られた混合物を上記温度で5.5時間攪拌した後、NaHCO3の飽和水溶液で反応停止させ、CH2Cl2で抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。増加する極性のHex:AcOEt混合物(7:3及び1:1)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、4.47g(93%)の中間体VIIb.1に対応する黄色油を得た。
上述のものと同様の方法に従い、しかし出発物質として中間体VIIIa.1を使用して、化合物VIIa.1を得た。
CH2Cl2(80mL)中の−70℃に冷却されたアルドール(中間体VIIIb.1,3.63g,8.05mmol)の溶液を2,6−ルチジン(3.75mL,32.19)及びTBSOTf(5.53mL,24.15mmol)で処理した。得られた混合物を上記温度で5.5時間攪拌した後、NaHCO3の飽和水溶液で反応停止させ、CH2Cl2で抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。増加する極性のHex:AcOEt混合物(7:3及び1:1)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、4.47g(93%)の中間体VIIb.1に対応する黄色油を得た。
上述のものと同様の方法に従い、しかし出発物質として中間体VIIIa.1を使用して、化合物VIIa.1を得た。
中間体VIIa.1(syn):IRδ3063,3027,2954,2930,2857,1718,1659,1604,1496,1471,1455,1365,1341,1262,1193,1161,1135,1083,1083,1039,983,939,883,838,779,747,701,667cm−1。
中間体VIIb.1(anti):IRδ3063,3027,2930,2857,1716,1659,1604,1496,1455,1367,1341,1159,1038,984,837,779,746,701,667cm−1。
中間体VIIb.1(anti):IRδ3063,3027,2930,2857,1716,1659,1604,1496,1455,1367,1341,1159,1038,984,837,779,746,701,667cm−1。
中間体Va.1(syn)及びVb.1(anti)(R2=2−フェニルエチル,R3=エトキシル,PG’:tert−ブチルジメチルシリル):(E,2S,3R)−5−(エトキシカルボニル)−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−フェネチルペンタ−4−エン酸及び(E,2S,3S)−5−(エトキシカルボニル)−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−フェネエチルペンタ−4−エン酸。
氷浴で冷却されたTHF−H2O(3:1)(50mL)中の保護アルドール(中間体VIIb.1,2.02g,4.98mmol)の溶液にH2O2(30%)(3.08mL,29.90mmol)と、ついで水(2mL)中のLiOH(238mg,9.96mmol)の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。その後、反応をNa2SO3(1.6M水溶液)(8mL)で反応停止させ、20分攪拌した後、減圧下で濃縮し、得られた水溶液をCH2Cl2で抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。増加する極性のHex:AcOEt混合物(7:3,6:4及び1:1)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって中間体Vb.1に対応する黄色がかった1.86g(83%)の油を得た。
上述のものと同様の方法に従い、しかし出発物質として中間体VIIa.1を使用して、化合物Va.1を得た。
中間体Va.1(syn):−−−
中間体Vb.1(anti):1HRMS m/z C22H34O5SiNaに対する計算値[M+Na+]:429.2073,実測値:429.2099。
氷浴で冷却されたTHF−H2O(3:1)(50mL)中の保護アルドール(中間体VIIb.1,2.02g,4.98mmol)の溶液にH2O2(30%)(3.08mL,29.90mmol)と、ついで水(2mL)中のLiOH(238mg,9.96mmol)の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。その後、反応をNa2SO3(1.6M水溶液)(8mL)で反応停止させ、20分攪拌した後、減圧下で濃縮し、得られた水溶液をCH2Cl2で抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。増加する極性のHex:AcOEt混合物(7:3,6:4及び1:1)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって中間体Vb.1に対応する黄色がかった1.86g(83%)の油を得た。
上述のものと同様の方法に従い、しかし出発物質として中間体VIIa.1を使用して、化合物Va.1を得た。
