ES2346964T3 - Derivados del acido hidroxamico. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que R1 es alquilo inferior, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C18 o arilo C4-C18, cada uno de los cuales está independientemente de forma opcional sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquil C3-C8-alcoxi inferior, o aril C4-C18-alcoxi inferior; X es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halo, arilo C4-C18, aril C4-C18-alquilo inferior, hidroxi, -OR5, SR5 o -NR6R7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquil C3-C6-alcoxi inferior, o aril C4-C18-alcoxi inferior en el que R5 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C18 o arilo C4-C18 y R6 y R7 son independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C18 o arilo C4-C18; Z es -CH2-, -CHR8-, -O-, -S-, o -N(R8)- en el que R8 es H, alquilo inferior, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C18, aril C4-C18-alcoxicarbonilo inferior o aril C4-C18-oxicarbonilo, cada uno de los cuales está independientemente de forma opcional sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquil C3-C6-alcoxi inferior, o aril C4-C18-alcoxi inferior; A es hidrógeno, -CR10R11-Q-R12, -C(O)-Q-R12 o -C(S)-Q-R12 en el que R10 y R11 son independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C18 o arilo C4-C18, cada uno de los cuales está independientemente de forma opcional sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquilo C3-C6-alcoxi inferior, o aril C4-C18-alcoxi inferior, Q es NR8-, -S- o -O-, en el que R8 es como se define anteriormente, y R12 es alquilo inferior, cicloalquilo C3-C8, arilo C4-C18, aril C4-C18-alquilo inferior, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, arilo C4-C18 o aril C4-C18-alcoxi inferior; y R3 y R4 es H o alquilo inferior; y n es 0 ó 1, o un éster farmacéuticamente aceptable y escindible del mismo, o sales de adición de ácidos del mismo, en el que el término "inferior" referido más arriba y en lo sucesivo en relación con radicales o compuestos orgánicos respectivamente define un compuesto o radical que puede estar ramificado o no ramificado con hasta e incluyendo 7, y (como no ramificado) uno o dos átomos de carbono; un grupo alquilo inferior está ramificado o no ramificado y contiene 1 a 7 átomos de carbono, un grupo alcoxi inferior (o alquiloxi) contiene 1-7 átomos de carbono. Alcoxi inferior incluye cicloalquiloxi y ciloalquil-alquiloxi inferior.
Description
Derivados del ácido hidroxámico.
Esta invención se refiere a nuevos derivados del
ácido hidroxámico y a su uso como fármacos, por ejemplo inhibiendo
metaloproteinasas de la matriz, tales como colagenasa, e inhibiendo
la producción de TNF, particularmente para el tratamiento de
enfermedades o afecciones mediadas por la sobreproducción de o
sobresensibilidad a TNF\alpha.
El documento WO9722587 describe derivados del
ácido hidroxámico de estructura diferente que muestran propiedades
farmacéuticas similares.
En consecuencia, la invención proporciona
compuestos de Fórmula I
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en la
que
- R_{1} es alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18} o arilo C_{4}-C_{18}, cada uno de los cuales está independientemente de forma opcional sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alcoxi inferior, o aril C_{4}-C_{18}-alcoxi inferior;
- X es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halo, arilo C_{4}-C_{18}, aril C_{4}-C_{18}-alquilo inferior, hidroxi, -OR_{5}, SR_{5} o -NR_{6}R_{7}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alcoxi inferior, o aril C_{4}-C_{18}-alcoxi inferior
- en el que
- R_{5} es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18} o arilo C_{4}-C_{18}
- y
- R_{6} y R_{7} son independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18} o arilo C_{4}-C_{18};
- Z es -CH_{2}-, -CHR_{8}-, -O-, -S-, o -N(R_{8})-
- en el que
- R_{8} es H, alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, aril C_{4}-C_{18}-alcoxicarbonilo inferior o aril C_{4}-C_{18}-oxicarbonilo, cada uno de los cuales está independientemente de forma opcional sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alcoxi inferior, o aril C_{4}-C_{18}-alcoxi inferior;
- A es hidrógeno, -CR_{10}R_{11}-Q-R_{12}, -C(O)-Q-R_{12} o -C(S)-Q-R_{12}
- en el que
- R_{10} y R_{11} son independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18} o arilo C_{4}-C_{18}, cada uno de los cuales está independientemente de forma opcional sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{6}-alcoxi inferior, o aril C_{4}-C_{18}-alcoxi inferior,
- Q es NR_{8}-, -S- o -O-, en el que R_{8} es como se define anteriormente, y
- R_{12} es alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{4}-C_{18}, aril C_{4}-C_{18}-alquilo inferior, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalcoxi C_{3}-C_{6}, arilo C_{4}-C_{18} o aril C_{4}-C_{18}-alcoxi inferior; y
- R_{3} y R_{4} son independientemente H o alquilo inferior
- n es 0 ó 1,
y ésteres farmacéuticamente aceptables y
escindibles de los mismos, y sales de adición de ácidos de los
mismos.
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Preferiblemente, R_{1} es H, alquilo inferior
o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cada uno de los
cuales está opcionalmente sustituido, preferiblemente con hidroxi,
halógeno, alcoxi inferior o aril
C_{4}-C_{8}-alcoxi inferior.
R_{1} como alquilo inferior es preferiblemente
alquilo C_{1}-C_{4} inferior, por ejemplo
metilo, etilo o propilo, opcionalmente sustituido tal como se define
anteriormente, por ejemplo con fenil-alcoxi
inferior, por ejemplo como benciloximetilo.
R_{1} como cicloalquilo es preferiblemente
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, por ejemplo
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente
sustituido como se define anteriormente.
X es preferiblemente halógeno, ciano, alquilo
inferior sustituido con halo (por ejemplo trifluorometilo), alquilo
inferior, o alcoxi inferior, estos dos últimos están
independientemente de forma opcional sustituidos con halógeno,
hidroxi o alcoxi inferior.
X como halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o
yodo, y es preferiblemente flúor o cloro.
X como alquilo inferior es preferiblemente
alquilo C_{1}-C_{4} inferior, por ejemplo metilo
o etilo, opcionalmente sustituido como se define anteriormente.
X como alcoxi inferior es preferiblemente alcoxi
C_{1}-C_{4} inferior, por ejemplo metoxi, o
etoxi, opcionalmente sustituido como se define anteriormente.
Z es preferiblemente -CH_{2}- o
-N(R'_{8})- en el que R'_{8} es H, alquilo inferior,
arilo C_{4}-C_{8} (opcionalmente sustituido con
halógeno), alcoxicarbonilo inferior o aril
C_{4}-C_{8}-oxicarbonilo.
Z como -N(R'_{8})- es
preferiblemente
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- A es preferiblemente H o -C(O)-Q'-R_{12}' en el que
- Q' es S o O, y R_{12}' es un alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{4}-C_{8}, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{4}-C_{8},
- R_{3} y R_{4} son preferiblemente H.
- n es preferiblemente 1.
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De este modo, en una realización preferida, la
invención proporciona un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R_{1}' es H, alquilo inferior o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior o aril C_{4}-C_{8}-alcoxi inferior;
- X' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halo, o alcoxi inferior, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior;
- Z' es -CH_{2}- o N(R'_{8})-, en el que R'_{8} es H, alquilo inferior, arilo C_{4}-C_{8} (opcionalmente sustituido con halógeno), alcoxi-carbonilo inferior o aril C_{4}-C_{8}-oxicarbonilo;
- A' es H o -C(O)-Q'-R_{12}', en el que Q' es -S- o -O- y R_{12}' es alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{4}-C_{8}, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o arilo C_{4}-C_{8}, y
ésteres farmacéuticamente aceptables y
escindibles de los mismos, y sales de adición de ácidos de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En compuestos de Fórmula II particularmente
preferidos, los sustituyentes R_{1}', X', Z', Q' y R_{12}'
tienen los siguientes significados, independientemente o en
cualquier combinación lógica de los mismos:
- R_{1}' es etilo, hidroximetilo o benciloximetilo.
- X' es halógeno, por ejemplo cloro, o alcoxi inferior, por ejemplo metoxi.
- Z' es
- -CH_{2}-, o N-BOC.
- A' es H o -C(O)-Q''-R''_{12}
- en el que
- Q'' es O, y
- R''_{12} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, iso-butilo, ciclopropilmetilo, sec-butilo, 1,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, 2-metilbutilo, 2-metoxi-etilo, 3-metoxi-propilo, 3-isopropoxi-propilo, 2-metoxi-1-metil-etilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, 2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etilo, bencilo, 4-fluorofenilo, 2-hidroxipropilo, 2-metoxi-1-metil-etilo, 4-hidroxiciclohexilo, 1-feniletilo, fenilo, feniletilo, y 2-hidroxi-propilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos ácidos de la invención son sales formadas con bases, a
saber, sales catiónicas tales como sales de metales alcalinos y
alcalino-térreos, tales como sales de sodio, litio,
potasio, calcio, magnesio, así como de amonio, tales como sales de
amonio, trimetilamonio, dietilamonio, y
tris-(hidroximetil)-metilamonio.
De forma similar, también son posibles sales de
adición de ácidos, tales como de ácidos minerales, ácidos
carboxílicos orgánicos y ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo
ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, con tal de
que un grupo básico, tal como piridilo, forme parte de la
estructura.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables son,
por ejemplo, derivados de ésteres que son convertibles mediante
solvólisis o en condiciones fisiológicas en los ácidos carboxílicos
libres de fórmula I. Tales ésteres son por ejemplo ésteres de
alquilo inferior (tales como el éster metílico o etílico), ésteres
de carboxi-alquilo inferior tales como el éster
carboximetílico, ésteres nitrooxi-alquilo inferior
(tales como el éster 4-nitrooxibutílico), y
similares.
Los compuestos de fórmulas I y II, dependiendo
de la naturaleza de los sustituyentes, pueden poseer uno o más
átomos de carbono asimétricos. Los diastereómeros y enantiómeros
resultantes están englobados por la actual invención.