中間体Va.1(syn):−−−
中間体Vb.1(anti):1HRMS m/z C22H34O5SiNaに対する計算値[M+Na+]:429.2073,実測値:429.2099。
中間体IVa.1(syn)及びIVb.1(anti)(PG=ベンジルオキシカルボニル,R1=ベンジル,R2=2−フェニルエチル,R3=エトキシル,PG’:tert−ブチルジメチルシリル):エチル(2E,4R,5S)−5−((2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピオニルアミノ)−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−7−フェニルヘプタ−2−エノアート及びエチル(2E,4S,5S)−5−((2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピオニルアミノ)−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−7−フェニルヘプタ−2−エノアート。
氷浴で冷却したアセトン−H2O(12mL)中のカルボン酸(中間体Vb.1,969mg,2.38mmol)の溶液をEt3N(389mL,2.79mmol)とついでクロロギ酸メチル(247mL,3.19mmol)で処理した。得られた混合物をこの温度で1.5時間攪拌した。ついで、NaN3(309mg,4.76mmol)の溶液を水(1.5mL)に加え、混合物を4時間、攪拌し、氷浴で冷却した後、デカンテーション漏斗に注ぎ、Et2Oで抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。得られた黄色油をトルエン(12mL)に溶解させ、35分間還流させた後、減圧下で濃縮し、粗物質を更なる精製をしないで次の工程で使用した。
ついで、氷浴で冷却させたCH2Cl2(35mL)中の上記粗物質と(S)−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニン(911mg,3.05mmol)の溶液を4−DMAP(71mg,0.58mmol)で処理した。得られた混合物をこの温度で1.5時間攪拌した後、室温で6時間攪拌した。ついで、混合物を減圧下で濃縮した。増加する極性のHex:AcOEt混合物(6:4)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって中間体IVb.1に対応する752mg(48%)の油を得た。
上述のものと同様の方法に従い、しかし出発物質として中間体Va.1を使用して、化合物IVa.1を得た。
氷浴で冷却したアセトン−H2O(12mL)中のカルボン酸(中間体Vb.1,969mg,2.38mmol)の溶液をEt3N(389mL,2.79mmol)とついでクロロギ酸メチル(247mL,3.19mmol)で処理した。得られた混合物をこの温度で1.5時間攪拌した。ついで、NaN3(309mg,4.76mmol)の溶液を水(1.5mL)に加え、混合物を4時間、攪拌し、氷浴で冷却した後、デカンテーション漏斗に注ぎ、Et2Oで抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。得られた黄色油をトルエン(12mL)に溶解させ、35分間還流させた後、減圧下で濃縮し、粗物質を更なる精製をしないで次の工程で使用した。
ついで、氷浴で冷却させたCH2Cl2(35mL)中の上記粗物質と(S)−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニン(911mg,3.05mmol)の溶液を4−DMAP(71mg,0.58mmol)で処理した。得られた混合物をこの温度で1.5時間攪拌した後、室温で6時間攪拌した。ついで、混合物を減圧下で濃縮した。増加する極性のHex:AcOEt混合物(6:4)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって中間体IVb.1に対応する752mg(48%)の油を得た。
上述のものと同様の方法に従い、しかし出発物質として中間体Va.1を使用して、化合物IVa.1を得た。
中間体IVa.1(syn):13C−NMR(500MHz,CDCl3)δ173.91,165.43,147.09,141.25,136.03,129.00,128.45,127.92,126.77,125.50,122.10,73.98,68.60,60.13,49.00,36.43,32.65,31.17,30.34,25.23,13.73,−4.63,−5.44。
中間体IVb.1(anti):IRδ3321,3027,2929,2858,1719,1659,1535,1497,1455,1366,1260,1174,1130,1031,837,778,746,698cm−1。
中間体IVb.1(anti):IRδ3321,3027,2929,2858,1719,1659,1535,1497,1455,1366,1260,1174,1130,1031,837,778,746,698cm−1。