Preferiblemente, sin embargo, por ejemplo para uso farmacéutico
según la invención, los compuestos de fórmulas I y II se
proporcionan en forma epimérica pura o sustancialmente pura, por
ejemplo como composiciones en las que los compuestos están
presentes en una forma que comprende al menos 90%, por ejemplo
preferiblemente al menos 95% de un epímero individual (es decir,
que comprende menos de 10%, por ejemplo preferiblemente menos de 5%
de las otras formas epiméricas).
Se prefieren los compuestos de fórmula I' y
fórmula I''
en las que los símbolos son como se
definen
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Más arriba y en cualquier otra parte en la
presente descripción, los siguientes términos tienen los
significados dados a continuación:
El término "inferior" referido más arriba y
en lo sucesivo en relación con radicales o compuestos orgánicos
respectivamente define un compuesto o radical que puede estar
ramificado o no ramificado con hasta e incluyendo 7,
preferiblemente hasta e incluyendo 4 y (como no ramificado) uno o
dos átomos de carbono.
Un grupo alquilo inferior está ramificado o no
ramificado y contiene 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente
1-4 átomos de carbono. Alquilo inferior representa,
por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo o
isobutilo.
Un grupo alcoxi inferior (o alquiloxi) contiene
preferiblemente 1-7 átomos de carbono,
ventajosamente 1-6 átomos de carbono, y representa,
por ejemplo, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, preferiblemente
metoxi. Alcoxi inferior incluye cicloalquiloxi y
ciloalquil-alquil-oxi inferior.
Halógeno (halo) representa preferiblemente cloro
o fluoro, pero también puede ser bromo o yodo.
Arilo representa arilo carbocíclico o
heterocíclico.
Arilo carbocíclico representa arilo monocíclico,
bicíclico o tricíclico, por ejemplo, fenilo o fenilo mono-, di- o
tri-sustituido con uno, dos o tres radicales como se
definen aquí anteriormente.
Se prefiere como arilo carbocíclico a naftilo,
fenilo o fenilo mono- o di-sustituido como se define
aquí anteriormente.
Arilo heterocíclico representa heteroarilo
monocíclico o bicíclico, por ejemplo, piridilo, indolilo,
quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo,
benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo,
tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
pirazolilo, imidazolilo, tienilo, o cualquiera de dicho radical
sustituido, especialmente mono- o disustituido, como se define aquí
anteriormente.
Cicloalquilo representa un hidrocarburo cíclico
saturado opcionalmente sustituido con alquilo inferior que contiene
3 a 8 carbonos anulares y es ventajosamente ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo opcionalmente sustituido
como se define aquí anteriormente.
Amino puede estar opcionalmente sustituido, por
ejemplo con alquilo inferior.
Heterociclilo representa un hidrocarburo cíclico
saturado que contiene uno o más, preferentemente 1 ó 2, heteroátomos
seleccionados de O, N o S, y preferiblemente de 3 a 10, más
preferiblemente 5 a 8, átomos anulares; por ejemplo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropirrolilo,
piperidinilo, piperazinilo o morfolino; todos los cuales pueden
estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo como se define aquí
anteriormente.
Aril-alquilo inferior representa
preferiblemente (arilo carbocíclico o arilo
heterocíclico)-alquilo inferior.
Aril carbocíclico-alquilo
inferior representa preferiblemente aril-alquilo
C_{1-4} de cadena lineal o ramificada en el que
aril carbocíclico tiene el significado como se define anteriormente,
por ejemplo bencilo o fenil-(etilo, propilo o butilo), cada uno no
sustituido o sustituido preferiblemente en el anillo fenílico como
se define aquí anteriormente para aril carbocíclico anteriormente,
ventajosamente bencilo opcionalmente sustituido.
Aril heterocíclico-alquilo
inferior representa preferiblemente aril
heterocíclico-alquilo C_{1-4} de
cadena lineal o ramificado en el que aril heterocíclico tiene el
significado como se define anteriormente, por ejemplo 2-, 3- ó
4-piridilmetilo o (2-, 3- o
4-piridil)-(etilo, propilo o butilo); o 2- o
3-tienilmetilo o (2- o
3-tienil)-(etilo, propilo o butilo); 2-, 3- o
4-quinolinilmetilo o (2-, 3- o
4-quinolinil)-(etilo, propilo o butilo); o 2- o
4-tiazolilmetilo o (2- o
4-tiazolil)-(etilo, propilo o butilo).
Cicloalquil-alquilo inferior
representa, por ejemplo, (ciclopropil- o ciclobutil)-(metilo o
etilo).
La invención incluye los siguientes
compuestos:
3(S)-(4-Cloro-fenil)-2(S)-etil-N-hidroxi-4-morfolin-4-il-4-oxo-butiramida;
2(R)-Benciloximetil-4-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-N-hidroxi-3(S)-(4-metoxifenil)-4-oxo-butiramida;
2(R)-Benciloximetil-N-hidroxi-3(S)-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-4-piperidin-1-il-butiramida,
N-Hidroxi-2(R)-hidroximetil-3(S)-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-4-piperidin-1-il-butiramida;
Éster terc-butílico del ácido
(S)-4-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-3-isobutilcarbamoil-piperazin-1-carboxílico;
Trifluoroacetato de la
isobutil-amida del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperazin-2-carboxílico;
Metilamida del ácido
1-[4-benciloxi-3-(R)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-butiril]-piperidin-2(S)-carboxílico;
Metilamida del ácido
1-[4-hidroxi-3(R)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-butiril]-piperidin-2(S)-carboxílico;
Metilamida del ácido
1-[3(S)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2(S)-carboxílico;
Ciclopropilamida del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(2-Metoxi-etil)-amida
del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(4-Hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Bencilamida del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(4-Fluoro-fenil)-amida
del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Isopropilamida del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
\newpage
Ciclopropilamida del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(3-Isopropoxi-propil)-amida
del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(4-Hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Bencilamida del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Fenilamida del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Fenilamida del ácido
1-[3(S)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-pirolidin-2(S)-carboxílico;
((S)-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-pirolidin-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I, II, I' y I'' y los
compuestos específicos enunciados anteriormente se denominan aquí
como Compuestos de la Invención.
Los Compuestos de la Invención de Fórmula I se
obtienen mediante conversión de un derivado de ácido carboxílico
libre correspondiente de fórmula V
en la que los símbolos son como se
definen anteriormente, en el derivado de ácido hidroxámico
correspondiente de fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
Un ácido de fórmula V se convierte en un ácido
activado. Por ejemplo, un ácido de fórmula V se disuelve en un
disolvente inerte, tal como diclorometano, y se añaden sucesivamente
HOPO y
4-(2-isociano-etil)-morfolina.
El ácido activado se trata entonces con un aminoalcohol protegido;
por ejemplo, un aminoalcohol protegido con sililo, por ejemplo
TMSONH_{2}, para producir un compuesto de fórmula I.
Los derivados de ácido carboxílico libre de
fórmula V se preparan mediante oxidación de un derivado olefínico
correspondiente de fórmula VI
en la que los símbolos son como se
definen
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, la olefina bruta de fórmula VI se
disuelve en un disolvente no acuoso inerte polar, tal como un
alcohol alifático inferior, ventajosamente metanol, y
preferiblemente se enfría, por ejemplo -85ºC - -65ºC. Se introduce
ozono, preferiblemente a una temperatura reducida, por ejemplo -80ºC
- -60ºC. La disolución se purga entonces con un gas inerte tal como
nitrógeno, y se trata con sulfuro de dimetilo. El disolvente se
elimina y el aceite bruto se redisuelve en un disolvente inerte
polar tal como un alcohol alifático inferior, ventajosamente
t-butanol. Se añade una disolución de
dihidrogenofosfato de sodio monohidratado en un disolvente polar
tal como agua, seguido de
2-metil-2-buteno y
clorito de sodio en un disolvente polar tal como agua. Cuando la
reacción se ha detenido, la mezcla de reacción se trata con sulfito
de sodio en un disolvente polar tal como agua para producir un
compuesto de la fórmula V.
Los derivados olefínicos de fórmula VI se
preparan ventajosamente acoplando derivados olefínicos de fórmula
VII
\vskip1.000000\baselineskip
con un derivado
N-heterocíclico de fórmula
VIII
en la que los símbolos son como se
definen
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, un derivado
N-heterocíclico de fórmula VIII y un derivado
olefínico de fórmula VII se disuelven en un disolvente polar tal
como DMF y se enfrían preferiblemente, por ejemplo -10ºC - 10ºC. Se
añaden sucesivamente HOBT, alquilamina inferior tal como
trietilamina, y un reactivo de acoplamiento tal como EDC. La mezcla
de reacción se deja calentar hasta la temperatura ambiente. Se
produce un compuesto de fórmula VI.
Los precursores olefínicos de fórmula VII se
preparan mediante transposición de un compuesto precursor de fórmula
IX
en la que los símbolos son como se
definen
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, se disuelve hexametildisilazano en
una atmósfera inerte tal como argón en un disolvente no acuoso
inerte polar tal como THF, y se enfría preferiblemente, por ejemplo
-10ºC - 10ºC. Se añade un alquil-litio inferior,
tal como n-butil-litio, en un
disolvente inerte. La mezcla de reacción se enfría preferiblemente
de forma adicional, por ejemplo -68ºC - -88ºC, y se añade un
alquilclorosilano inferior tal como trimetilclorosilano, seguido de
la adición de una disolución de un compuesto de fórmula IX en un
disolvente no acuoso inerte polar tal como THF. Se añade
tetracloruro de titanio en un disolvente inerte tal como
diclorometano, y la mezcla de reacción se deja calentar
preferiblemente hasta, por ejemplo, la temperatura ambiente para
producir un compuesto de fórmula VII.