中間体IIIa.1(syn)及びIIIb.1(anti)(PG=ベンジルオキシカルボニル,R1=ベンジル,R2=2−フェニルエチル,R3=エトキシル):エチル(2E,4R,5S)−5−((2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−7−フェニル−4−ヒドロキシヘプタ−2−エノアート及びエチル(2E,4S,5S)−5−((2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピオニルアミノ)−7−フェニル−4−ヒドロキシ−ヘプタ−2−エノアート。
氷浴で冷却させたTHF(11mL)中の保護化合物(中間体IVb.1,725mg,1.10mmol)の溶液に、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(THF中1M)(5.5mL,5.5mmol)を加えた。得られた混合物を室温で7.5時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を、増加する極性のHex:AcOEt混合物(1:1)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体IIIb.1に対応する467mg(78%)の白色固形物を得た
上述のものと同様の方法に従い、しかし出発物質として中間体IVa.1を使用して、化合物IIIa.1を得た。
氷浴で冷却させたTHF(11mL)中の保護化合物(中間体IVb.1,725mg,1.10mmol)の溶液に、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(THF中1M)(5.5mL,5.5mmol)を加えた。得られた混合物を室温で7.5時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を、増加する極性のHex:AcOEt混合物(1:1)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体IIIb.1に対応する467mg(78%)の白色固形物を得た
上述のものと同様の方法に従い、しかし出発物質として中間体IVa.1を使用して、化合物IIIa.1を得た。
中間体IIIa.1(syn):13C−NMR(500MHz,CDCl3)δ171.98,166.44,156.39,145.97,141.32,136.69,136.27,129.00,128.45,127.92,126.77,125.60,73.36,67.50,60.76,54.07,38.73,32.64,30.67,14.44。
中間体IIIb.1(anti):IRδ3438,3309,3029,2927,1690,1642,1532,1495,1455,1385,1369,1302,1258,1219,1190,1135,1041,971,911,873,750,700,673cm−1。
中間体IIIb.1(anti):IRδ3438,3309,3029,2927,1690,1642,1532,1495,1455,1385,1369,1302,1258,1219,1190,1135,1041,971,911,873,750,700,673cm−1。
中間体IIa.1(syn−syn)及びIIb.1(anti−syn):(PG=ベンジルオキシカルボニル,R1=ベンジル,R2=2−フェニルエチル,R3=エトキシル):エチル(2S,3R)−3−[(1S,2S)−2−((2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピオニルアミノ)−4−フェニル−1−ヒドロキシブチル]オキシラン−2−カルボキシラート及びエチル(2R,3S)−3−[(1R,2S)−2−((2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピオニルアミノ)−4−フェニル−1−ヒドロキシブチル]オキシラン−2−カルボキシラート。
−78℃で冷却したTHF(5mL)中のTBHP(トルエン中3.3M,Hill, J.G.; Rossiter, B.E.; Sharpless, B.; J. Org. Chem. 1983, 48, 3607-3608に従って調製したもの;616mL,2.34mmol)の溶液にエチルリチウム(ベンゼン/シクロヘキサン(9/1)中0.5M)(3.43mL,1.72mmol)を加えた。得られた混合物を−78℃で15分攪拌した後、THF(3mL)中の不飽和エステル(中間体IIIb.1,425mg,0.78mmol)の溶液を滴下して加え、得られた混合物を室温で3日間攪拌した。ついで、Na2SO3(120mg)を全て一度で加え、15分間攪拌した。その後、混合物をNH4Clの飽和水溶液で希釈し、Et2O(3×30mL)で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗油を、増加する極性のHex:AcOEt混合物(7:3)、(6:4)、(1:1)、(1:2)及びAcOEt)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体IIb.1に対応する175mgの白色固形物を得た。
上述のものと同様の方法に従い、しかし出発物質として中間体IIIa.1を使用して、化合物IIa.1を得た。
−78℃で冷却したTHF(5mL)中のTBHP(トルエン中3.3M,Hill, J.G.; Rossiter, B.E.; Sharpless, B.; J. Org. Chem. 1983, 48, 3607-3608に従って調製したもの;616mL,2.34mmol)の溶液にエチルリチウム(ベンゼン/シクロヘキサン(9/1)中0.5M)(3.43mL,1.72mmol)を加えた。得られた混合物を−78℃で15分攪拌した後、THF(3mL)中の不飽和エステル(中間体IIIb.1,425mg,0.78mmol)の溶液を滴下して加え、得られた混合物を室温で3日間攪拌した。ついで、Na2SO3(120mg)を全て一度で加え、15分間攪拌した。その後、混合物をNH4Clの飽和水溶液で希釈し、Et2O(3×30mL)で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗油を、増加する極性のHex:AcOEt混合物(7:3)、(6:4)、(1:1)、(1:2)及びAcOEt)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体IIb.1に対応する175mgの白色固形物を得た。
上述のものと同様の方法に従い、しかし出発物質として中間体IIIa.1を使用して、化合物IIa.1を得た。
中間体IIa.1(syn−syn):HRMSm/zC22H34O5SiNaに対する計算値[M+Na+]:429.2073,実測値:429.2099。
中間体IIb.1(anti−syn):13C−NMR(500MHz,CDCl3)δ171.73,168.60,155.81,141.11,136.46,136.06,129.31,129.27,128.87,128.83,128.57,128.52,128.36,128.27,127.14,126.14,70.71,67.26,61.80,58.49,56.63,53.05,51.29,50.05,38.06,33.07,32.40,32.30,32.24,29.72,14.14。
中間体IIb.1(anti−syn):13C−NMR(500MHz,CDCl3)δ171.73,168.60,155.81,141.11,136.46,136.06,129.31,129.27,128.87,128.83,128.57,128.52,128.36,128.27,127.14,126.14,70.71,67.26,61.80,58.49,56.63,53.05,51.29,50.05,38.06,33.07,32.40,32.30,32.24,29.72,14.14。
化合物Ia.1及びIb.1(PG=ベンジルオキシカルボニル,R1=ベンジル,R2=2−フェニルエチル,R3=エトキシル):エチル(2S,3S)−3−[(2S)−2−((2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピオニルアミノ)−4−フェニルブチリル]オキシラン−2−カルボキシラート及びエチル(2R,3R)−3−[(2S)−2−((2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピオニルアミノ)−4−フェニルブチリル]オキシラン−2−カルボキシラート。
氷浴で冷却させたCH2Cl2(3mL)中のエポキシアルコール(中間体IIb,50mg,0.09mmol)の溶液をピリジン(36mL,0.45mmol)及びデス−マーチンペルヨージナン(169mg,0.45mmol)で処理した。得られた混合物を室温で4時間攪拌した後、NaHCO3/Na2S2O3の飽和水溶液で反応停止させ、Et2Oで希釈し、Et2O(3x20mL)で抽出した。有機相を洗浄し(ブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗物質を、増加する極性のHex:AcOEt混合物(8:2,7:3,6:4、1:1及びAcOEt)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体IIb.1に対応する34mg(68%)の白色固形物を得た。
上述のものと同様の方法に従い、しかし出発物質として中間体IIIa.1を使用して、化合物IIa.1を得た。
氷浴で冷却させたCH2Cl2(3mL)中のエポキシアルコール(中間体IIb,50mg,0.09mmol)の溶液をピリジン(36mL,0.45mmol)及びデス−マーチンペルヨージナン(169mg,0.45mmol)で処理した。得られた混合物を室温で4時間攪拌した後、NaHCO3/Na2S2O3の飽和水溶液で反応停止させ、Et2Oで希釈し、Et2O(3x20mL)で抽出した。有機相を洗浄し(ブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗物質を、増加する極性のHex:AcOEt混合物(8:2,7:3,6:4、1:1及びAcOEt)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体IIb.1に対応する34mg(68%)の白色固形物を得た。
上述のものと同様の方法に従い、しかし出発物質として中間体IIIa.1を使用して、化合物IIa.1を得た。
化合物Ia.1:HRMSm/zC32H34O5N2O7Naに対する計算値[M+Na+]:581.2264,実測値:581.2251.