Los derivados de fórmula VIII se preparan
mediante desprotección de un ácido carboxílico protegido de fórmula
XII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los símbolos son como se
definen anteriormente, o, en el caso de \code{P}, como se define
más abajo. \code{P} es un grupo protector de ácido carboxílico que
puede ser un grupo protector de grupo sililo (por ejemplo,
terc-butildimetilsililo o trimetilsililo), o
cualquier otro grupo protector de ácido carboxílico conocido
habitualmente en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, la amida de fórmula XII se trata
con un ácido alcanoico inferior, tal como ácido trihaloacético, por
ejemplo ácido trifluoroacético TFA, a una temperatura reducida,
preferiblemente -10ºC - 10ºC. La mezcla se evapora, y se añade HCl
para producir un compuesto de fórmula XII.
Los Compuestos de la Invención, como se definen
anteriormente, por ejemplo de fórmula I, II, I' y I'' y
particularmente como se ejemplifican, en forma libre o en forma de
éster y sal farmacéuticamente aceptable, muestran actividad
farmacológica y son útiles como fármacos, por ejemplo para terapia,
en el tratamiento de enfermedades o afecciones como se exponen aquí
posteriormente.
Como se explica en los procedimientos de ensayo
descritos más abajo, los Compuestos de la Invención son inhibidores
potentes de la liberación de TNF\alpha, son oralmente activos, y
no son citotóxicos a sus dosis eficaces. Los Compuestos de la
Invención también inhiben colagenasa y estromelisina a
concentraciones desde 0,3 hasta 10 nM, y se demuestra que son
buenos inhibidores de la hiperalgesia mecánica. Los Compuestos de la
Invención ensayados muestran además actividad oral in vivo a
dosis menores de 10 mg/kg en la liberación de TNF\alpha inducida
por LPS en rata, y parece que son bien tolerados a tales dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de Ensayo
1
Se preparan células mononucleares a partir de
sangre periférica de voluntarios sanos usando la separación por
densidad de ficoll-hypaque según el método de
Hansell et al., J. Imm. Methods (1991) 145: 105m y se usan a
una concentración de 10^{5} células/pocillo en RPMI 1640 más 10%
de FCS. Las células se incuban con diluciones en serie de los
compuestos de ensayo durante 30 minutos a 37ºC antes de la adición
de IFN\gamma (100 U/ml) y LPS (5 \mug/ml), y después se incuban
subsiguientemente durante tres horas. La incubación se termina
mediante centrifugación a 1400 RPM durante 10 min. El TNF\alpha
en el sobrenadante se mide usando un ELISA comercial (Innotest
hTNF\alpha, disponible de Innogenetics N.V., Zwijnaarde, Bélgica).
Los Compuestos de la Invención se ensayan a concentraciones de 0 a
10 \muM. Los compuestos ejemplificados de fórmula I, especialmente
de fórmula Ia, suprimen en este ensayo la liberación de TNF, con
una IC_{50} desde alrededor de 50 nM hasta alrededor de 5
\muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de Ensayo
2
La citotoxicidad se determina en células THP1 (5
x 10^{4}/pocillo), que se incuban en presencia de IFN\gamma
(100 U/ml) y LPS (5 \mug/ml) y presencia y ausencia de compuesto
de ensayo, durante 24 horas a 37ºC. Los porcentajes de células
vivas y muertas se evalúan mediante una lectura colorimétrica (MTT),
que mide las enzimas deshidrogenasas mitocondriales en células
vivas, como se describe en Mosman, J. Imm. Methods (1983) 65: 55.
Los Compuestos de la Invención ensayados muestran una citotoxicidad
menor de 50% a una concentración de 10 \muM, demostrando que los
Compuestos de la Invención no son citotóxicos a concentraciones
suficientes para suprimir TNF.
\newpage
Procedimiento de Ensayo
3
La inhibición de colagenasa se determina usando
colagenasa activa con el sustrato de MMP tiopeptídico descrito en
Stein e Izquierdo-Martin, Arch. Biochem. Biophys.
308 (1994) p. 274-277. El compuesto de ensayo se
incuba con la colagenasa antes de la adición del sustrato a pH 6,5,
25ºC en tampón de ácido 2-morfolinoetanosulfónico
(50 mM) con 10 mM de CaCl_{2}. La absorbancia se registra a 405 nm
a intervalos regulares durante un período de 40 minutos. La
actividad inhibidora del compuesto de ensayo se determina como una
función de la actividad de colagenasa en el control en presencia y
ausencia del compuesto de ensayo. Los Compuestos de la Invención
muestran una inhibición significativa de colagenasa dependiente de
la dosis a concentraciones bajas de nM, por ejemplo por
debajo
de 10 nM.
de 10 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de Ensayo
4
El ensayo del ejemplo precedente se estandariza
midiendo la actividad de concentraciones conocidas variables de un
compuesto de ensayo particular, y se usa para medir la concentración
de compuesto de ensayo en plasma tras la administración oral. Se
administran compuestos de ensayo oralmente a ratas conscientes a una
dosis de 10 mg/kg. Se toman muestras de sangre de la punta de corte
de la cola a 30, 60, 120 y 240 minutos desde la administración
oral. El plasma se somete a extracción con ácido tricloroacético. El
extracto se ensaya en el ensayo de inhibición de colagenasa
anterior para obtener una estimación de la concentración de fármaco
presente en el plasma. Los Compuestos de la Invención muestran una
buena biodisponibilidad oral, con concentraciones plasmáticas de
300-5000 nM después de 30 minutos, y
50-500 nM tras 240 minutos. De este modo, se pueden
lograr fácilmente niveles plasmáticos farmacéuticamente eficaces
(como se muestran en el Ejemplo 1 y 3 de Ensayo) con administración
oral a dosis manejables, por ejemplo 10 mg/kg. Además, los niveles
plasmáticos obtenidos están muy por debajo del nivel citotóxico, y
no se observa que las ratas presenten ningún efecto adverso a esta
dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de Ensayo
5
El efecto sobre la hiperalgesia y alodinia
mecánicas se determina usando un modelo de dolor neuropático en
rata (Seltzer et al., 1990). Se inserta una sutura de seda
7-0 en el nervio ciático de una de las patas
traseras, habitualmente la izquierda, provocando que se induzca
hiperalgesia y alodinia mecánicas. La hiperalgesia mecánica se mide
mediante los umbrales de retirada de la pata de las patas traseras a
un estímulo creciente de presión usando un analgesímetro. La
alodinia mecánica se mide mediante los umbrales de retirada de las
patas traseras frente a estímulos mecánicos no nocivos aplicados
usando cerdas de von Frey. Se administró compuesto de ensayo o
vehículo (20% de cremaphor/agua) oralmente dos veces al día durante
7 días, comenzando desde el día de la cirugía. Los umbrales de
retirada de la pata de los animales tratados con el vehículo fue
aproximadamente 60 g, y los umbrales de retirada de la pata de los
animales tratados con el compuesto de ensayo aumentaron, con dosis
repetidas, hasta 80-90 g. Tres días después del
final de la administración del compuesto de ensayo, el umbral de
retirada de la pata de los animales tratados con el compuesto de
ensayo siguió siendo elevado, por encima del de los animales
tratados con el vehículo. El tratamiento con compuesto de ensayo
antes de la cirugía y un único tratamiento posterior con el
compuesto de ensayo tras la cirugía tuvieron un grado significativo
de inhibición de hiperalgesia, durando varios días. Los compuestos
de la invención ensayados también fueron eficaces en la inhibición
de hiperalgesia mecánica consolidada. Justo después de cuatro días
de administración de compuesto de ensayo a animales con
hiperalgesia mecánica consolidada, hubo un aumento significativo en
el umbral de retirada de la pata en comparación con los animales
tratados con el vehículo.
En consecuencia, los Compuestos de la Invención
tienen utilidad farmacéutica según lo siguiente:
Los Compuestos de la Invención son útiles para
la profilaxis y tratamiento de enfermedades o patologías mediadas
por TNF, especialmente TNF\alpha, por ejemplo afecciones
inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, infecciones graves, y
rechazo de transplantes de órganos o tejidos, por ejemplo para el
tratamiento de receptores de transplantes de corazón, pulmón,
corazón-pulmón combinado, hígado, riñón,
pancreático, de piel o de córnea, y para la prevención de la
enfermedad de injerto frente a hospedante, tal como después de
transplantes de médula ósea.
Los Compuestos de la Invención son
particularmente útiles para el tratamiento, prevención o mejora de
enfermedad autoinmunitaria o de afecciones inflamatorias, en
particular afecciones inflamatorias con una etiología que incluye
un componente autoinmunitario tal como artritis (por ejemplo
artritis reumatoide, artritis crónica progresiva y artritis
deformante) y enfermedades reumáticas. Las enfermedades
autoinmunitarias específicas para las que se pueden emplear los
Compuestos de la Invención incluyen trastornos hematológicos
autoinmunitarios (incluyendo por ejemplo anemia hemolítica, anemia
aplásica, anemia de glóbulos rojos pura y trombocitopenia
idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis,
esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis
activa crónica, miastenia grave, psoriasis, síndrome de
Steven-Johnson, enfermedad celíaca idiopática,
enfermedad inflamatoria del intestino autoinmunitaria (que incluye,
por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía
endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple,
cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo
I), uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis seca y
queratoconjuntivitis primaveral, fibrosis pulmonar intersticial,
artritis psoriásica y glomerulonefritis (con y sin síndrome
nefrótico, por ejemplo que incluye síndrome nefrótico idiopático o
nefropatía de cambio mínimo).
Los Compuestos de la Invención también son
útiles para el tratamiento, prevención o mejora de asma, bronquitis,
neumoconiosis, enfisema pulmonar, y otras enfermedades obstructivas
o inflamatorias de las vías respiratorias.
Los Compuestos de la Invención son útiles para
tratar reacciones inflamatorias agudas e hiperagudas indeseables
que están mediadas por TNF, especialmente por TNF\alpha, por
ejemplo infecciones agudas, por ejemplo choque séptico (por
ejemplo, choque endotóxico y síndrome disneico del adulto),
meningitis, neumonía; y quemaduras graves; y para el tratamiento de
caquexia o síndrome de desgaste asociado con liberación mórbida de
TNF, tras infección, cáncer, o disfunción orgánica, especialmente
caquexia relacionada con SIDA, por ejemplo asociada con o como
consecuencia de infección por VIH.
Además de inhibir la liberación de TNF,
especialmente TNF\alpha, a través de la supresión de TNF
convertasa, los Compuestos de la Invención también son inhibidores
de metaloproteinasas de la matriz, por ejemplo colagenasa,
estromelisina y gelatinasas, y por tanto son útiles para las
indicaciones conocidas para inhibidores de colagenasa u otros
inhibidores de metaloproteinasas de la matriz, por ejemplo
tratamiento de diversas patologías de la piel, huesos, y tejidos
conjuntivos, por ejemplo artritis reumatoide, psoriasis, artritis
psoriásica, osteoporosis, osteoartritis, periodontitis, gingivitis,
y úlcera córnea; para el tratamiento de enfermedad cardiovascular,
por ejemplo aterosclerosis, y angioplastia coronaria; para la
prevención de metástasis e invasión de células tumorales y en la
inducción de fibrosis de tumores, por ejemplo en el tratamiento de
cáncer; y para la prevención de trastornos neurodegenerativos, por
ejemplo enfermedad de Alzheimer.
Los Compuestos de la Invención, además de
inhibir la liberación de TNF, especialmente TNF\alpha a través de
la supresión de TNF convertasa, y de inhibir metaloproteinasas de la
matriz, también son inhibidores del dolor neuropático e
hiperalgesia asociada, y por tanto son útiles para las indicaciones
conocidas para inhibidores de dolor neuropático, por ejemplo
tratamiento de dolor neuropático e hiperalgesia asociada, incluyendo
neuralgia trigeminal y herpética, dolor neuropático diabético,
migraña, causalgia y síndromes de eliminación o interrupción de
fibras nerviosas sensoriales tales como avulsión del plexo
braquial.
Para las indicaciones descritas anteriormente,
la dosis apropiada variará por supuesto dependiendo, por ejemplo,
del Compuesto de la Invención particular empleado, del sujeto a
tratar, del modo de administración y de la naturaleza y gravedad de
la afección que se esté tratando. Sin embargo, en general, se
obtienen resultados satisfactorios en animales a dosis diarias
desde alrededor de 0,1 hasta alrededor de 100 mg/kg/día p.o. En
mamíferos más grandes, por ejemplo en seres humanos, una dosis
diaria indicada está en el intervalo de alrededor de 5 a alrededor
de 1000 mg de Compuesto de la Invención administrado oralmente una
vez o, más adecuadamente, en dosis divididas dos a cuatro
veces/día.
veces/día.
Los Compuestos de la Invención se pueden
administrar por cualquier vía convencional, por ejemplo oralmente,
por ejemplo en forma de disoluciones para beber, comprimidos o
cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en forma de disoluciones o
suspensiones inyectables. Normalmente para la administración
sistémica, se prefieren formas de dosificación orales, aunque para
algunas indicaciones los Compuestos de la Invención también se
pueden administrar tópica o dérmicamente, por ejemplo en forma de
una crema o gel dérmico, o preparación similar, o, para la
aplicación al ojo, en forma de una crema ocular, gel o preparación
de colirio; o se pueden administrar mediante inhalación, por
ejemplo para tratar asma. Las formas de dosificación unitaria
adecuadas para administración oral comprenden, por ejemplo, de 25 a
250 mg de Compuesto de la Invención por dosis unitaria.
De acuerdo con lo anterior, la presente
invención también proporciona una serie adicional de
realizaciones:
- A.
- Compuestos de la invención para uso en un método para inhibir la producción de TNF soluble, especialmente TNF\alpha, o para reducir la inflamación en un sujeto (es decir, un mamífero, especialmente un ser humano) que necesite de tal tratamiento, método el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un Compuesto de la Invención, o un método para tratar cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente, particularmente un método para tratar una enfermedad o afección inflamatoria o autoinmunitaria, por ejemplo esclerosis múltiple o artritis reumatoide, o aliviar uno o más síntomas de cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente.
- B.
- Compuestos de la Invención para uso en un método para inhibir dolor neuropático e hiperalgesia asociada en un sujeto (es decir, un mamífero, especialmente un ser humano) que necesita de tal tratamiento, método que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o un método para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente, por ejemplo dolor neuropático e hiperalgesia asociada, dolor neuropático diabético o migraña, o aliviar uno o más síntomas de cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente.
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- C.
- Un Compuesto de la Invención para uso como un fármaco, por ejemplo para uso como un agente inmunosupresor, antiinflamatorio o de alivio del dolor neuropático, o para uso en la prevención, mejora o tratamiento de cualquier enfermedad o afección como se describe anteriormente, por ejemplo una enfermedad o afección autoinmunitaria, inflamatoria o de dolor neuropático.
- D.
- Una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de la Invención en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo para uso como un agente inmunosupresor, antiinflamatorio o de alivio del dolor neuropático, o para uso en la prevención, mejora o tratamiento de cualquier enfermedad o afección como se describe d, por ejemplo una enfermedad o afección autoinmunitaria, inflamatoria o de dolor neuropático.
- E.
- Uso de un Compuesto de la Invención en la fabricación de un medicamento para uso como un agente inmunosupresor, antiinflamatorio o de alivio del dolor neuropático, o para uso en la prevención, mejora o tratamiento de cualquier enfermedad o afección como se describe anteriormente, por ejemplo una enfermedad o afección autoinmunitaria, inflamatoria o de dolor neuropático.
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Abreviaturas usadas aquí en relación con la
invención:
- BOC:
- Benciloxicarbonilo
- DCC:
- Diciclohexil-carbodiimida
- DMAP:
- Dimetil-piridin-4-il-amina
- DMF:
- N,N-Dimetilformamida
- EDC:
- Hidrocloruro de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida
- HCl:
- Ácido clorhídrico
- HOBT:
- Benzotriazol-1-ol
- HOPO:
- 1-Oxi-piridin-2-ol
- MEI:
- 4-(2-Isociano-etil)-morfolina
- NaOH:
- Hidróxido de sodio
- TBME:
- t-Butilmetiléter
- TFA:
- Ácido trifluoro-acético
- THF:
- Tetrahidrofurano
- TMSONH2:
- O-(Trimetilsilil)-hidroxilamina
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema de
reacción
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Los intermedios de fórmula VII' se prepararon
mediante el Método IA general, que comprende el acoplamiento de un
alcohol arílico adecuado con el ácido fenilacético correspondiente,
seguido de una transposición de Ireland-Claisen
adaptada y resolución óptica de los enantiómeros usando
(S)-(-)-1-fenil-etilamina.
El Método IA se ilustra mediante los siguientes
ejemplos representativos.
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Etapa
A
Se añadió bromuro de tetrabutilamonio (19,34 g,
600 mmoles) a una disolución de bromuro de bencilo (71,3 ml, 600
mmoles) y alcohol propargílico (35,5 ml, 600 mmoles) en 270 ml de
tolueno, y la mezcla se calentó hasta 50ºC. Después se añadió gota a
gota durante un período de 1 hora una disolución de hidróxido de
sodio (24 g, 600 mmoles) en 55 ml de agua, y la agitación se
continuó durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió
entonces hasta 25ºC y se transfirió a un embudo de separación. La
capa acuosa se eliminó, y la capa orgánica se lavó tres veces con
150 ml de salmuera. El agua residual se eliminó mediante destilación
azeotrópica repetida usando tolueno. Se obtuvo un líquido amarillo
pálido. Rendimiento: 81,9 g (93,4%).
MS (EI): 145
[M-H]^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm):
7,29-7,40 (m, 5H), 4,64 (s, 2H), 4,20 (d, 2H), 2,49
(t, 1H).
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Etapa
B
El alquino I1 bruto (81,9 g, 560 mmoles) se
disolvió en 500 ml de THF y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a
gota durante un período de 2 horas una disolución 2,5M de
n-hexil-litio (250 ml, 625 mmoles),
de manera que la temperatura no excedió -70ºC. La agitación se
continuó durante 3 horas a -78ºC, y después se añadió
paraformaldehído sólido (20,18 g, 672 mmoles). El baño de hielo seco
se retiró, y la reacción se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente toda la noche (aprox. 20 horas). La mezcla se diluyó con
600 ml de TBME y se extrajo con 400 ml de una disolución de cloruro
de amonio (20%). La capa acuosa se extrajo una vez más con 200 ml de
TBME, y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron tres veces
con 400 ml de una salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporaron para dar un líquido naranja. Rendimiento:
87,9 g (89%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm):
7,25-7,40 (m, 5H), 4,62 (s, 2H), 4,35 (t, 2H), 4,24
(t, 2H).
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Etapa
C
Se añadió gota a gota Red-Al
comercial (70% en tolueno) (85,2 g, 295 mmoles) a una disolución
enfriada (-2ºC) de alcohol bruto I1b (40 g, 227 mmoles) disuelto en
200 ml de THF. La temperatura se mantuvo por debajo de 5ºC durante
la adición. Después de 1 hora, la reacción se había detenido y se
formó una suspensión fina, que se añadió gota a gota a 300 ml de
ácido sulfúrico al 20% enfriado con hielo. La suspensión resultante
se diluyó con 250 ml de tolueno y se agitó vigorosamente durante 30
minutos. Las dos capas se separaron entonces, y la fase acuosa se
extrajo de nuevo con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con disolución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera,
se evaporaron y se secaron mediante destilación azeotrópica repetida
usando tolueno. Se obtuvo un líquido naranja marrón que se destiló a
presión reducida (110ºC, 0,05 mbares). Rendimiento: 32,65 g
(80,7%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm):
7,15-7,35 (m, 5H), 5,65-5,90 (m,
2H), 4,46 (s, 2H), 4,09 (br. d, 2H), 3,97 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DMAP (3,425 g, 28 mmoles) a una
suspensión del alcohol I1c (100 g, 560 mmoles) y ácido
(4-metoxi-fenil)-acético
(93,05 g, 560 mmoles) en 425 ml de tolueno. Después 15 minutos de
agitación se formó una disolución amarilla. Se añadió gota a gota
durante 25 minutos una disolución de DCC (115,55 g, 560 mmoles) en
225 ml de DMF. Se requirió enfriamiento eventual para mantener la
temperatura entre 23 y 27ºC. La agitación se continuó durante 1
hora. Después se añadió heptano (225 ml), la suspensión se enfrió
hasta -5ºC, se filtró y se lavó con 300 ml de heptano frío. El
filtrado se lavó dos veces con 1000 ml de agua, se filtró a través
de óxido de aluminio básico (ALOX, 500 g) y se evaporó para dar un
aceite amarillo.