化合物Ib.1:HRMSm/zC32H34O5N2O7Naに対する計算値[M+Na+]:581.2264,実測値:581.2258.
化合物Ib.1:HRMSm/zC32H34O5N2O7Naに対する計算値[M+Na+]:581.2264,実測値:581.2258.
酵素阻害実験及びIC50の定量
システイン−プロテアーゼのクルザイン、ロデサイン、カテプシンB(Tb CatB)及びファルシパイン(FP2)の阻害を、合成化合物Z−Phe−Arg−AMC(Bachem)のタンパク分解破壊の得られた蛍光発光の定量によって評価した。阻害剤Ia又はIbを、10nMから10000nM(Tb CatBでは500nMから10000nM)の範囲の濃度で使用し;よって、DMSO中の連続希釈物を、酵素の濃度よりも少なくとも10倍高く、計算に使用した最小濃度の阻害剤Ia又はIbで調製した。これらの実験は、阻害剤Ia又はIbを96ウェルに分配して実施し、蛍光を、25℃で355nm励起及び460nm発光でのFlex Station蛍光光度計(Molecular Devices)で、25℃で5分間プレインキュベートした同様の容量の阻害剤酵素で多チャンネルピペットを使用して100μlの基質を分配して、記録した。各一連の実験では、DMSOと酵素及び既知の不可逆的阻害剤K11777(Nメチルピペラジン−Phe−HPhe−(CH=CHSO2Ph)),Arris Pharmaceuticals Inc., South San Francisco, CA)の存在下での酵素をコントロールとして使用した。
システイン−プロテアーゼのクルザイン、ロデサイン、カテプシンB(Tb CatB)及びファルシパイン(FP2)の阻害を、合成化合物Z−Phe−Arg−AMC(Bachem)のタンパク分解破壊の得られた蛍光発光の定量によって評価した。阻害剤Ia又はIbを、10nMから10000nM(Tb CatBでは500nMから10000nM)の範囲の濃度で使用し;よって、DMSO中の連続希釈物を、酵素の濃度よりも少なくとも10倍高く、計算に使用した最小濃度の阻害剤Ia又はIbで調製した。これらの実験は、阻害剤Ia又はIbを96ウェルに分配して実施し、蛍光を、25℃で355nm励起及び460nm発光でのFlex Station蛍光光度計(Molecular Devices)で、25℃で5分間プレインキュベートした同様の容量の阻害剤酵素で多チャンネルピペットを使用して100μlの基質を分配して、記録した。各一連の実験では、DMSOと酵素及び既知の不可逆的阻害剤K11777(Nメチルピペラジン−Phe−HPhe−(CH=CHSO2Ph)),Arris Pharmaceuticals Inc., South San Francisco, CA)の存在下での酵素をコントロールとして使用した。
酵素阻害データを同様に決定した:バッファーA(5mMのDTT及び0.001%のTriton−X100(Sigma)を含む100mMの酢酸ナトリウム,pH5.5)中の5μMのZ−Phe−Arg−AMC(Km=1μM)を含む4nMの組換えクルザイン;バッファーA中に4nMの酵素の組換えロデサイン及び5μMのZ−Phe−Arg−AMC(Km=1μM);バッファーA中の40nMの酵素の組換えTb CatB及び5μMのZ−Phe−Arg−AMC(Km=60μM)及びバッファーA中の5μMのZ−Phe−Arg−AMC(Km=1μM)を含む4nMの組換えFP2。IC50値は、反応速度対阻害剤濃度の片対数プロットを直接読んで決定した。
ブルーストリパノソーマ(Trypanosoma brucei brucei)についての阻害試験をATP−生物発光によって実施した(Z.B. Mackey等, Chem. Biol. Drug Des. 2006, 67, pp. 355-363)。
ブルーストリパノソーマ(Trypanosoma brucei brucei)についての阻害試験をATP−生物発光によって実施した(Z.B. Mackey等, Chem. Biol. Drug Des. 2006, 67, pp. 355-363)。
Claims (13)
- 式Ia、あるいはIb
[上式中、PGは保護基であり;
R1は、フェニルメチル、4−ヒドロキシフェニルメチル、(1H−インドール−3−イル)メチル及び(1H−イミダゾール−4−イル)メチルからなる群から選択される基であり;
R2は、−H、−CH3、−CH2SH、−CH2OH、−CH2Ph、−CH2CO2H、−CH2CONH2、−CH(OH)CH3、−CH(CH3)CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−(CH2)2SCH3、−(CH2)2CO2H、−(CH2)CONH2、−(CH2)3NHC(NH)NH2、−(CH2)4NH2、イミダゾール−4−イルメチル、4−ヒドロキシフェニルメチル、(1H−インドール−3−イル)メチル、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル及び−(CH2)n−Arからなる群から選択される基であり;
R3は、−O(C1−C4)アルキル、−O(C2−C4)アルケニル、−O(C2−C4)アルキニル、−O(C1−C4)アルキル−Ar、−OAr、−NRaAr、−N(Ra)[(C1−C4)アルキル−Ar]、−NRaOAr及び−N(Ra)[O(C1−C4)アルキル−Ar]からなる群から選択される基であり;
ここで、nは、2と3の間で選択される値を表し;
Arは、N、S及びOから選択される1から3のヘテロ原子を含んでいてもよい既知の5−6員の炭素環芳香族単環式環又は8−10員の二環式環の炭素又は窒素基であり、−OH、−CHO、−SH、−NO2、−CN、−F、−Cl、−Br、−(C1−C4)アルキルであって−F、−Cl、−Br及び−OHからなる群から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいもの;−O(C1−C4)アルキルであって−F、−Cl、−Br及び−OHからなる群から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいもの;−CO(C1−C4)アルキル、−OCO(C1−C4)アルキル、−S(C1−C4)アルキル、−SO(C1−C4)アルキル、−SO2(C1−C4)アルキル、−SO2O(C1−C4)アルキル、−OSO2(C1−C4)アルキル、−NRaRb、−CONRaRbから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
Ra及びRbは独立して−H又は−(C1−C4)アルキル基を表す]
の実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物。 - 式Iaの請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物。
- PGが、ベンジルオキシカルボニル、モルホリノカルボニル及びN−メチルカルボニルからなる群から選択される基であり;R1がフェニルメチル基であり、R2が2−フェニルエチル基であり、R3が−O(C1−C4)アルキル基である請求項1−2の何れか一項に記載の化合物。
- PGがベンジルオキシカルボニル基であり;R1がフェニルメチル基であり、R2が2−フェニルエチル基であり、R3がエトキシ基である請求項3に記載の化合物。
- 治療的に有効量の請求項1から4の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物を、適切な量の薬学的に許容可能な賦形剤と共に含有する薬学的組成物。
- クルザイン、ロデサイン及びファルシパインからなる群から選択されるシステイン−プロテアーゼの阻害によって媒介される疾患の治療及び/又は予防のための医薬の調製のための、請求項1から4の何れか一項に記載の化合物の使用。
- シャーガス病、アフリカトリパノソーマ症及びマラリアからなる群から選択される疾患の治療及び/又は予防のための医薬の調製のための、請求項1から4の何れか一項に記載の化合物の使用。
- 式IIaの請求項9に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物。
- PGが、ベンジルオキシカルボニル、モルホリノカルボニル及びN−メチルカルボニルからなる群から選択される基であり;R1がフェニルメチル基であり、R2が2−フェニルエチル基であり、R3が−O(C1−C4)アルキル基である請求項9から10の何れか一項に記載の化合物。
- PGがベンジルオキシカルボニル基であり;R1がフェニルメチル基であり、R2が2−フェニルエチル基であり、R3がエトキシル基である請求項9から11の何れか一項に記載の化合物。
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WO2000010986A1 (fr) * | 1998-08-25 | 2000-03-02 | Kaneka Corporation | Procede de preparation de (2r, 3s)-3-amino-1,2-oxirane |
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