Rendimiento: 161,4 g (88%). MS (EI): 349
[M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm):
6,60-7,20 (m, 9H), 5,65 (m, 2H), 4,40 (t, 2H), 4,31
(s, 2H), 3,82 (d, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,38 (s, 2H).
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Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de hexametildisilazano (38,4 ml,
184,3 mmoles) en 100 ml de THF se enfrió hasta 0ºC en nitrógeno. Se
añadió hexametil-litio (26,6% en hexano, 63,65 g,
184 mmoles) durante 15 minutos a una temperatura por debajo de 4ºC.
La mezcla se enfrió hasta -78ºC, y se añadió gota a gota
trimetilclorosilano (22,65 ml, 184 mmoles) durante 15 minutos
seguido de una disolución del éster I1d (50 g, 153,2 mmoles) en 50
ml de THF (durante 45 minutos). Finalmente, se inyectó tetracloruro
de titanio (1M en tolueno, 310 \mul, 0,31 mmoles), y la mezcla
marrón se dejó calentar hasta 20ºC durante un período de 90 minutos.
La agitación se continuó durante otra hora, y la mezcla resultante
se vertió en 400 ml de NaOH 1N. La capa acuosa se separó, y la capa
orgánica se extrajo con otra porción de 70 ml de NaOH 1N. Las capas
acuosas combinadas se acidificaron con 390 ml de HCl al 5% y se
extrajeron con tolueno (300 ml) que se evaporó después para dar el
compuesto del título como una mezcla racémica de diastereómeros
(relación sin/anti 13/1). Rendimiento: 38,35 g (76,7%).
\newpage
Etapa
F
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Una disolución de ácido I1e bruto (45,17 g,
138,3 mmoles) en 1850 ml de acetato de etilo se trató con
(S)-(-)-1-fenil-etilamina
(18,4 g, 152,2 mmoles). Se formó inmediatamente un precipitado
blanco, que se disolvió al calentarlo a reflujo. La disolución se
dejó enfriar hasta 20ºC durante un período de 4 horas. Los cristales
formados (25,35 g, 41%) se separaron por filtración, se secaron a
vacío y se recristalizaron en 1125 ml de acetato de etilo para dar
15,7 g (25%) de sal enantioméricamente pura. Este material se
suspendió en 350 ml de tolueno y se extrajo con 100 ml de HCl 1N. La
capa orgánica se lavó dos veces con agua y se evaporó para dar un
aceite viscoso que solidificó al reposar. Rendimiento: 11,3 g
(99%).
MS (EI): 325
[M-H]^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm):
6,70-7,40 (m, 9H), 5,40 (m, 1H), 4,87 (m, 2H), 4,43
(s, 2H), 3,71 (s, 3H, que solapa con d, 1H), 3,50 (dxd, 1H), 3,37
(dxd, 1H), 3,09 (m, 1H).
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Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
trans-2-penten-1-ol
(49,6 ml; 487,6 mmoles) y ácido
(4-cloro-fenil)-acético
(83,2 g; 487,6 mmoles) en 1200 ml de diclorometano. Tras la adición
de EDC (140,2 g, 731 mmoles) y DMAP (11,9 g, 97,5 mmoles), la mezcla
de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Tras
evaporar a presión reducida, el residuo se disolvió con éter
dietílico, se lavó con agua, con salmuera y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. La evaporación dio 136 g de un aceite amarillo, que
se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida (gel
de sílice; hexano/acetato de etilo 9:1). Rendimiento: 68 g
(59%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,25
(d, 2H), 7,15 (d, 2H), 5,68-5,78 (m, 1H),
5,42-5,52 (m, 1H), 4,47 (d, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,0
(q, 2H), 0,92 (t, 3H).
\newpage
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió hexametildisilazano (20,3 g, 126
mmoles) en argón en 200 ml de THF seco, y se enfrió hasta 0ºC. Se
añadió gota a gota n-butil-litio
(1,6M en hexano, 79 ml, 126 mmoles), y se agitó durante 10 minutos a
0ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta -78ºC, y se añadió vía
una jeringa trimetilclorosilano (16 ml, 126 mmoles), seguido de la
adición de una disolución de I2a (20 g, 83,8 mmoles) en 50 ml de
THF. Después de agitar durante 1 hora a -78ºC, se añadió vía una
jeringa tetracloruro de titanio (1M en diclorometano, 1,7 ml, 1,7
mmoles), y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se
evaporó, y el residuo se disolvió en éter dietílico y se extrajo dos
veces con NaOH 1N. La capa acuosa se acidificó con HCl 1N y se
extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a presión reducida.
Rendimiento: 17,3 g de cristales blancos (87%) como una mezcla
racémica de diastereómeros (relación sin/anti 9/1).
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Etapa
C
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Una disolución caliente del racemato I2b (17,3
g, 72,5 mmoles) en etanol (250 ml) se trató con
(S)-(-)-1-fenil-etilamina
(10,1 ml, 72,5 mmoles). Tras enfriar lentamente, el precipitado se
separó por filtración y se recristalizó en etanol. Rendimiento: 5,7
g de cristales blancos. La sal se trató con HCl 2N, y el ácido libre
se extrajo con acetato de etilo. Rendimiento: 3,8 g (17%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,03
7,17 (4H, m), 5,08 (m, 1H), 4,75 (dxd, 1H), 4,65 (dxd, 1H), 3,3 (d,
1H), 2,48 (dxq, 1H), 1,4-1,5 (m, 1H),
1,1-1,2 (m, 1H), 0,75 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
El éster I3a se preparó como se describe en la
Etapa A del ejemplo I2, usando
trans-2-penten-1-ol
(49,6 ml; 487,6 moles) y ácido
(4-metoxi-fenil)-acético
(81 g; 487,6 mmoles). Rendimiento: 57,7 g (52%) de un aceite
amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,13
(d, 2H), 6,78 (d, 2H), 5,68-5,78 (m, 1H),
5,42-5,52 (m, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,5
(s, 2H), 2,0 (q, 2H), 0,92 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido I3b se preparó como se describe en la
Etapa B de ejemplo I2, usando hexametildisilazano (20,7 g, 128
mmoles), n-butil-litio (1,6M en
hexano, 80 ml, 128 mmoles), trimetilclorosilano (16,2 ml, 128
mmoles), I3a (20 g, 85,4 mmoles) y tetracloruro de titanio (1M en
diclorometano, 1,7 ml, 1,7 mmoles). Rendimiento: 15,9 g de cristales
blancos (80%) como una mezcla racémica de diastereómeros (relación
sin/anti 9/1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución caliente del racemato I3b (15,9
g, 67,4 mmoles) en etanol (300 ml) se trató con
(S)-(-)-1-fenil-etilamina
(9,4 ml, 67,4 mmoles). Tras enfriar lentamente, el precipitado se
separó por filtración y se recristalizó en etanol. Rendimiento: 6,2
g de cristales blancos. La sal se trató con HCl 2N, y el ácido libre
se extrajo con acetato de etilo. Rendimiento: 4,1 g (26%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,05
(d, 2H), 6,67 (d, 2H), 5,18-5,08 (m, 1H), 4,73 (dxd,
1H),, 4,68 (dxd, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,27 (d, 1H), 2,5 (m, 1H),
1,4-1,5 (m, 1H), 1,1-1,2 (m, 1H),
0,75 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las aminas secundarias de la fórmula VIII' se
prepararon mediante el Método IB general, que comprende un
acoplamiento estándar de una amina apropiada con el ácido
carboxílico protegido correspondiente, seguido de escisión del grupo
protector.
El Método IB se ilustra mediante los siguientes
ejemplos representativos.
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Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de éster
1-t-butílico del ácido
pirrolidin-1,2(S)-dicarboxílico
(50 g, 233 mmoles), EDC (45 g, 233 mmoles) y HOBT (12 g, 77,5
mmoles) en 1500 ml de diclorometano se enfrió hasta 0ºC, y se añadió
anilina (21 ml, 233 mmoles) gota a gota durante un período de 15
minutos. La mezcla se agitó toda la noche, se evaporó, y se repartió
entre acetato de etilo y HCl 1N. La capa orgánica se lavó con
disolución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El crudo bruto se
cristalizó en éter dietílico. Rendimiento: 104 g (cuantitativo).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
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La amida I4a (64 g, 220 mmoles) se trató con 150
ml de TFA (95%) a 0ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y se
añadieron 600 ml de HCl 1N. Después de agitar durante 30 minutos, el
disolvente se evaporó nuevamente. El bruto se secó mediante
destilación azeotrópica repetida con tolueno. La cristalización en
éter dietílico proporcionó cristales blancos. Rendimiento: 47 g
(94%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido L-pipecolínico
protegido con BOC (5 g, 21,81 mmoles), que se preparó según el
procedimiento descrito por Ponnusami et al. (Sinthesis
(1986), 48-49), se disolvió en 50 ml de THF y se
enfrió hasta -75ºC. Después se añadió
1-hidroxi-pirrolidin-2,5-diona
(2,51 g, 21,81 mmoles), seguido de una disolución de DCC (4,5 g,
21,81 mmoles) en 20 ml de THF (que se añadió durante un período de
45 minutos). La mezcla se agitó durante 3 horas, después se añadió
metilamina (40% en agua, 1,9 ml, 21,81 mmoles), y la agitación se
continuó durante el fin de semana. La suspensión se filtró, se lavó
con acetato de etilo y se evaporó. El residuo bruto se redisolvió en
acetato de etilo y se extrajo con HCl 0,1N, 5% de bicarbonato de
sodio y salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro y
evaporar se obtuvo un aceite viscoso. Rendimiento: 4,71 g (89%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
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La amida I5a bruta (4,7 g, 19,4 mmoles) se
disolvió en 20 ml de dioxano y se enfrió en un baño de hielo.
Después se añadió una disolución 4M de HCl en dioxano (9,7 ml, 38,8
mmoles), y la mezcla se agitó toda la noche. El disolvente se
evaporó entonces a presión reducida para dar un sólido blanco.
Rendimiento: 3,3 g (97%).
MS (EI): 142 [M]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 9,3 (s ancho, 1H), 8,65 (s ancho, 1H), 8,55 (s ancho,
1H), 3,7 (s ancho, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,64 (d, 3H),
2,05 (m, 1H), 1,35-1,8 (m, 5H).
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\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto I6 se preparó mediante acoplamiento
en EDC/HOBT de
(S)-2-hidroxi-propilamina
con éster 1-t-butílico del ácido
pirrolidin-1,2(S)-dicarboxílico
(de manera análoga a la Etapa A del Ejemplo I4), seguido de la
escisión mediante HCl en dioxano (Etapa B del Ejemplo I5). La sal
bruta se usó como tal.
MS (ESI neg.): 207 [M+Cl]-, (ESI): 173
[M+H]+.
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El Compuesto I7 se preparó de manera análoga al
Ejemplo I6, partiendo de
2-metoxi-etilamina y ácido
L-pipecolínico protegido con BOC. La sal bruta se
usó como tal.
MS (ESI): 187 [M+H]+.
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El Compuesto I8 se preparó de manera análoga al
Ejemplo I6, partiendo de
3-isopropoxi-propilamina y ácido
L-pipecolínico protegido con BOC. La sal bruta se
usó como tal.
MS (ESI): 229 [M+H]+.
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El Compuesto I9 se preparó de manera análoga al
Ejemplo I6, partiendo de
4-hidroxi-ciclohexilamina y ácido
L-pipecolínico protegido con BOC.
MS (ESI): 227 [M+H]+.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 9,3 (br d, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 3,67 (m,
1H), 3,5 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,05 (m,
1H), 1,2 -1,85 (m, 14H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto I10 se preparó de manera análoga al
Ejemplo I6, partiendo de ácido L-pipecolínico
protegido con BOC y propilamina.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 9,43 (s ancho, 1H), 8,67 (s ancho, 1H), 8,55 (s
ancho, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,85 (m, 1H),
2,08 (m, 1H), 1,35-1,85 (m, 5H), 1,1 (d, 3H), 1,07
(d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto I11 se preparó de manera análoga al
Ejemplo I6, partiendo de ácido L-pipecolínico
protegido con BOC y ciclopropilamina.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 8,4-9,6 (s ancho, 2H), 8,79 (d, 1H),
3,65 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,05 (m,
1H), 1,3-1,8 (m, 5H), 0,66 (m, 2H), 0,45 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto I12 se preparó de manera análoga al
Ejemplo I6, partiendo de ácido L-pipecolínico
protegido con BOC y bencilamina.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 9,47 (d ancho, 1H), 9,22 (t ancho, 1H), 8,73 (q
ancho, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 4,34 (d, 2H), 3,82 (m,
1H), 3,2 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1-1,85
(m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto I13 se preparó de manera análoga al
Ejemplo I6, partiendo de ácido L-pipecolínico
protegido con BOC y anilina.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 10,97 (s ancho, 1H), 9,5 (d ancho, 1H), 8,83 (q
ancho, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 3,98 (m, 1H),
3,25 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,45-1,9
(m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto I14 se preparó de manera análoga al
Ejemplo I6, partiendo de ácido L-pipecolínico
protegido con BOC y
(S)-1-fenil-etilamina.
La sal bruta se usó como tal.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto I15 se preparó de manera análoga a
la Etapa A del Ejemplo I4, partiendo de isobutilamina y éster
1-bencílico, éster
4-terc-butílico del ácido
(S)-piperazin-1,2,4-tricarboxílico
(preparado según el procedimiento descrito en Tetrahedron Letters
1989, 30, 5193), seguido de hidrogenación catalítica heterogénea
usando Pd/C (10%) en metanol.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 7,83 (s ancho, 1H), 2,7-4,2
(multipletes muy anchos, 9H), 1,7 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,82 (d,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ácidos hidroxámicos de la formula I''' se
prepararon mediante el Método A general, que comprende el
acoplamiento de intermedios VII' con las aminas VIII'
correspondientes o sus formas protegidas apropiadas, seguido de una
ozonolisis de la vinilolefina, acoplamiento con
O-(trimetilsilil)-hidroxilamina y desprotección si
se requiere.
El Método A se ilustra mediante el siguiente
ejemplo 1 representativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se disolvieron morfolina (0,107 ml, 1,23 mmoles)
y el intermedio I2 (239 mg, 1,12 mmoles) en 5 ml de DMF y se
enfriaron en un baño de hielo. Se añadieron sucesivamente HOBT (188
mg, 1,23 mmoles), trietilamina (0,309 ml, 2,24 mmoles) y EDC (214
mg, 1,12 mmoles). El baño de hielo se retiró, y la agitación se
continuó toda la noche. La mezcla se evaporó, se redisolvió en éter
dietílico y se extrajo con HCl 2N (dos veces), 5% de bicarbonato de
sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporó para dar un aceite amarillo pálido. Rendimiento
(bruto): 320 mg (93%).
MS (ESI): 308,1 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm)
7,05-7,2 (m, 4H), 5,12-5,24 (m, 1H),
4,6-4,77 (m, 2H), 3,1-3,65 (m, 9H),
2,69 (qxd, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 0,8 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
La olefina 1a bruta (315 mg, 1,02 mmoles) se
disolvió en 15 ml de metanol y se enfrió hasta -75ºC. Se introdujo
un caudal constante (50 l/h) de ozono a una temperatura de alrededor
de -70ºC. Después de alrededor de 10 minutos, todo el material de
partida se consumió, y apareció un color azul. La disolución se
purgó entonces con nitrógeno, y se añadió sulfuro de dimetilo (0,375
ml, 5,1 mmoles). El baño de enfriamiento se retiró, y la agitación
se continuó durante 2 horas. Los disolventes se evaporaron, y el
aceite bruto se redisolvió en 7 ml de t-butanol. Se
añadió una disolución de dihidrogenofosfato de sodio monohidratado
(423 mg, 3,06 mmoles) en 2 ml de agua, seguido de
2-metil-2-buteno
(0,54 ml, 5,1 mmoles) y clorito de sodio (185 mg, 2,04 mmoles) en 2
ml de agua. La mezcla se puso amarilla, y se observó una reacción
exotérmica (se puede requerir enfriamiento eventual con baño de
hielo para reacciones a gran escala). Después de 1 hora la reacción
se había detenido, y la disolución incolora se trató con sulfito de
sodio (129 mg, 1,02 mmoles) en 2 ml de agua. La mayoría de los
disolventes se evaporaron entonces, y el residuo se repartió entre
éter dietílico y HCl 1N. La capa orgánica se separó y se extrajo dos
veces con NaOH 1N. Las capas acuosas se combinaron, se acidificaron
con HCl concentrado frío y se extrajeron tres veces con éter
dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron entonces con
agua y con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro.
Tras la evaporación se obtuvo una espuma blanca. Rendimiento
(bruto): 318 mg (95%).
MS (ESI): 326,1 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm)
7,1-7,3 (m, 4H), 4,82 (d, 1H),
3,2-3,7 (m, 8H), 3,07 (dxdxd, 1H), 1,6 (m, 2H), 0,88
(t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El ácido 1b bruto (310 mg, 0,95 mmoles) se
disolvió en 5 ml de diclorometano. Se añadieron sucesivamente HOPO
(111 mg, 1 mmoles) y MEI (0,159 ml, 1,14 mmoles). La mezcla se agitó
durante 30 minutos, y después se añadió TMSONH2 (0,233 ml, 1,9
mmoles). Después de una hora se añadió otra porción de TMSONH2
(0,233 ml, 1,9 mmoles), y la agitación se continuó toda la noche. La
mezcla de reacción se filtró (el sólido contenía en su mayor parte
HOPO), se diluyó con 20 ml de diclorometano y se extrajo dos veces
con HCl 2N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
evaporó. El sólido bruto (237 mg, 73%) se purificó mediante HPLC
preparativa (metanol/agua =1/1). Rendimiento: 100 mg (31%).
MS (ESI): 341,1 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 10,28 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,32 (s, 4H), 4,12 (d,
1H), 3,15-3,75 (m, 8H), 2,77 (txd, 1H), 1,45 (m,
2H), 0,82 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 2 se preparó de manera análoga a
las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de
1-(4-clorofenil)-piperazina e
intermedio I1. MS (ESI neg.): 536,2
[M-H]^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 10,3 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,15-7,37
(m, 9H), 6,87 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,45 (sistema AB, 2H), 4,11 (d,
1H), 3,77 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,38-3,66 (m, 5H),
3,26 (m, 1H), 2,95 (m, 3H), 2,68 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 3 se preparó de manera análoga a
las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de piperidina e intermedio
I1.
MS (ESI): 427,2 [M+H]^{+}, 449,2
[M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 10,29 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,25-7,4
(m, 5H), 7,21 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 4,45 (sistema AB, 2H), 3,72 (s,
3H), 3,3-3,65 (m, 6H), 3,23 (m, 1H),
0,85-1,55 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de ácido hidroxámico 3 (330 mg,
0,64 mmoles) en 20 ml de metanol se hidrogenó a presión normal con
70 mg de paladio sobre sulfato de bario durante alrededor de 5
horas. Tras la filtración del catalizador el disolvente se evaporó,
y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar
un sólido blanco. Rendimiento: 133 mg (62%).
MS (ESI): 337,0 [M+H]^{+}, 359,0
[M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 10,2 (s ancho, 1H), 8,48 (s ancho, 1H), 7,2 (d, 2H),
6,8 (d, 2H), 4,65 (s ancho, 1H), 4,0 (d, 1H),
3,3-3,6 (m, 6H), 2,97 (m, 1H),
0,9-1,7 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 5 se preparó de manera análoga a
las Etapas A a C del Ejemplo 1, partiendo de amina I15 y succinato
I2.
MS (ESI neg.): 537,0
[M-H]^{-}.
MS (ESI pos.): 561,0 [M+Na]^{+}, 577,0
[M+K]^{+}, 461,0 [M-BOC]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2
rotámeros a 20ºC (relación 3:2) \delta (ppm) 10,25 (s ancho, 1H),
8,56 y 8,53 (s ancho, 1H), 8,27 y 7,66 (s ancho, 1H),
7,2-7,4 (m, 4H), 4,73. y 4,53 (d ancho, 1H),
2,4-4,25 (multipletes anchos que solapan, 10H),
1,2-1,85 (multipletes anchos que solapan, 3H), 1,35
(s, 9H), 0,7-1,0 (multipletes que solapan, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 5 (20 mg, 0,037 mmoles) en 2,5
ml de diclorometano se enfrió en un baño de hielo. Se trató entonces
con TFA (29 \mul, 0,37 mmoles) y se agitó a la temperatura
ambiente toda la noche. Tras la adición de 5 ml de tolueno, la
mezcla se evaporó para dar la sal de TFA bruta. Rendimiento: 18 mg
(88%).
MS (ESI neg.): 437,0
[M-H]^{-}, 551,0
[M+CF_{3}COO]^{-}.
MS (ESI pos.): 439,0 [M+H]^{+}, 406,0
[M-NH-OH]^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 2 rotámeros a 20ºC (relación 3:1)
\delta (ppm) 10,3 y 10,28 (s ancho, 1H), 9,24 y 9,0 y 8,57 y 8,23
(singletes muy anchos, juntos 3H), 8,41 y -7,3 que solapa con
señales aromáticas (t ancho, 1H), 7,15-7,45 (m, 4H),
5,11 y 4,92 (d ancho, 1H), 4,4 y 4,37 (d ancho, 1H), 4,23 y 4,01 (d,
1H), 2,6-3,3 (multipletes que solapan, 8H), 1,5 (m,
2H), 0,55-1,25 (multipletes que solapan, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 7 se preparó de manera análoga a
las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de hidrocloruro de la
metilamida del ácido
piperidin-2(S)-carboxílico,
I5, e intermedio I1.
MS (ESI): 484,2 [M+H]^{+}, 506,2
[M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2
rotámeros a 20ºC (relación 2:3) \delta (ppm) 10,3 y 10,26 (s, 1H),
8,56 y 8,53 (s, 1H), 7,83 y 7,13 (q ancho, 1H),
7,25-7,6 (m, 5H), 7,21 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 4,93 y
4,6 (m, 1H), 4,36-4,56 (m, 2H), 4,32 y 3,96 (m, 1H),
4,1 y 3,79 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,96-3,68 (m, 4H),
2,62 y 2,47 (d, 3H), 1,94 (m, 1H), 0,65-1,65 (m,
5H).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de ácido hidroxámico 7 (100 mg,
0,21 mmoles) en 20 ml de metanol se hidrogenó a presión normal con
50 mg de paladio sobre sulfato de bario durante alrededor de 5
horas. Tras filtrar el catalizador, el disolvente se evaporó, y el
producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar un
sólido blanco. Rendimiento: 53 mg (65%).
MS (ESI): 394,2 [M+H]^{+}, 416,1
[M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2
rotámeros a 20ºC (relación 3:2) \delta (ppm) 10,18 y 10,16 (s,
1H), 8,46 y 8,44 (s, 1H), 7,4 y 7,13 (q ancho, 1H), 7,2 (m, 2H), 6,8
(m, 2H), 4,97 y 4,74 (m, 1H), 4,66 (s ancho, 1H), 4,33 y 3,99 (m,
1H), 4,09 y 3,84 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,4-3,6 (m,
2H), 2,9-3,15 y 2,55-2,7 (m, 2H),
2,67 y 2,48 (d, 3H), 1,98 (m, 1H), 0,75-1,65 (m,
5H).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 9 se preparó de manera análoga a
las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de la amina del
hidrocloruro de la metilamida del ácido
piperidin-2(S)-carboxílico
I5, e intermedio I3.
MS (ESI neg.): 390,1
[M-H]^{-}, 425,8
[M-Cl]^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2
rotámeros a 20ºC (relación 1:1) \delta (ppm) 10,23 y 10,18 (s,
1H), 7,91 y 7,15 (q ancho, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 4,98 y
4,62 (m, 1H), 4,33 y 4,03 (m, 1H), 4,07 y 3,77 (d, 1H), 3,72 (s,
3H), 2,6-3,2 (m, 2H), 2,66 y 2,47 (d, 3H), 2,01 y
1,91 (d, 1H), 1,1-1,7 (m, 8H),
0,7-0,90 (m, 3H).
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El Compuesto 10 se preparó de manera análoga a
las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I11 y succinato
I3.
MS (ESI neg.): 416,1
[M-H]^{-}.
MS (ESI pos.): 440,1 [M+Na]^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 2 rotámeros a 20ºC (relación 1:1)
\delta (ppm) 10,23 y 10,2 (s, 1H), 8,53 y 8,47 (s, 1H), 8,07 y
7,08 (d ancho, 1H), 7,2 (m, 2H), 6,7 (m, 2H), 4,93 y 4,6 (m, 1H),
3,9-4,4 (multipletes que solapan, 3H), 3,74 y 3,72
(s, 3H), 2,65-3,15 (multipletes que solapan, 2H),
1,98 y 1,88 (d ancho, 1H), 0,1-1,7 (multipletes que
solapan, 14H).
\vskip1.000000\baselineskip
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El Compuesto 11 se preparó de manera análoga a
las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I7 y succinato
I3.
MS (ESI neg.): 390,1
[M-H]^{-}, 425,8
[M-Cl]^{-}.
RMNH (DMSO-d_{6}): 2 rotámeros
a 20ºC (relación 1:1) \delta (ppm) 10,23 y 10,18 (s, 1H), 7,91 y
7,15 (q ancho, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 4,98 y 4,62 (m, 1H),
4,33 y 4,03 (m, 1H), 4,07 y 3,77 (d, 1H), 3,72 (s, 3H),
2,6-3,2 (m, 2H), 2,66 y 2,47 (d, 3H), 2,01 y 1,91
(d, 1H), 1,1-1,7 (m, 8H), 0,7-0,90
(m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 12 se preparó de manera análoga a
las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I9 y succinato
I3.
MS (ESI neg.): 390,1
[M-H]^{-}, 425,8
[M-Cl]^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2
rotámeros a 20ºC (relación 1:1) \delta (ppm) 10,23 y 10,18 (s,
1H), 7,91 y 7,15 (q ancho, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 4,98 y
4,62 (m, 1H), 4,33 y 4,03 (m, 1H), 4,07 y 3,77 (d, 1H), 3,72 (s,
3H), 2,6-3,2 (m, 2H), 2,66 y 2,47 (d, 3H), 2,01 y
1,91 (d, 1H), 1,1-1,7 (m, 8H),
0,7-0,90 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 13 se preparó de manera análoga a
las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I12 y succinato
I3.
MS (ESI neg.): 466,1
[M-H]^{-}.
MS (ESI pos.): 490,0 [M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2
rotámeros a 20ºC (relación 1:1) \delta (ppm) 10,22 y 10,19 (s,
1H), 8,52 y 8,48 (s, 1H), 8,59 y 7,7 (t ancho, 1H),
6,7-7,4 (multipletes que solapan, 9H), 5,06 y 4,76
(m, 1H), 3,7-4,4 (multipletes que solapan, 4H), 3,73
y 3,70 (s, 3H), 3,05 y 2,92 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,08 y 1,97 (d
ancho, 1H), 1,2-1,7 (m, 6H), 0,95 (ancho m, 1H),
0,82 y 0,76 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 14 se preparó de manera análoga a
las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I14 y succinato
I3.
MS (ESI neg.): 470,0
[M-H]^{-}.
MS (ESI pos.): 494,1 [M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2
rotámeros a 20ºC (relación 2:1) \delta (ppm) 10,21 (s ancho, 1H),
10,06 y 9,73 (s,1H), 8,51 y 8,47 (s ancho, 1H),
6,7-7,7 (multipletes que solapan, 8H), 5,08 y 4,88
(m,1H), 4,35 y 4,07 (d ancho, 1H), 4,127 y 3,84 (d, 1H), 3,74 y 3,71
(s, 3H), 2,0-3,6 (multipletes que solapan, 3H),
0,95-1,75 (multipletes que solapan, 7H),
0,7-0,95 (multipletes que solapan, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 15 se preparó de manera análoga a
las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I10 y succinato
I2.
MS (ESI neg.): 422,0
[M-H]^{-}.
MS (ESI pos.): 446,0 [M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2
rotámeros a 20ºC (relación 3:2) \delta (ppm) 10,28 y 10,25 (s,
1H), 8,55 y 8,50 (s, 1H), 7,84 y 6,77 (d, 1H),
7,25-7,5 (m, 411), 4,95 y 4,65 (d ancho, 1H), 4,3 y
4,08 (d ancho, 1H), 4,17 y 3,89 (d, 1H), 3,92 y 3,72 (m, 1H), 3,0
(m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,05 y 1,93 (d ancho, 1H),
1,2-1,7 (multipletes que solapan, 7H),
0,7-1,2 (multipletes que solapan, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 16 se preparó de manera análoga a
las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I11 y succinato
I2.
MS (ESI neg.): 420,1
[M-H]^{-}.
MS (ESI pos.): 44,0 [M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2
rotámeros a 20ºC (relación 1:1) \delta (ppm) 10,25 (s ancho, 1H),
8,55 y 8,51 (s ancho, 1H), 8,09 y 7,48 (d ancho, 1H), 7,3 (m, 4H),
4,91 y 4,6 (s ancho, 1H), 4,28 y 4,03 (d ancho, 1H), 4,15 y 3,84 (d,
1H), 3,08 y 2,94 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 1,97 y 1,89 (d ancho, 1H),
0,15-1,75 (multipletes que solapan, 15H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 17 se preparó de manera análoga a
las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I8 y succinato
I2.
MS (ESI neg.): 390,1
[M-H]^{-}, 425,8
[M-Cl]^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2
rotámeros a 20ºC (relación 1:1) \delta (ppm) 10,23 y 10,18 (s,
1H), 7,91 y 7,15 (q ancho, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 4,98 y
4,62 (m, 1H), 4,33 y 4,03 (m, 1H), 4,07 y 3,77 (d, 1H), 3,72 (s,
3H), 2,6-3,2 (m, 2H), 2,66 y 2,47 (d, 3H), 2,01 y
1,91 (d,1H), 1,1-1,7 (m, 8H),
0,7-0,90 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 18 se preparó de manera análoga a
las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I9 y succinato
I2.
MS (ESI neg.): 390,1
[M-H]^{-}, 425,8
[M-Cl]^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2
rotámeros a 20ºC (relación 1:1) \delta (ppm) 10,23 y 10,18 (s,
1H), 7,91 y 7,15 (q ancho, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 4,98 y
4,62 (m, 1H), 4,33 y 4,03 (m, 1H), 4,07 y 3,77 (d, 1H), 3,72 (s,
3H), 2,6-3,2 (m, 2H), 2,66 y 2,47 (d, 3H), 2,01 y
1,91 (d, 1H), 1,1-1,7 (m, 8H),
0,7-0,90 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 19 se preparó de manera análoga a
las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I12 y succinato
I2.
MS (ESI neg.): 470,0
[M-H]^{-}.
MS (ESI pos.): 494,0 [M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2
rotámeros a 20ºC (relación 55:45) \delta (ppm) 10,25 (s ancho,
1H), 8,55 y 8,52 (s ancho, 1H), 8,6 y 7,95 (t ancho, 1H),
7,05-7,65 (m, 9H), 5,04 y 4,78 (d ancho, 1H),
3,88-4,42 (multipletes que solapan, 4H), 3,08 y 2,95
(m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,07 y 1,98 (d ancho, 1H),
1,2-1,7 (m, 6H), 0,97 (m, 1H), 0,72 y 0,67 (t,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 20 se preparó de manera análoga a
las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I13 y succinato
I2.
MS (ESI neg.): 446,0
[M-H]^{-}.
MS (ESI pos.): 480. [M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2
rotámeros a 20ºC (relación 2:1) \delta (ppm) 10,25 (s ancho, 1H),
10,05 y 9,7 (s ancho, 1H), 8,5 (s ancho, 1H),
6,95-7,7 (m, 9H), 5,08 y 4,9 (d ancho, 1H), 4,34 y
4,07 (d ancho, 1H), 4,17 y 3,93 (d, 1H), 3,23 y 3,09 (m, 1H), 2,72
(m, 1H), 0,90-2,15 (multipletes que solapan, 8H),
0,82 y 0,74 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 21 se preparó de manera análoga a
las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I4 y succinato
I3.
MS (ESI neg.): 438,0
[M-H]^{-}, 474,0
[M-Cl]^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2
rotámeros a 20ºC (relación 2:1) \delta (ppm) 10,3 y 10,22 (s, 1H),
10,15 y 9,86 (s, 1H), 8,5 y 8,42 (s, 1H), 6,7-7,7
(m, 9H), 4,47 (m, 1H), 3,85 y 3,5 (d, 1H), 3,68-3,78
y 3,57 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,46 y 3,28 (m, 1H),
2,56-2,75 (m, 1H), 1,2-2,65 (m, 6H),
0,81 y 0,74 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 22 se preparó de manera análoga a
las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I6 e intermedio
I2.
MS (ESI neg.): 442,2
[M-H]^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2
rotámeros a 20ºC (relación 2:1) \delta (ppm) 10,34 y 10,26 (s,
1H), 10,2 y 9,9 (s, 1H), 8,55 y 8,45 (s, 1H),
6,95-7,7 (m, 9H), 4,46 (m, 1H), 3,93 y 3,56 (d, 1H),
3,74 y 3,59 (m, 1H), 3,44 y 3,28 (m, 1H), 2,58-2,77
(m, 1H), 1,2-2,45 (m, 6H), 0,82 y 0,75 (t, 3H).
La tabla a continuación representa los ejemplos
anteriores con la fórmula general Ia
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R_{1} es alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18} o arilo C_{4}-C_{18}, cada uno de los cuales está independientemente de forma opcional sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alcoxi inferior, o aril C_{4}-C_{18}-alcoxi inferior;
- X es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halo, arilo C_{4}-C_{18}, aril C_{4}-C_{18}-alquilo inferior, hidroxi, -OR_{5}, SR_{5} o -NR_{6}R_{7}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alcoxi inferior, o aril C_{4}-C_{18}-alcoxi inferior
- en el que
- R_{5} es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18} o arilo C_{4}-C_{18}
- y
- R_{6} y R_{7} son independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18} o arilo C_{4}-C_{18};
- Z es -CH_{2}-, -CHR_{8}-, -O-, -S-, o -N(R_{8})-
- en el que
- R_{8} es H, alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, aril C_{4}-C_{18}-alcoxicarbonilo inferior o aril C_{4}-C_{18}-oxicarbonilo, cada uno de los cuales está independientemente de forma opcional sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alcoxi inferior, o aril C_{4}-C_{18}-alcoxi inferior;
- A es hidrógeno, -CR_{10}R_{11}-Q-R_{12}, -C(O)-Q-R_{12} o -C(S)-Q-R_{12}
- en el que
- R_{10} y R_{11} son independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18} o arilo C_{4}-C_{18}, cada uno de los cuales está independientemente de forma opcional sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{6}-alcoxi inferior, o aril C_{4}-C_{18}-alcoxi inferior,
- Q es NR_{8}-, -S- o -O-, en el que R_{8} es como se define anteriormente, y
- R_{12} es alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{4}-C_{18}, aril C_{4}-C_{18}-alquilo inferior, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalcoxi C_{3}-C_{6}, arilo C_{4}-C_{18} o aril C_{4}-C_{18}-alcoxi inferior; y
- R_{3} y R_{4} es H o alquilo inferior; y
- n es 0 ó 1,
- o un éster farmacéuticamente aceptable y escindible del mismo, o sales de adición de ácidos del mismo,
- en el que el término "inferior" referido más arriba y en lo sucesivo en relación con radicales o compuestos orgánicos respectivamente define un compuesto o radical que puede estar ramificado o no ramificado con hasta e incluyendo 7, y (como no ramificado) uno o dos átomos de carbono;
- un grupo alquilo inferior está ramificado o no ramificado y contiene 1 a 7 átomos de carbono,
- un grupo alcoxi inferior (o alquiloxi) contiene 1-7 átomos de carbono. Alcoxi inferior incluye cicloalquiloxi y ciloalquil-alquiloxi inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R_{1}' es H, alquilo inferior o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior o aril C_{4}-C_{8}-alcoxi inferior;
- X' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halo, o alcoxi inferior, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior;
- Z' es -CH_{2}- o N(R'_{8})-, en el que R'_{8} es H, alquilo inferior, arilo C_{4}-C_{8} (opcionalmente sustituido con halógeno), alcoxi-carbonilo inferior o aril C_{4}-C_{8}-oxicarbonilo;
- A' es H o -C(O)-Q'-R_{12}', en el que Q' es -S- o -O- y R_{12}' es alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{4}-C_{8}, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o arilo C_{4}-C_{8},
- o un éster farmacéuticamente aceptable y escindible del mismo, o sales de adición de ácidos del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula I' o de fórmula I''
\vskip1.000000\baselineskip
en las que los símbolos son como se
definen
anteriormente,
o un éster farmacéuticamente aceptable y
escindible del mismo, o sales de adición de ácidos del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de:
3(S)-(4-Cloro-fenil)-2(S)-etil-N-hidroxi-4-morfolin-4-il-4-oxo-butiramida;
2(R)-Benciloximetil-4-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-N-hidroxi-3(S)-(4-metoxifenil)-4-oxo-butiramida;
2(R)-Benciloximetil-N-hidroxi-3(S)-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-4-piperidin-1-il-butiramida,
N-Hidroxi-2(R)-hidroximetil-3(S)-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-4-piperidin-1-il-butiramida;
Éster terc-butílico del ácido
(S)-4-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-3-isobutilcarbamoil-piperazin-1-carboxílico;
Trifluoroacetato de la
isobutil-amida del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperazin-2-carboxílico;
Metilamida del ácido
1-[4-benciloxi-3-(R)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-butiril]-piperidin-2(S)-carboxílico;
Metilamida del ácido
1-[4-hidroxi-3(R)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-butiril]-piperidin-2(S)-carboxílico;
Metilamida del ácido
1-[3(S)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2(S)-carboxílico;
Ciclopropilamida del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(2-Metoxi-etil)-amida
del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(4-Hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Bencilamida del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(4-Fluoro-fenil)-amida
del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Isopropilamida del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Ciclopropilamida del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(3-Isopropoxi-propil)-amida
del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(4-Hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Bencilamida del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Fenilamida del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Fenilamida del ácido
1-[3(S)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-pirolidin-2(S)-carboxílico;
((S)-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
(S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-pirolidin-2-carboxílico.
o un éster farmacéuticamente aceptable y
escindible del mismo, o sales de adición de ácidos del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según la reivindicación 1 para
uso como un fármaco.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1 en asociación con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
en la fabricación de un medicamento para uso como un agente
inmunosupresor o antiinflamatorio.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
en la fabricación de un medicamento para uso como un agente de
alivio del dolor neuropático o para uso en la prevención, mejora o
tratamiento de enfermedad de dolor neuropático.
9. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I
en la que los símbolos son como se
definen como en la reivindicación 1, que comprende convertir un
derivado de ácido carboxílico libre correspondiente de fórmula
V
en la que los símbolos son como se
definen anteriormente, en el derivado de ácido hidroxámico
correspondiente de fórmula
I.
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